肝硬化合并細菌感染的治療策略

王芷婧，楊長青

同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院消化科/同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院消化疾病研究所，上海 200065

細菌感染是肝硬化患者的常見并發(fā)癥之一，造成細菌感染的主要原因有肝功能障礙引起的體液及細胞免疫功能降低、腸道菌群失調(diào)[1]，以及門靜脈高壓導(dǎo)致的細菌易位加劇等，遺傳因素也是影響該人群合并感染的病理生理學(xué)因素[2]。20%～60%的肝硬化患者在入院時或住院期間發(fā)生細菌感染，該比例是一般人群的4～5倍；且肝硬化患者比非肝硬化患者更容易發(fā)生嚴(yán)重感染，也更容易死于膿毒癥；失代償期肝硬化合并細菌感染患者的1個月內(nèi)病死率達30%，1年內(nèi)病死率達63%[2]。肝硬化合并新型冠狀病毒感染患者的病死率也明顯升高[3]。因此，肝硬化合并細菌感染的治療顯得尤為重要。

由國際腹水俱樂部發(fā)起的一項世界范圍內(nèi)的多中心臨床研究表明，在肝硬化合并感染的住院患者中，社區(qū)獲得性感染約占1/2，醫(yī)院獲得性、醫(yī)療保健相關(guān)性感染各占約1/4[4]。肝硬化合并感染以自發(fā)性腹膜炎及尿路感染多見，其次是肺炎、皮膚及軟組織感染等。細菌感染多為革蘭陰性菌導(dǎo)致，但革蘭陽性菌也占據(jù)不低的比例。近年來，由多重耐藥菌及廣泛耐藥菌引起的感染所占比例越來越高，在印度尤為明顯[4]。由于肝硬化合并細菌感染病原體菌譜的變化，此類患者的抗感染治療變得愈發(fā)復(fù)雜。一些新型治療手段，如腸道微生態(tài)干預(yù)及免疫調(diào)節(jié)治療等的應(yīng)用，使肝硬化合并細菌感染的治療更加多樣化。除以上必要的藥物治療，針對肝硬化病因的治療以及保肝治療也必不可少。

1 抗感染治療

對于懷疑存在感染的肝硬化患者，在未獲知病原菌及藥敏試驗結(jié)果前，經(jīng)過綜合評估后可給予經(jīng)驗性抗感染治療。在治療中需復(fù)查炎性因子及腹水實驗室檢測指標(biāo)，評估抗感染治療的效果，調(diào)整抗菌治療方案。獲得病原學(xué)結(jié)果后，盡快將經(jīng)驗性抗感染治療轉(zhuǎn)為目標(biāo)性抗感染治療。對病原微生物培養(yǎng)結(jié)果為陰性的患者，應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗治療的效果及病情進展進一步檢測，以明確病原體或調(diào)整經(jīng)驗性抗感染治療方案。

1.1 自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP) SBP是指腹腔內(nèi)沒有感染灶，且沒有與外界相通的損傷時發(fā)生的腹膜炎。SBP在肝硬化及腹水患者中比較常見，一旦肝硬化患者懷疑存在SBP，應(yīng)立即開始經(jīng)驗性抗感染治療。目前社區(qū)獲得性SBP的治療大多首選第三代頭孢菌素、阿莫西林克拉維酸或喹諾酮類藥物，經(jīng)驗性抗感染治療至少應(yīng)持續(xù)5～10 d[5]。過去20年，醫(yī)院耐藥菌的傳播導(dǎo)致多重耐藥菌感染的比例增加，給醫(yī)源性感染的治療帶來了一定困難[6]。一項對國內(nèi)社區(qū)獲得性SBP及醫(yī)源性SBP患者的比較研究表明，在兩組中大多數(shù)細菌感染由大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、凝固酶陰性葡萄球菌及腸球菌造成，醫(yī)源性SBP組腸球菌感染的比例明顯高于社區(qū)獲得性SBP組[7]，主要病原菌對指南推薦的一線藥物耐藥率也較高[7-8]。因此，針對醫(yī)源性SBP更容易對抗生素產(chǎn)生耐藥的特性，在細菌多重耐藥率較低的地區(qū)，建議使用哌拉西林/他唑巴坦，而碳青霉烯類抗生素可用于產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌比例較高的地區(qū)，在革蘭陽性多重耐藥菌比例較高的地區(qū)，多用碳青霉烯類抗生素聯(lián)合糖肽、達托霉素或利奈唑胺[9]。對于膿毒癥或出現(xiàn)膿毒性休克的患者，建議早期選用廣譜強效抗生素。有效的經(jīng)驗性抗菌治療可明顯降低肝硬化患者的住院病死率及發(fā)生重癥的概率，減少住院時間[10]。若病原菌對初始抗生素治療產(chǎn)生耐藥性，則有可能增高患者的病死率[11]。一般選擇在經(jīng)驗性抗感染治療開始后48 h進行第2次腹腔穿刺術(shù)，以監(jiān)測抗生素治療的效果，如臨床癥狀及體征惡化和(或)在48 h后白細胞計數(shù)升高或降低小于25%，則懷疑一線抗生素治療失敗[5,9]。需要注意的是，在經(jīng)驗性抗感染治療前，需要留取樣本進行細菌培養(yǎng)，待獲得明確的病原學(xué)證據(jù)及藥敏試驗結(jié)果后，考慮進行降階梯治療[9]，因為降階與升階相比更不易產(chǎn)生耐藥性。

