Apelin在慢性腎臟病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中的作用及機制研究進展

朱之胡，韓克強，韓維雪，尹鳳仙，崔鎮(zhèn)花

延邊大學附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，吉林 延吉 133000

慢性腎臟?。–KD）是指各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構和功能障礙，其具有患病率高、并發(fā)癥多、病死率高等特點。CKD 可引起血管及心臟瓣膜鈣化、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、高血壓、心力衰竭等并發(fā)癥，嚴重影響患者預后及生存質(zhì)量。CKD 并發(fā)癥的發(fā)生機制涉及腎素—血管緊張素（RAS）系統(tǒng)激活、炎癥反應、血磷升高、成骨細胞分化和骨代謝改變等。Apelin 是血管緊張素受體Ⅱ1 型受體相關蛋白（APJ）的內(nèi)源性配體，其前體肽含有77個氨基酸，可分解產(chǎn)生多種不同的片段，在腎纖維化、腎缺血再灌注損傷、糖尿病腎病、多囊腎病、血管鈣化等腎臟疾病中發(fā)揮廣泛作用［1］。研究顯示，Apelin 具有干擾血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）生成、抑制炎癥反應、降低Ⅲ型鈉磷共轉(zhuǎn)運子（Pit-1）表達、抑制成骨細胞分化、刺激人成骨細胞增殖以及增加心輸出量等作用，通過這些機制在CKD 并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程中起到抑制或促進作用。現(xiàn)就Apelin 在CKD 并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中的作用及機制綜述如下。

1 Apelin在CKD并發(fā)血管和心臟瓣膜鈣化中的作用及機制

血管和心臟瓣膜鈣化是CKD 常見并發(fā)癥，CKD可通過激活RAS 系統(tǒng)、引發(fā)炎癥反應、升高血磷、引發(fā)血管平滑肌細胞向成骨樣細胞的分化等機制，從而引起血管和心臟瓣膜鈣化。Apelin 通過抑制AngⅡ的作用、抑制炎癥反應、降低主動脈Pit-1 表達和血磷攝取以及抑制成骨細胞分化來抑制CKD 血管和心臟瓣膜鈣化。

1.1 抑制AngⅡ作用 AngⅡ是RAS系統(tǒng)的主要效應分子，CKD 可導致RAS 系統(tǒng)激活，產(chǎn)生大量的AngⅡ［2］。TROJANOWICZ 等［3］報 道，在CKD 患 者中，Apelin 通過抑制AngⅡ的作用來抑制CKD 患者的血管和心臟瓣膜鈣化。CHAPMAN 等［4］研究顯示，在人體中，Apelin信號通路可通過增加NO產(chǎn)生、抑制AngⅡ細胞信號傳導來阻斷RAS 系統(tǒng)的作用。動物實驗顯示，將健康小鼠的載脂蛋白E敲除，補充外源性AngⅡ后，可導致小鼠發(fā)生動脈粥樣硬化；而補充Apelin 后，Apelin 與APJ 結(jié)合可增加NO 的生成，干擾AngⅡ與血管緊張素Ⅱ1 型受體（AT1）結(jié)合，減輕小鼠動脈粥樣硬化的程度［5］。這提示AngⅡ可促進血管平滑肌細胞鈣化，其促進鈣化作用是通過AT1介導的。

1.2 抑制炎癥反應 炎癥反應可促進血管平滑肌細胞向成骨樣細胞的分化。CKD 患者體內(nèi)普遍存在炎癥反應，這些炎癥細胞和炎癥因子促進了CKD患者血管和心臟瓣膜鈣化的發(fā)生發(fā)展。DUMAN等［6］研究發(fā)現(xiàn)，嚴重鈣化性主動脈瓣狹窄患者的Apelin 水平降低，超敏C 反應蛋白（hs-CRP）水平升高。在CKD 患者中，血清Apelin 濃度下降，導致hs-CRP、IL-6、TNF-α 等炎癥因子的產(chǎn)生，參與血管內(nèi)皮損傷和動脈粥樣硬化的進展［7］。IZGüT-UYSAL等［8］通過體外實驗觀察Apelin 對腹膜巨噬細胞功能的影響，發(fā)現(xiàn)Apelin 可使巨噬細胞產(chǎn)生的炎癥因子減少，表明Apelin 可抑制炎癥反應。這提示Apelin可通過抑制炎癥反應來抑制CKD 的血管和心臟瓣膜鈣化。

1.3 降低Pit-1 表達和血磷攝取 Pit-1 是主要的磷轉(zhuǎn)運體，CKD 患者伴有血磷升高，高磷使血管平滑肌細胞的Pit-1 轉(zhuǎn)入細胞內(nèi)，促進血管平滑肌細胞向成骨樣細胞的分化，導致CKD 血管和心臟瓣膜鈣化。HAN 等［9］研究了Apelin 在磷酸鹽誘導的人主動脈平滑肌細胞礦化和腺嘌呤誘導的主動脈鈣化CKD 大鼠中的作用，指出Apelin 可通過下調(diào)Pit-1 抑制成骨細胞分化來改善血管鈣化。劉莎等［10］發(fā)現(xiàn)，CKD 大鼠主動脈Pit-1 表達量明顯高于對照組，而給予Apelin-13 可以顯著降低Pit-1 表達，同時改善CKD 大鼠的高磷血癥。這表明Apelin 可通過降低Pit-1表達和血磷攝取來抑制血管鈣化。

