參麥地黃湯聯(lián)合坎地沙坦酯治療早期糖尿病腎病療效及對患者血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1、單核細胞趨化蛋白-1的影響

朱德禮，張 宇，張元麗，林子程

(三亞市中醫(yī)院腎病科，海南 三亞 572022)

糖尿病腎病是一種常見的糖尿病并發(fā)癥，主要病理表現(xiàn)為微血管病變，可引發(fā)終末期腎病，因此早期干預(yù)治療意義重大[1]?？驳厣程辊ナ茄芫o張素Ⅱ受體拮抗劑，不僅可減少糖尿病腎病尿蛋白，而且可降低患者血壓，保護腎臟功能[2-3]。然而相關(guān)研究指出，長期使用坎地沙坦酯可引起胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，且對五心煩熱、乏力等癥狀改善效果有限[4]。

中醫(yī)研究表明，糖尿病腎病主要病機為燥熱、陰虛，陰虛日久能夠造成氣分受累，臨床多表現(xiàn)為氣陰兩虛證，應(yīng)以益氣扶正、滋補腎陰為治則[5]。參麥地黃湯由山藥、麥冬、丹皮等多種中藥組成，具有益氣扶正、滋補腎陰之功[6]。有研究[7]表明，轉(zhuǎn)化生長因子-β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)參與糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。另有研究表明，單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)在糖尿病腎病中發(fā)揮著重要角色[8]。國內(nèi)雖有研究表明參麥地黃湯治療糖尿病腎病效果確切，但其聯(lián)合坎地沙坦酯是否可提高臨床療效，改善血清TGF-β1、MCP-1水平目前尚無明確定論。鑒于此，本研究特取醫(yī)院收治的86例早期糖尿病腎病患者進行臨床觀察，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年5月至2022年3月醫(yī)院收治的86例早期糖尿病腎病患者，以隨機數(shù)字表法將其分為觀察組及對照組，各43例。對照組男25例，女18例；年齡45～82歲，平均(65.37±5.41)歲；糖尿病病程9～18年，平均(13.76±0.75)年；糖尿病腎病病程5～13個月，平均(9.34±0.29)個月。觀察組男28例，女15例；年齡46～84歲，平均(64.82±5.59)歲；糖尿病病程9～19年，平均(14.02±0.92)年；糖尿病腎病病程5～14個月，平均(9.72±0.33)個月。兩組一般資料具有可比性(P>0.05)。該研究已通過院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

病例納入標準：①西醫(yī)診斷為糖尿病腎病[9]。②中醫(yī)診斷為氣陰兩虛證[10]。次癥：胃納減退；自汗盜汗。主癥：五心煩熱；腰膝酸軟；倦怠乏力。脈細弱無力或脈細數(shù)、苔少，舌微紅或紅。參照舌脈，次癥具備1項，主癥具備2項，即可辨證。③年齡≥18歲。④均簽署知情同意書。排除標準：①伴有高血壓腎病等其他腎臟疾病者；②處于妊娠期或哺乳期；③反復(fù)消化道潰瘍者；④心腦血管疾病者；⑤對本研究藥物過敏者；⑥凝血功能障礙者；⑦惡性腫瘤者。

1.2 治療方法 兩組入院后均接受降壓、限制鈉攝入、調(diào)脂、糖尿病飲食等基礎(chǔ)治療。

1.2.1 對照組：接受坎地沙坦酯治療?；颊呖诜驳厣程辊シ稚⑵?國藥準字H20060174)，4 mg/次，1次/d，持續(xù)治療8周。

1.2.2 觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上接受參麥地黃湯加減治療?；A(chǔ)方劑：大黃、人參各9 g，山藥30 g，麥冬、熟地黃各20 g，丹皮、紅花各10 g，白茅根、山茱萸、五味子各15 g，炙甘草3 g，陳皮6 g。辨證加減：針對口干明顯者，另加玉竹10 g；針對大便溏薄、食欲減退者，另加茯苓10 g、炒白術(shù)20 g。上述藥物加水煎煮，取汁400 ml，1劑/d，2次/d，每次200 ml。4周為1個療程，治療兩個療程。

1.3 觀察指標 ①中醫(yī)癥候積分：分別于治療前后評估上述主癥、次癥。次癥：重度(3分)、中度(2分)、輕度(1分)、無(0分)；主癥：重度(6分)、中度(4分)、輕度(2分)、無(0分)，總分值24分，分值越低代表癥狀越輕[10]。②腎功能：治療前后分別采集患者靜脈血4～5 ml，通過AU640全自動生化分析儀(日本奧林巴斯)測定血肌酐(Scr)、尿蛋白排泄率(UAER)及血尿素氮(BUN)水平。③腎間質(zhì)纖維化指標：分別于治療前后抽取患者靜脈血5 ml，離心15 min(半徑=13 cm，轉(zhuǎn)速=3500 r/min)，取上清液待檢，通過酶聯(lián)免疫吸附法測定血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與TGF-β1水平，試劑盒均購自上海名勁生物科技有限公司。④免疫炎癥指標：治療前后分別取上述血清，試劑盒廠家為上海酶聯(lián)生物科技有限公司，通過酶聯(lián)免疫吸附法測定細胞間黏附分子-1(ICAM-1)與MCP-1水平。⑤安全性比較。