1.2 其他細菌感染

1.2.1 呼吸系統(tǒng)感染 與非肝硬化患者相似，肝硬化患者發(fā)生社區(qū)獲得性肺炎最常見的病原體是肺炎鏈球菌，醫(yī)院獲得性感染的主要病原體是革蘭陰性桿菌及葡萄球菌[4]。對于社區(qū)獲得性肺炎，推薦使用哌拉西林-他唑巴坦或大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)用頭孢曲松。呼吸喹諾酮類藥物(如左氧氟沙星或莫西沙星)是對β-內(nèi)酰胺類藥物過敏患者的替代品。對于醫(yī)院獲得性肺炎的治療，歐洲肝臟研究協(xié)會(European Association for the Study of the Liver，EASL)建議將頭孢他啶或美羅培南與左氧氟沙星聯(lián)合使用，聯(lián)合或不聯(lián)合糖肽或利奈唑胺[9]。

1.2.2 泌尿系統(tǒng)感染 尿路感染在肝硬化患者中也較為常見。與普通尿路感染人群相似，在肝硬化合并尿路感染人群中，女性的發(fā)病率也明顯高于男性[12]。尿路感染的主要致病菌是大腸埃希菌。患有尿路感染的晚期肝硬化患者90 d內(nèi)死亡風(fēng)險增加[13]。對于社區(qū)獲得性尿路感染，目前對無并發(fā)癥者推薦使用喹諾酮類藥物及甲氧芐啶-磺胺甲惡唑，若出現(xiàn)膿毒癥，則可靜脈給予三代頭孢菌素或哌拉西林/他唑巴坦。而對于醫(yī)院感染，若無并發(fā)癥，可用磷霉素或呋喃妥因；若合并膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克，則應(yīng)使用碳青霉烯類藥物(如美羅培南)治療[14-15]。

1.2.3 皮膚及軟組織感染 肝硬化合并皮膚及軟組織感染比較少見，其中合并淋巴管炎及蜂窩織炎相對常見，感染病原體多為鏈球菌及金黃色葡萄球菌。對社區(qū)獲得性感染常用第三代頭孢菌素、苯唑西林或哌拉西林-他唑巴坦治療，對醫(yī)院感染可采用美羅培南、頭孢他啶或糖肽等治療[9,14]。對合并其他非SBP感染的患者，除了要考慮患者本身的肝病狀態(tài)，還應(yīng)將抗生素與單獨發(fā)生該類感染的推薦治療藥物結(jié)合使用。

1.3 真菌感染 在失代償期肝硬化晚期，當(dāng)肝衰竭或肝性腦病患者出現(xiàn)免疫功能低下或應(yīng)用大量廣譜抗生素造成機體菌群失調(diào)時，易合并真菌感染。但與細菌感染相比，真菌感染的發(fā)生率明顯較低。一項關(guān)于終末期肝病患者合并感染的研究發(fā)現(xiàn)，侵襲性真菌感染的發(fā)生率為15%[16]。肝硬化患者合并真菌感染最常見的病原體是念珠菌屬，真菌感染的早期表現(xiàn)特異性不高，容易漏診，可顯著影響患者的生存率。為改善預(yù)后，目前有學(xué)者主張采用個體化分級抗真菌治療方案，包括對未發(fā)生真菌感染的高?；颊哌M行預(yù)防性治療，對可能已經(jīng)發(fā)生真菌感染的患者進行經(jīng)驗性治療，對臨床可能已經(jīng)發(fā)生真菌感染但尚無病原學(xué)確診證據(jù)的患者進行搶先治療，對已有病原學(xué)證據(jù)的患者則根據(jù)藥敏試驗結(jié)果及感染部位進行靶向治療[17]。

