扶正解毒消癭方治療正虛痰毒瘀互結型橋本甲狀腺炎臨床研究

王李寧，牟淑敏

(1．山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250355；2．山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)是慢性自身免疫性甲狀腺炎的一種，其特征是甲狀腺彌漫性腫大，甲狀腺濾泡細胞損傷，大量淋巴細胞浸潤，血清中TG-Ab、TPO-Ab增多[1]。臨床HT患者數(shù)量增加，且其中多見于中年女性，臨床癥狀主要有頸部腫大、乏力、水腫、怕冷等。目前，西醫(yī)治療主要通過激素代替、硒制劑、益生菌、維生素D等方法，但常規(guī)西藥臨床療效有限，不良反應較大，患者預后不夠理想[2]，嚴重影響患者生活質(zhì)量，同時HT是甲狀腺功能減退的主要原因[3]。

中醫(yī)認為，HT發(fā)病因素與水土、情緒、體質(zhì)等有關。研究發(fā)現(xiàn)單味中藥、中藥復方、中藥外治、中成藥都能明顯降低甲狀腺抗體水平[4]。臨床觀察顯示中醫(yī)藥治療HT不僅可以明顯改善患者癥狀，降低血清中甲狀腺抗體，而且能延緩甚至遏制HT發(fā)展為甲狀腺功能減退，改善患者的生活質(zhì)量。本研究基于中醫(yī)理論，根據(jù)臨床經(jīng)驗，針對正虛痰毒瘀互結型橋本甲狀腺炎自擬扶正解毒消癭方，觀察治療正虛痰毒瘀互結型橋本甲狀腺炎的臨床療效，及其對Th17/Treg細胞軸的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機數(shù)字表法將60例來自山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院門診及病房的患者分為中藥組和對照組，各30例。中藥組男3例，女27例；年齡18～65歲，平均(43.53±10.54)歲；平均病程(5.65±7.71)年。對照組男4例，女26例；年齡18～65歲，平均(40.31±9.85)歲；平均病程(6.34±8.13)年。兩組患者性別、年齡、病程等資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

病例納入標準：①符合橋本甲狀腺炎的西醫(yī)診斷標準，參照北京協(xié)和醫(yī)院診斷標準[5]；②符合中醫(yī)正虛痰毒瘀互結證的辨證標準，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]；③年齡在18～65歲者；④近期無嚴重感染和嚴重原發(fā)疾病者。排除標準：①不符合上述中西醫(yī)診斷標準者；②年齡在18～65歲之外者；③合并有心腦、肝腎、造血系統(tǒng)等其他原發(fā)疾病者；④有甲狀腺其他病史者；⑤有精神或心理病史者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦藥物過敏者。

1.2 治療方法 低碘飲食、適當休息、補充所需要的熱量和營養(yǎng)。甲狀腺功能減退者給予左甲狀腺素鈉片(國藥準字H20140051)口服，1次/d。伴有一過性甲狀腺功能亢進者，給予美托洛爾(國藥準字H32025390)治療。

1.2.1 對照組：在基礎治療的基礎上給予亞硒酸鈉(國藥準字號H31022699)200 μg口服，2次/d，治療12周。

1.2.2 中藥組：在基礎治療的基礎上加用扶正解毒消癭方(生黃芪、穿山甲、金銀花各30 g，夏枯草、當歸各12 g，連翹、半枝蓮各15 g，全蝎 6 g，鱉甲、炙甘草各9 g)加減，怕熱多汗者加生地、玄參、地骨皮；畏寒面腫者加附子、淫羊藿、桂枝。由山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院煎藥室煎藥，200 ml/袋，共2袋，早晚飯后服用。每次200 ml,治療12周。

1.3 觀察指標 ①血清學指標：治療前后采用ELISA試劑盒檢測血清FT3、FT4、TSH、TG-Ab、TPO-Ab、IL-17、IL-6水平，流式細胞技術檢測外周血單個核細胞(PMBC)Th17細胞、Treg細胞比率。②甲狀腺體積：治療前后及4周采用B超分別測量甲狀腺每葉的長(D1)、寬(D2)和高(D3)，甲狀腺葉體積=0.479×D1×D2×D3。③ 中醫(yī)癥候總積分：采用中醫(yī)癥候評分方法統(tǒng)計，治療前后各評價1次。主癥、次癥、舌象、脈象均分為輕、中、重三級，癥候輕、中、重積分分別為主癥2、4、6分。次癥、舌象、脈象均為1、2、3分。④ 安全性指標：治療期間有無不良反應，治療前后做三大常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等。

1.4 療效標準 顯效:總積分下降≥70%，實驗室指標改善>70%；有效:總積分下降30%～70%，實驗室指標改善10%～30%；無效:總積分下降<30%，實驗室指標改善<10%[6]。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。兩組患者治療前后綜合療效比較，中藥組優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候總積分比較 見表2。兩組治療前后比較積分均有明顯下降(P<0.05)，治療后中藥組低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候總積分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后甲狀腺功能比較 見表3。兩組治療后TSH水平明顯下降，F(xiàn)T3、FT4水平顯著升高(P<0.05)。組間比較，治療后中藥組FT4水平顯著高于對照組(P<0.05)，TSH水平顯著低于對照組(P<0.05)，F(xiàn)T3變化差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)。表明中藥組改善患者甲狀腺激素水平較對照組更有效。

表3 兩組患者治療前后甲狀腺功能比較

2.4 兩組患者治療前后血清TG-Ab、TPO-Ab水平比較 見表4。治療后兩組TG-Ab、TPO-Ab水平顯著下降(P<0.05)，治療后組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明中藥組降低甲狀腺抗體強于對照組。