1.4 療效標準 顯效：糖化血紅蛋白恢復(fù)正?；蛳陆?/3以上，臨床癥狀消除，腎功能指標正常，24 h尿蛋白定量、UAER下降1/2以上或恢復(fù)正常；有效：腎功能指標正常，24 h尿蛋白定量、UAER、糖化血紅蛋白有所下降，但下降≤1/2，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)；無效：臨床癥狀未改變甚至加重，24 h尿蛋白定量、UAER、糖化血紅蛋白無變化甚至增加。有效與顯效占比之和為總有效率[11]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 見表1。兩組治療后的中醫(yī)癥候積分均低于對照組(P<0.05)，且觀察組比對照組低(P<0.05)。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.2 兩組治療前后腎功能比較 見表2。兩組治療后的BUN、Scr及UAER水平均比治療前低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后腎功能比較

2.3 兩組治療前后腎間質(zhì)纖維化指標比較 見表3。治療后兩組VEGF、TGF-β1水平均降低(P<0.05)，且觀察組更低(P<0.05)。

表3 兩組治療前后腎間質(zhì)纖維化指標比較

2.4 兩組治療前后免疫炎癥指標比較 見表4。治療后兩組ICAM-1、MCP-1水平均降低(P<0.05)，且觀察組更低(P<0.05)。

表4 兩組治療前后免疫炎癥指標比較

2.5 兩組安全性比較 見表5。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表5 兩組安全性比較[例(%)]

2.6 兩組臨床療效比較 見表6。觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。

表6 兩組臨床療效比較[例(%)]

3 討 論

目前，糖尿病腎病的發(fā)病機制尚無明確定論，研究指出，機體長時間處于高血糖水平，引起糖基化終末產(chǎn)物在腎小球處過量堆積與該病的發(fā)生密切相關(guān)[12]。目前中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病的研究報道較多，且療效可靠，然而中醫(yī)對糖尿病腎病的辨證分型較多，不同證型的用藥方案存在一定差異[13-14]。糖尿病腎病歸屬于“消渴”等范疇，病機以燥熱為標，陰虛為本，消渴病遷延難愈，病久傷腎，腎陰虧虛，累及氣分，失于固攝，引起水谷精微下注，多表現(xiàn)為氣陰兩虛證，兼瘀、濁、濕等病理要素，其主要治法為益氣扶正、滋補腎陰[15]。

參麥地黃湯由熟地黃、人參等多種中藥構(gòu)成。熟地黃、人參共為君藥，熟地黃可填精補血、滋補腎陰，人參可補益脾腎與元氣。山茱萸、麥冬、山藥均為臣藥，其中山茱萸具有固精、滋補肝腎之功；麥冬具有滋補腎陰、養(yǎng)陰清熱之功；山藥可補益脾腎。該病日久能夠傷及血分，津液虧虛引起血液黏滯，氣虛引起血行不暢，大黃具有通腑泄熱之功；紅花具有活血化瘀之功；陳皮可燥濕健脾；丹皮具有涼血散瘀之功；白茅根利尿、清熱化濕，上述藥物均為佐藥。甘草為使藥，能夠調(diào)和藥性。諸藥合用，可滋補腎陰、益氣扶正。本研究中，觀察組治療后總有效率明顯比對照組高，觀察組中醫(yī)癥候積分明顯比對照組低，提示早期糖尿病腎病采用參麥地黃湯加減聯(lián)合坎地沙坦酯治療療效顯著。

UAER、Scr、BUN均常用于評估糖尿病腎病患者早期腎損傷程度，具有良好的靈敏度與特異度[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組UAER、Scr、BUN水平明顯比對照組低，提示參麥地黃湯加減聯(lián)合坎地沙坦酯可改善早期糖尿病腎病患者的腎功能。動物研究表明，山藥多糖能夠改善糖尿病腎病模型小鼠的腎功能[17]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，熟地黃可滋補肝腎，可改善患者腎功能[18]。國內(nèi)有研究表明，參麥地黃湯聯(lián)合達格列凈能夠改善氣陰虧虛型患者血糖水平，改善患者的腎臟功能[19]。在生理狀態(tài)下，VEGF能夠維持腎小球功能，在病理條件下，其可誘導(dǎo)增加血管通透性，誘導(dǎo)細胞外基質(zhì)合成，有助于蛋白濾過，并參與糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展[20]。TGF-β1在骨、腎、胎盤組織中廣泛存在，能夠調(diào)控細胞的增殖、凋亡及分化，糖尿病腎病患者體內(nèi)高血糖狀態(tài)能夠加速腎臟細胞分泌TGF-β1，從而造成腎間質(zhì)中細胞外基質(zhì)降解異常。ICAM-1水平增加造成的血管內(nèi)皮損傷為糖尿病腎病發(fā)生的重要因素[21]。MCP-1可誘導(dǎo)巨噬細胞、單核細胞等炎癥細胞浸潤腎小球，造成腎小球與腎小管中大量蓄積細胞外基質(zhì)，造成腎小球硬化，此外，其可誘導(dǎo)超氧陰離子與溶酶體的釋放，有助于產(chǎn)生TGF-β1與膠原，直接引起糖尿病腎病進展與腎臟損傷[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組ICAM-1、MCP-1、ICAM-1、MCP-1水平明顯低于對照組，提示參麥地黃湯加減聯(lián)合坎地沙坦酯可改善早期糖尿病腎病微炎癥狀態(tài)，降低血清TGF-β1、MCP-1水平，這可能是觀察組療效更佳的關(guān)鍵機制所在。本研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明坎地沙坦酯聯(lián)合參麥地黃湯加減治療早期糖尿病腎病安全性良好。

綜上所述，坎地沙坦酯聯(lián)合參麥地黃湯加減可改善早期糖尿病腎病微炎癥狀態(tài)、臨床癥狀以及腎功能，療效確切，降低血清TGF-β1、MCP-1水平，且較安全。