2 腸道微生態(tài)治療

由于腸-肝軸的存在，腸道菌群紊亂與肝硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[18]。目前認為，腸道微生物的組成及功能變化是肝硬化患者易發(fā)生感染的主要內(nèi)部因素。一方面，肝硬化患者由于惡心、嘔吐、納差等原因?qū)е履c道菌群營養(yǎng)不足，同時一些外部因素(如胃腸道淤血、廣譜抗生素及抑酸劑的長期應(yīng)用)可導(dǎo)致患者出現(xiàn)腸道菌群功能紊亂。另一方面，肝硬化患者的腸道黏膜屏障會隨著疾病進展逐漸受損，同時腸道菌群失調(diào)(包括有益菌群減少，致病微生物增多，細菌功能改變)可造成腸道細菌及代謝產(chǎn)物大量進入腸外器官。在肝硬化患者易出現(xiàn)免疫功能障礙的前提下，易位的腸道微生物可造成感染及相關(guān)并發(fā)癥[14]。因此，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)對肝硬化合并感染患者的治療有著舉足輕重的作用。

常用的腸道微生態(tài)制劑包括益生菌、益生元及合生元等，現(xiàn)有研究主要集中于益生菌。目前已知的益生菌制劑有200多種，其中乳酸菌及雙歧桿菌最為常見。益生菌是指通過定植在人體內(nèi)來改變宿主某一部位菌群組成的對宿主有益的活性微生物。盡管有指南推薦對SBP的預(yù)防及治療可使用枯草芽孢桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌、酪酸梭菌等作為輔助[19]，但目前臨床對于益生菌在肝硬化患者中的使用還存在爭議，因為科研人員在研究乳酸桿菌能否代替諾氟沙星預(yù)防肝硬化患者腸道細菌易位及腹水感染時發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用乳酸桿菌并不能對感染起到預(yù)防作用[20]。在諾氟沙星中添加益生菌不能提高其對SBP的預(yù)防作用，也無法降低患者的病死率[21]。目前其他益生菌、益生元或合生元等在肝硬化合并感染患者中的應(yīng)用研究仍較少，因缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)，在肝硬化合并感染患者中使用腸道微生態(tài)制劑仍需謹慎。

口服腸道不吸收的窄譜抗生素，抑制腸道革蘭陰性桿菌的過度增殖，保護腸道專性厭氧菌，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)也是一種有效的治療方法。預(yù)防失代償期肝病患者SBP的發(fā)生及復(fù)發(fā)可考慮口服此類抗生素。由于傳統(tǒng)抗生素的耐藥問題，利福昔明這種腸道不吸收的抗生素逐漸引起了研究者的關(guān)注。研究數(shù)據(jù)表明，利福昔明對肝硬化合并細菌感染患者有益[22]。糞菌移植也是腸道微生態(tài)干預(yù)的新方法，但其在治療肝硬化合并感染方面的研究有待完善。

腸-肝軸與腸道微生態(tài)及肝病的密切關(guān)系不言而喻。盡管目前這方面的研究較少且存在爭議，但不可否認的是，針對腸道微生態(tài)的治療方法在肝硬化合并感染患者中具有良好的前景。