表4 兩組患者治療前后血清TG-Ab、TPO-Ab水平比較(IU/ml)

2.5 兩組患者治療前后甲狀腺體積比較 見表5。治療后兩組甲狀腺體積明顯減小(P<0.05)，治療后組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明中藥改善甲狀腺體積效果優(yōu)于對照組。

表5 兩組患者治療前后甲狀腺體積比較(cm2)

2.6 兩組患者治療前后 Treg細胞比率、Th17細胞比率、Th17/Treg值比較 見表6。治療后兩組均升高Treg比率，降低Th17比率及Th17/Treg比值(P<0.05)。治療后各指標組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，顯示中藥組改善Th17/Treg細胞軸失衡優(yōu)于對照組。

表6 兩組患者治療前后 Treg細胞比率、Th17細胞比率、Th17/Treg值比較

2.7 兩組患者治療前后血清IL-17、IL-6水平比較 見表7。治療后兩組血清中IL-17、IL-6水平明顯下降(P<0.05)，治療后組間比較差異具有統(tǒng)計學意義，說明中藥組效果優(yōu)于對照組。

表7 兩組患者治療前后血清IL-17、IL-6水平比較(pg/ml)

2.8 不良反應比較 兩組患者在治療期間均無不良反應，安全指標均未見異常。

3 討 論

橋本甲狀腺炎多數(shù)患者早期癥狀不明顯，易被患者忽視，從而錯過最佳治療期[7-8]，影響患者生活質(zhì)量。相關研究發(fā)現(xiàn)，HT的發(fā)生與Th17/ Treg失衡密切相關，其分泌的細胞因子也參與HT的發(fā)生及發(fā)展[9-10]。CD4+T細胞可以分化為Th17細胞、Treg細胞等細胞，與自身免疫性疾病有著密切關系。Th17細胞是輔助性T細胞中的一種，與多種自身免疫性疾病密切相關，主要通過分泌IL-6、IL-17、IL-23等炎癥細胞因子，從而促進自身免疫反應。而Treg細胞和Th17細胞能相互抑制，主要分泌TGF-β、IL-10等細胞因子。有研究表明，Th17細胞和Treg細胞可以互相轉(zhuǎn)化，兩者存在著密切關系[11-14]。

有研究表明，中醫(yī)藥治療HT具有多靶點治療的優(yōu)勢，可明顯改善患者甲狀腺功能，還可以降低甲狀腺抗體[15]，根本上調(diào)節(jié)機體免疫功能。胡春平等[16]發(fā)現(xiàn)蒲黃消癭貼能夠減輕患者癥狀，降低血清炎性細胞因子，而且可以增強細胞免疫功能，提高患者機體抵抗力。李姍[17]發(fā)現(xiàn)消癭方不僅能提高臨床治療效果，而且能改善甲狀腺抗體水平。HT屬于“癭病”范疇，現(xiàn)代醫(yī)學對HT的辨證思路主要是分期辨證、分型辨證，但也有醫(yī)家認為HT是因為素體稟賦不足所致，以正虛為本，氣、血、痰為標，蘊結于頸前，虛實夾雜或本虛標實，治療上以扶正消癭為主，佐以活血化瘀、理氣化痰、清熱解毒等[18-20]。本研究中扶正解毒消癭方以益氣解毒、活血化痰為原則，組成為：生黃芪、夏枯草、穿山甲、鱉甲、金銀花、連翹、半枝蓮、全蝎、當歸、炙甘草。方中生黃芪味甘，性微溫，健脾益氣扶正，現(xiàn)代藥理中黃芪主要含有熊竹素、槲皮素、常春藤皂苷元，可以通過多通路、多靶點調(diào)控，減緩HT進程。夏枯草味辛、苦，性寒，化痰散結消腫，是基于文獻治療HT最常用的單味中藥，可以通過IL-17信號通路等多個信號通路降低甲狀腺抗體表達，減輕甲狀腺組織破壞。穿山甲化痰消癭活血，鱉甲軟堅散結，金銀花、連翹、半枝蓮清熱解毒，全蝎活血通絡，當歸活血，炙甘草健脾益氣、調(diào)和諸藥。

本研究中臨床綜合療效、中醫(yī)癥候總積分、甲狀腺功能、甲狀腺抗體、甲狀腺體積等結果顯示，扶正解毒消癭方比亞硒酸鈉片更能明顯改善HT患者的臨床癥狀及體征，也說明扶正解毒消癭方可能是通過提高甲狀腺激素分泌，減少甲狀腺組織破壞，從而降低甲狀腺抗體表達。治療后中藥組升高Treg比率，降低Th17比率、Th17/Treg細胞比值、IL-17、IL-6均優(yōu)于西藥組，說明正虛痰毒瘀互結型橋本甲狀腺炎患者確實存在著Th17/Treg細胞軸失衡，而扶正解毒消癭方能夠抑制CD4+T細胞向Th17細胞分化，促進CD4+T細胞向Treg細胞分化，降低Th17/Treg細胞比值，使血清中IL-17、IL-6分泌減少，從而調(diào)節(jié)機體免疫功能，改善Th17/Treg細胞軸失衡。

綜上所述，扶正解毒消癭方治療正虛痰毒瘀互結型橋本甲狀腺炎不僅能夠提高臨床治療效果，改善甲狀腺功能，降低甲狀腺抗體，調(diào)節(jié)機體免疫功能，治療或者延緩HT的進程，而且在治療期間暫未發(fā)現(xiàn)不良反應，臨床用藥較安全。