清胰化積湯聯(lián)合介入化療栓塞治療晚期胰腺癌臨床研究

陳 娟，朱鳳婷，馮冬嬋，麥麗珍

(海南省中醫(yī)院，海南 ?？?570203)

胰腺癌是一種臨床上常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，其五年生存率僅有3%左右，預(yù)后較差，給患者的生命安全帶來(lái)巨大威脅[1]。研究表明，胰腺癌早期癥狀并不典型，多數(shù)患者確診時(shí)已為中晚期，無(wú)法實(shí)施根治性手術(shù)，僅能使用非手術(shù)治療來(lái)延長(zhǎng)生存時(shí)間[2]。目前，臨床上多采用中醫(yī)藥治療、放射性治療、生物靶向治療、介入化療等非手術(shù)療法治療晚期胰腺癌，中醫(yī)藥結(jié)合介入化療為臨床常用方法[3]。臨床研究表明，單純介入化療栓塞治療胰腺癌敏感度較低，延長(zhǎng)生存時(shí)間效果不顯著[4]。

中醫(yī)學(xué)指出，胰腺癌的發(fā)病機(jī)制為內(nèi)有七情失調(diào)，外有毒邪入侵，臨床多表現(xiàn)為濕熱證，應(yīng)以祛邪解毒、化濕散結(jié)為治則[5]。清胰化積湯由白芍、厚樸、延胡索、黃芪等多種中藥構(gòu)成，具有扶正祛邪、理氣化瘀、清熱解毒之功，治療胰腺癌效果顯著[6]。研究指出，胰腺癌患者免疫抑制酸性蛋白(Immunosuppressive acidic protein，IAP)水平異常升高，與腫瘤的發(fā)展及預(yù)后關(guān)系密切[7]。研究表明，可溶性腫瘤壞死因子受體Ⅰ(Soluble tumor necrosis factor receptor Ⅰ，sTNFR Ⅰ)在肺癌、胰腺癌等多種實(shí)體瘤中顯著增加，其水平與腫瘤治療效果、惡性程度密切相關(guān)[8]。臨床研究表明，惡性腫瘤致死的重要原因?yàn)槟[瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移與新生血管生成，而堿性纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)與新生血管生成關(guān)系密切[9]。國(guó)內(nèi)雖有研究[6]表明清胰化積湯治療胰腺癌效果顯著，但其聯(lián)合介入化療栓塞是否可提高患者生存率，改善IAP、bFGF及sTNFRⅠ水平目前尚無(wú)明確定論。鑒于此，本研究特選取醫(yī)院收治的92例晚期胰腺癌患者，期望為臨床治療晚期胰腺癌提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年3月至2019年2月醫(yī)院收治的92例晚期胰腺癌患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分成研究組和對(duì)照組，各46例。對(duì)照組男25例，女21例；年齡42～79歲，平均(57.83±6.51)歲；TNM分期：Ⅲ期27例、Ⅳ期19例。研究組男22例，女24例；年齡43～80歲，平均(56.92±6.25)歲；TNM分期：Ⅲ期29例、Ⅳ期17例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》[10]中胰腺癌的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]中濕熱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：口渴不喜飲；發(fā)熱纏綿；上腹部脹痛或脹滿(mǎn)不適。次癥：便溏味重；口苦口臭；小便短赤或黃疸。脈數(shù)，舌紅苔膩或黃。TNM分期為Ⅲ-Ⅳ期；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：處于哺乳期或妊娠期；同時(shí)接受其他治療方式者；合并其他類(lèi)型惡性腫瘤者；嚴(yán)重感染者；肝腎功能不全者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。該研究已取得院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 入院后，兩組均接受運(yùn)動(dòng)與飲食、健康教育等干預(yù)治療。

1.2.1 對(duì)照組：接受介入化療栓塞治療?；颊哐雠P在IGS 323i型數(shù)字血管造影機(jī)上，局部麻醉，經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺，接著把導(dǎo)管插入腸系膜動(dòng)脈與腹腔動(dòng)脈進(jìn)行造影，并采集圖像，明確腫瘤的供血?jiǎng)用}，隨后通過(guò)微型導(dǎo)管超選到靶動(dòng)脈開(kāi)口，緩慢將化療藥物注入。尾部、胰體部的腫瘤可把導(dǎo)管定位在脾動(dòng)脈開(kāi)口位置，胰頭部的腫瘤可把導(dǎo)管定位在胃十二指腸動(dòng)脈開(kāi)口位置?；熕幬镏饕獮?-氟尿嘧啶(靜脈注射，1次/d或隔日1次，1000 mg/次)、吉西他濱(批號(hào)：070901，靜脈滴注，1000 mg/次，每周1次，連續(xù)3周，休息1周，每4周重復(fù)1次)、順鉑(批號(hào):5120391DB，靜脈滴注，80 mg/次，每4周1次)。以血管造影情況選擇明膠海綿顆粒(1 mm×1 mm×1 mm)實(shí)施腫瘤供血?jiǎng)用}栓塞，術(shù)后實(shí)施針對(duì)性的鞏固治療。每次間隔4周，共2次。