3 免疫調(diào)節(jié)治療

3.1 白蛋白 白蛋白是一種血液制品，能擴充血容量及維持血漿膠體滲透壓，還具有載體以及維持毛細血管完整性等功能。人血白蛋白也可增強抗原呈遞細胞對外來抗原的反應(yīng)性，從而提升機體免疫能力[23]。多項研究表明，靜脈注射白蛋白可減少SBP對循環(huán)功能的有害影響，遏制腎衰竭的發(fā)展，并提高患者的生存率[24-26]。國內(nèi)《人血白蛋白用于肝硬化治療的快速建議指南》建議，可在抗生藥物治療的基礎(chǔ)上加用白蛋白治療SBP[27]。國內(nèi)專家認為國外指南推薦的白蛋白劑量偏大，臨床需結(jié)合患者實際情況進行個體化應(yīng)用，對于SBP低?；颊?尿素＆lt;11 mmol/L及膽紅素＆lt;68 μmol/L)則沒必要使用白蛋白[28]。白蛋白的使用是否可以擴展到非SBP感染(如尿路感染、肺炎及皮膚軟組織感染等)目前尚不清楚。一項比較單獨應(yīng)用抗生素與抗生素聯(lián)合白蛋白治療肝硬化合并非SBP感染患者的隨機對照研究表明，聯(lián)合治療能夠改善患者的腎臟及循環(huán)功能，并顯示出潛在的生存益處[29]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，接受兩種方法治療的患者住院病死率無統(tǒng)計學(xué)差異[30]；值得注意的是，該研究中聯(lián)合治療的患者隨訪前病情較單獨應(yīng)用抗生素組重，且在隨訪期間，聯(lián)合組的慢加急性肝衰竭緩解比例高于單獨治療組(82.3%vs.33.3%)，醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生率低于單獨治療組(6.6%vs.24.6%)[30]。但是，關(guān)于白蛋白在肝硬化合并非SBP感染中的作用，目前還有第二種聲音。一項發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究表明，在失代償期肝硬化住院患者中，靶向白蛋白治療使其白蛋白水平維持在≥30 g/L，并未表現(xiàn)出明顯益處，肝硬化患者是否需要應(yīng)用白蛋白需要重新評估[31]。一項多中心隨機對照研究[32]及Meta分析[33]表明，白蛋白不僅沒有減輕非SBP感染患者的腎功能損傷及降低病死率，還增加了這類患者發(fā)生肺水腫的風(fēng)險，對于病情嚴(yán)重的肝硬化患者，應(yīng)謹慎輸注大量白蛋白。目前的臨床研究不足以明確白蛋白在非SBP感染中的益處。鑒于白蛋白價格、資源的限制以及患者的收益情況，肝硬化合并非SBP感染的患者目前不建議使用白蛋白。以上都是在肝硬化失代償期出現(xiàn)感染或病情加重時啟動白蛋白治療的研究，而對于肝硬化合并感染患者長期應(yīng)用白蛋白的獲益情況，國內(nèi)目前仍缺乏相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)。

3.2 胸腺肽α1胸腺肽α1單獨應(yīng)用或聯(lián)合烏司他丁治療肝病合并感染患者可能有助于降低28 d病死率，而胸腺肽α1治療肝硬化合并SBP有助于降低病死率及繼發(fā)感染的發(fā)生率[34]。最新研究表明，胸腺肽α1治療對乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者是安全的，并可顯著提高其90 d無肝移植生存率，降低新發(fā)感染及肝性腦病的發(fā)生率[35]。

3.3 免疫球蛋白 對于Child-Pugh評分為10～15分的中晚期肝病患者，目前多主張給予靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)聯(lián)合抗菌藥物治療，以提高抗感染療效；對于Child-Pugh評分小于10分的患者，聯(lián)合用藥及單一應(yīng)用抗生素治療的效率都很高[36]?？紤]到免疫球蛋白的價格和資源問題，對此類患者應(yīng)用免疫球蛋白獲益不大。肝硬化晚期患者由于門靜脈高壓易出現(xiàn)脾功能亢進，可能面臨行脾切除術(shù)的風(fēng)險。脾切除術(shù)后兇險性感染(overwhelming post splenectomy infection，OPSI)是脾切除術(shù)后由于抗體生成受損或其他免疫功能受損引起的暴發(fā)性感染[37]。對于OPSI，抗生素及支持性醫(yī)療是治療的基礎(chǔ)，但輔助性IVIG對OPSI治療也有顯著效果。已有研究證實，在小鼠OPSI動物模型中IVIG是有效的[38]。除此以外，采用IVIG治療的OPSI患者存活率也明顯高于未接受IVIG治療的患者，這可能是由于IVIG中含有特異性抗體[39]。OPSI患者最常見的病原體是肺炎鏈球菌，因此，IVIG的作用可能取決于患者體內(nèi)肺炎鏈球菌特異性抗體的含量。除此以外，IVIG還有中和細菌內(nèi)毒素、外毒素，以及增加抗炎介質(zhì)等能力。因此，對于肝硬化OPSI患者可以應(yīng)用IVIG提高生存率。