1.4 抑制成骨細胞分化 在CKD 患者中，血管平滑肌細胞向成骨樣細胞的分化可引起血管和心臟瓣膜鈣化。主動脈瓣鈣化的特征是主動脈瓣間質(zhì)細胞的成骨細胞分化，細胞外信號調(diào)節(jié)酶（ERK）和胞內(nèi)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路是細胞增殖和分化過程中的關鍵通路，Apelin 水平降低導致的主動脈瓣間質(zhì)細胞的成骨細胞分化是經(jīng)由ERK 和PI3K/Akt 信號通路實現(xiàn)的［11］。另有研究顯示，Apelin 也可通過激活APJ/PI3K/Akt 信號通路保護人類成骨細胞免受血清剝奪誘導的細胞凋亡［12］，從而抑制血管和心臟瓣膜鈣化。

2 Apelin在CKD并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥中的作用及機制

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥是CKD 患者最常見并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達80%。CKD 患者尤其是血液透析患者存在骨代謝改變，如磷酸鹽滯留、低鈣血癥和骨化三醇缺乏，從而刺激甲狀旁腺激素（PTH）分泌，導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。

在CKD 患者中，Apelin 可通過PI3K/Akt 途徑刺激成骨細胞增殖對骨代謝發(fā)揮有益作用，從而減輕CKD 導致的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。XIE 等［12］研究認為，Apelin 誘導成骨細胞增殖是通過PI3K/Akt 信號通路實現(xiàn)的。MAFRA 等［13］研究顯示，CKD患者的Apelin 與PTH 水平呈正相關，且甲狀旁腺功能亢進患者Apelin水平較非甲狀旁腺功能亢進患者升高；認為Apelin 似乎主要對具有高血漿Apelin 的甲狀旁腺功能亢進患者發(fā)揮骨保護作用，并且Apelin 通過刺激人成骨細胞增殖對骨代謝發(fā)揮有益作用，從而減輕CKD 患者的甲狀旁腺功能亢進。同樣地，KARADAG 等［14］研究顯示，在CKD 患者中，Apelin-36 與PTH 水平顯著相關，并推測Apelin 可減輕CKD 并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥患者的臨床癥狀。

3 Apelin 在CKD 并發(fā)心血管系統(tǒng)疾病中的作用及機制

CKD 患者的腎臟功能隨病情的惡化而逐漸喪失，從而引發(fā)內(nèi)分泌代謝及生化指標異常和心臟功能受損，造成慢性腎臟病患者血管及心肌病變，嚴重影響患者的生存質(zhì)量［15］。Apelin 可通過拮抗AngⅡ的作用降低CKD 患者的高血壓，以及通過增加心輸出量改善CKD患者的心力衰竭。

3.1 拮抗AngⅡ作用 CKD 時RAS系統(tǒng)激活，產(chǎn)生大量AngⅡ，AngⅡ具有升壓作用，因此CKD 患者常繼發(fā)高血壓。Apelin 可通過拮抗AngⅡ的作用實現(xiàn)降低血壓的效果。ISHIDA 等［16］對APJ 受體缺乏大鼠靜脈注射Apelin 后血壓無明顯變化，但對自發(fā)性高血壓大鼠中靜脈注射Apelin后收縮壓和舒張壓明顯下降。這表明APJ 缺陷小鼠對AngⅡ的升壓反應增強，Apelin 對AngⅡ的升壓作用具有反向調(diào)節(jié)效果。HAN 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，在非對稱二甲基精氨酸（ADMA）造成內(nèi)皮細胞損傷的大鼠中，注射Apelin可以使其收縮壓升高，而在未給予ADMA 的對照組大鼠中，注射Apelin 可以使收縮壓下降。推測在內(nèi)皮損傷的情況下，Apelin 可能作用于血管平滑肌細胞增加肌球蛋白輕鏈的磷酸化，從而促進血管收縮和加重高血壓，說明Apelin 降壓作用是血管內(nèi)皮依賴性的。BENTLI 等［18］研究了CKD 患者血液透析和腹膜透析與患者血清Apelin、ADMA、NT-proBNP 水平與血壓之間的關系，發(fā)現(xiàn)與腹膜透析患者及健康受試者相比，血液透析患者血清Apelin水平更高，較低的收縮壓、較高的BMI 和較高的血清ADMA 水平是血清Apelin 水平升高的獨立預測因素，Apelin 與AngⅡ具有相反的生物學作用。這提示Apelin 可通過拮抗AngⅡ的作用降低CKD患者的高血壓。

3.2 增加心輸出量 Apelin 能夠通過增加心輸出量改善CKD 中的心力衰竭。JIA 等［19］通過皮下注射高劑量異丙腎上腺素誘導制作心肌損傷大鼠模型，給予皮下注射Apelin-365 d 后，發(fā)現(xiàn)大鼠心肌損傷減輕，心肌收縮力增強，心臟功能改善。DOGAN等［20］指出在CKD 患者中，Apelin 與左心室射血分數(shù)呈明顯的正相關。MA?YSZKO 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在CKD 患者中，左心室內(nèi)舒張末期容積是惟一與Apelin 相關的因素。MALYSZKO 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者的Apelin 水平與射血分數(shù)相關，且NYHAⅠ/Ⅱ級患者的Apelin 水平顯著高于NYHAⅢ/Ⅳ級患者，并明確指出Apelin 可增加心輸出量?？紤]其機制與Apelin 拮抗RAS 系統(tǒng)、增加NO 產(chǎn)生等有關，其具體機制有待進一步研究。

綜上所述，Apelin 在CKD 并發(fā)的血管及心臟瓣膜鈣化、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，可能成為CKD 診斷和治療的重要參考指標。鑒于Apelin對腎臟的有益作用，Apelin 的靶向治療是一種很有前途的策略，可以提供多系統(tǒng)保護，從而改善CKD患者的預后。