1.2.2 研究組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受清胰化積湯治療。清胰化積湯由白芍16 g，厚樸、延胡索、枳實(shí)、牡丹皮、柴胡各12 g，黃芪、梔子各10 g，生大黃9 g，郁金、焦神曲、焦山楂各15 g，蒲公英30 g組成。上述藥物加水1000 ml煎煮60 min，取汁400 ml，分別于早晚飯后服用，每日1劑，4周為1個(gè)療程，治療時(shí)間為2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)癥候積分：分別于治療前后評(píng)估上述主癥、次癥。次癥按照重度、中度、輕度、無(wú)分別記為3、2、1、0分；主癥按照重度、中度、輕度、無(wú)分別記為6、4、2、0分。計(jì)算中醫(yī)癥候總積分(27分)，分值越低表示癥狀越輕[11]。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物：分別于治療前后抽取患者靜脈血4～5 ml，以轉(zhuǎn)速(3000 r/min)，半徑13 cm離心10 min，分離血清，通過(guò)化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定糖類(lèi)抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)，通過(guò)Ficoll分離外周血單個(gè)核細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞通過(guò)尼龍毛柱獲取，免疫磁珠孵育25 min，實(shí)施磁珠分離，得到自然殺傷T細(xì)胞(NKT)，NKT細(xì)胞含量通過(guò)FACSDiva軟件檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)自上海晶抗生物工程有限公司。

1.3.3 血清IAP、bFGF、sTNFRⅠ：分別于治療前后取上述血清，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清IAP、bFGF、sTNFRⅠ水平，試劑盒購(gòu)自武漢艾迪抗生物科技有限公司。

1.3.4 生活質(zhì)量評(píng)分：治療前后分別采用卡氏功能狀態(tài)(KPS)[12]評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分表(QOL)[13]評(píng)分評(píng)估患者的健康狀況與生活質(zhì)量。其中KPS分值0～100分，分值越低代表健康狀況越差；QOL包括身體功能、社會(huì)功能等，分值0～100分，分值越低代表生活質(zhì)量越差。

1.3.5 不良反應(yīng)及生存情況：參照參考文獻(xiàn)[14]，記錄兩組不良反應(yīng)。從患者開(kāi)始治療時(shí)開(kāi)始隨訪，隨訪3年，統(tǒng)計(jì)兩組患者生存情況，以患者死亡或隨訪時(shí)間截止為終點(diǎn)事件。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)(第6版)》[15]評(píng)估治療效果。腫瘤標(biāo)志物水平恢復(fù)正常，未出現(xiàn)新的病灶，非目標(biāo)病灶與目標(biāo)病灶消除記為完全緩解；腫瘤標(biāo)志物水平明顯好轉(zhuǎn)、無(wú)新病灶，非目標(biāo)病灶部分穩(wěn)定或緩解，目標(biāo)病灶明顯消除記為部分緩解；腫瘤標(biāo)志物水平有所好轉(zhuǎn)，無(wú)新病灶，非目標(biāo)病灶與目標(biāo)病灶得到有效控制記為穩(wěn)定；腫瘤標(biāo)志物水平未好轉(zhuǎn)，有新病灶出現(xiàn)，非目標(biāo)病灶與目標(biāo)病灶呈現(xiàn)進(jìn)展態(tài)勢(shì)記病變進(jìn)展?？傆行蕿榉€(wěn)定、部分緩解及完全緩解的占比之和。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者中醫(yī)癥候積分比較 見(jiàn)表1。治療后兩組中醫(yī)癥候積分均降低(P<0.05)，且研究組更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較 見(jiàn)表2。治療后兩組CA199、CEA均降低(P<0.05)，且研究組更低；治療后兩組NKT均升高(P<0.05)，且研究組更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 兩組患者治療前后IAP、bFGF、sTNFRⅠ比較 見(jiàn)表3。治療后兩組IAP、bFGF、sTNFRⅠ均降低(P<0.05)，且研究組更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后IAP、bFGF、sTNFRⅠ比較

2.4 兩組患者生存生活質(zhì)量比較 見(jiàn)表4。治療后兩組KPS評(píng)分、QOL評(píng)分均升高，且研究組更高，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者生存生活質(zhì)量比較(分)

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較 見(jiàn)表5。兩組Ⅰ-Ⅳ級(jí)肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.6 兩組患者生存情況比較 研究組生存率為32.61%，較對(duì)照組的13.04%高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.7 兩組患者臨床療效比較 見(jiàn)表6。研究組總有效率(67.39%)比對(duì)照組(47.83%)高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表6 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