4 肝硬化合并細菌感染的預(yù)防

盡管有Meta分析表明，抗生素對預(yù)防肝硬化合并細菌感染是否有益，以及哪種抗生素對有低蛋白或SBP病史的肝硬化腹水患者的預(yù)防效果最佳存在爭議[40]，但目前主流的觀點還是認為，對于急性胃腸道出血、晚期肝硬化腹水且總蛋白含量較低，以及既往有SBP病史的三類患者，要注意早期應(yīng)用抗生素以預(yù)防SBP[41]。對不能口服藥物的急性胃腸道出血及晚期肝硬化患者，應(yīng)靜脈注射頭孢曲松進行一級預(yù)防，能口服藥物的患者可口服喹諾酮類藥物進行預(yù)防[42]。喹諾酮類耐藥菌的日益增加對諾氟沙星在SBP預(yù)防中的突出作用提出了挑戰(zhàn)[41]。喹諾酮類藥物預(yù)防SBP的效果隨用藥時間延長顯著下降，且該作用不是由肝臟疾病嚴(yán)重程度加重造成的[43]。除喹諾酮類藥物外，利福昔明是一種耐藥率較低的抗生素，越來越多的研究聚焦于其對SBP的預(yù)防作用。有研究表明，利福昔明在SBP的二級預(yù)防中比諾氟沙星更有效，不良事件發(fā)生率及病死率更低[22,44]。低劑量利福昔明也能顯著降低肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生率，從而延長中晚期肝硬化患者的生存期[45]。盡管如此，利福昔明代替喹諾酮類作為一線預(yù)防藥物尚需更多研究驗證。對于多重耐藥菌感染，預(yù)防性使用抗生素效果不明顯[46]，需要進行定期篩查。

失代償期肝硬化患者發(fā)生醫(yī)源性感染的風(fēng)險較高，且其中年齡大、住院時間長、消化道出血、血清白蛋白水平低的患者感染風(fēng)險更高[47]，針對此類患者，醫(yī)師應(yīng)密切觀察，盡可能預(yù)防感染的發(fā)生。

5 總結(jié)與建議

對診斷為肝硬化合并細菌感染的患者，應(yīng)盡可能早地開始經(jīng)驗性抗感染治療。及早準(zhǔn)確的經(jīng)驗性抗感染治療能夠降低肝硬化合并細菌感染患者的病死率。特別是對于膿毒性休克患者，延誤使用抗生素會增加死亡風(fēng)險。經(jīng)驗性抗感染治療主要根據(jù)感染的類型及部位、存在多重耐藥菌的可能性、感染的嚴(yán)重程度，以及當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)特征等因素選擇方案。多重耐藥菌及廣泛耐藥菌感染率的日益增高是過去20多年肝硬化合并感染流行病學(xué)的重要變化。多重耐藥菌及廣泛耐藥菌導(dǎo)致感染治療失敗的風(fēng)險增加，患者易發(fā)展為膿毒性休克，這是肝硬化感染管理中的一個重要挑戰(zhàn)，在抗感染治療中要尤其注意這一點。近年來，各大醫(yī)藥公司努力研制的新型抗菌藥物，如頭孢他啶-阿維巴坦、ceftolozane(第五代頭孢類抗生素)-他唑巴坦、美羅培南-Vaborbactam(新一代β內(nèi)酰胺酶抑制劑)等，也可考慮在廣泛耐藥菌感染的患者中使用。

在非抗菌治療方面，調(diào)節(jié)腸道菌群微生態(tài)在肝硬化患者的治療中前景良好，但目前的研究尚處于起步階段，仍有大量問題亟待解決，如究竟哪種有益菌或哪種有害菌影響患者的疾病狀態(tài)，菌種變化引起的發(fā)病機制是怎樣的，如何將該種菌應(yīng)用到臨床患者的治療中，以及治療的具體方法、劑量及時間等。相信未來利用新型基因組學(xué)、代謝組學(xué)及菌群分析等手段，以上問題都會有新的突破。

免疫功能失調(diào)引起的感染給失代償期肝硬化患者帶來了巨大風(fēng)險，大多數(shù)感染是由于腸道及腹部周圍固有免疫屏障破壞導(dǎo)致的菌群易位引起的。過去幾年中的研究已經(jīng)確定了一些重要的免疫相關(guān)分子，如白蛋白、胸腺肽α1、丙種球蛋白等，這些分子可以增強免疫功能，達到防治感染的目的。但以上方法只是肝硬化合并細菌感染的輔助治療措施，抗生素的合理選擇仍是首要的關(guān)鍵。