3 討 論

目前，胰腺癌的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)明確定論，相關(guān)研究表明，長(zhǎng)期飲酒、長(zhǎng)期吸煙、慢性胰腺炎、糖尿病等與該病的發(fā)生關(guān)系密切[16]。介入化療栓塞目前已廣泛應(yīng)用于治療晚期胰腺癌，臨床效果顯著，其可增加組織藥物濃度，彌補(bǔ)常規(guī)化療不足，可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，然而單純介入化療栓塞的晚期生存率仍然不甚理想[4]。目前中西醫(yī)結(jié)合治療胰腺癌的研究報(bào)道較多，且療效尚佳，但中醫(yī)對(duì)胰腺癌的辨證分型較多，不同證型用藥存在一定差異[17-18]。中醫(yī)研究表明，胰腺癌歸屬于“癰疽”“伏梁”等范疇，多為氣不化水、肝脾兩傷、濕熱余毒互結(jié)、土敗木賊所致，該病的病機(jī)主要為內(nèi)有七情失調(diào)，外有毒邪入侵，其中包括氣機(jī)不暢、飲食失節(jié)等，濕熱證為胰腺癌的常見(jiàn)證型，其主要治法為祛邪解毒、化濕散結(jié)[19]。清胰化積湯在臨床中主要用于扶正祛邪、理氣化瘀、清熱解毒，在胰腺癌中應(yīng)用較廣[6]。

清胰化積湯由多種中藥組成，其中生大黃為君藥，具有清熱利濕、涼血祛瘀、瀉火解毒之功。厚樸、枳實(shí)、白芍為臣藥，厚樸可溫中燥濕、行氣消積，枳實(shí)可化痰消積、破氣除痞，白芍具有祛風(fēng)除濕之功，三藥合用，共奏臟氣通暢、濕熱得瀉之功。郁金散可破血下氣、涼心熱，延胡索可用于治療氣中血滯，牡丹皮能夠使得瘀血留舍腸胃，三藥共奏活血化積之效。柴胡可疏肝解郁、和解退熱；黃芪可補(bǔ)肺養(yǎng)胃；蒲公英與梔子能夠助君藥清熱解毒，諸藥均為佐藥。焦神曲、焦山楂為使藥，具有開(kāi)胃消食之功，諸藥合用共奏運(yùn)脾化積之功。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組總有效率、KPS評(píng)分、QOL評(píng)分明顯高于對(duì)照組，研究組中醫(yī)癥候積分明顯比對(duì)照組低，提示清胰化積湯聯(lián)合介入化療栓塞治療晚期胰腺癌療效確切，可改善患者臨床癥狀。

臨床研究表明，CA199、CEA在診斷胰腺癌中具有較高的特異性與敏感性，是胰腺癌預(yù)后與化療效果的重要評(píng)估手段[20]。NKT細(xì)胞具有T細(xì)胞與NK細(xì)胞的雙重免疫活性，在胰腺癌抗腫瘤的免疫機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組CA199、CEA明顯低于對(duì)照組，而研究組NKT水平明顯高于對(duì)照組，提示清胰化積湯聯(lián)合介入化療栓塞可改善晚期胰腺癌患者腫瘤標(biāo)志物水平，可能原因?yàn)榍逡然e湯是依據(jù)患者癥候制定的藥方，可實(shí)現(xiàn)藥物的取長(zhǎng)補(bǔ)短，并可直接對(duì)癥用藥，有助于改善患者腫瘤標(biāo)志物水平。當(dāng)胰腺癌發(fā)生時(shí)，巨噬細(xì)胞會(huì)釋放大量IAP，造成患者IAP水平顯著升高，造成患者免疫功能顯著降低[7]。sTNFRⅠ可抑制腫瘤壞死因子的活性，造成腫瘤壞死因子無(wú)法對(duì)靶器官發(fā)揮殺傷作用，其水平在胰腺癌患者中顯著增加[8]。已有研究表明，bFGF與惡性腫瘤預(yù)后、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等存在明顯相關(guān)性[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組IAP、bFGF、sTNFRⅠ均降低，且研究組更低，提示清胰化積湯聯(lián)合介入化療栓塞可改善晚期胰腺癌患者的免疫功能，這可能是研究組療效更佳的關(guān)鍵機(jī)制所在?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，生大黃中大黃素能夠抑制血小板聚集，改善血液流變學(xué)與免疫功能，有助于胃腸黏膜與胰腺的血液灌注，可降低胰腺組織與血管內(nèi)皮損傷[22]。有研究指出，牡丹皮、梔子等均可改善免疫功能，可抑制多種胰腺酶[23]。

本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且研究組生存率明顯高于對(duì)照組，提示清胰化積湯聯(lián)合介入化療栓塞治療晚期胰腺癌較安全，且預(yù)后良好，可能原因?yàn)槟档て?、梔子等中藥可減慢腫瘤細(xì)胞的增殖分化速度，有助于改善患者病情。

綜上所述，清胰化積湯聯(lián)合介入化療栓塞治療晚期胰腺癌療效確切，可改善患者臨床癥狀、腫瘤標(biāo)志物水平與免疫功能，提高患者生活質(zhì)量，且安全性與預(yù)后較好。但介于本研究選取病例數(shù)有限，研究結(jié)果可能存在一定程度的偏倚，后續(xù)可擴(kuò)大樣本量來(lái)深入分析清胰化積湯聯(lián)合介入化療栓塞治療晚期胰腺癌的臨床療效。