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    線粒體自噬相關(guān)信號(hào)通路和蛋白在腦缺血再灌注損傷中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

    2023-01-07 02:21:33羅苑段小花楊麗萍陳普
    山東醫(yī)藥 2022年14期
    關(guān)鍵詞:腦缺血線粒體神經(jīng)元

    羅苑,段小花,楊麗萍,陳普

    1 云南中醫(yī)藥大學(xué)民族醫(yī)藥學(xué)院,昆明 650500;2 云南省傣醫(yī)藥與彝醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

    腦卒中分為出血性和缺血性兩類,其中近80%的腦卒中為缺血性卒中。溶栓治療是目前挽救急性腦缺血半暗帶神經(jīng)細(xì)胞最有效的治療策略,可通過(guò)再灌注恢復(fù)血液供應(yīng),挽救缺血組織。但缺血后再灌注常引發(fā)多種分子級(jí)聯(lián)反應(yīng),如氧化應(yīng)激、鈣離子超載、凋亡基因激活等,加重神經(jīng)元損傷,導(dǎo)致受損線粒體堆積,最終造成腦缺血再灌注損傷(CIRI)[1]。線粒體是細(xì)胞存亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,一方面通過(guò)產(chǎn)生腺苷三磷酸(ATP)來(lái)控制細(xì)胞生存,另一方面通過(guò)釋放細(xì)胞色素C(Cyt C)等促凋亡因子來(lái)控制細(xì)胞死亡[2]。CIRI 期間產(chǎn)生大量活性氧和鈣離子,造成線粒體通透性轉(zhuǎn)化孔過(guò)度開(kāi)放,引起線粒體通透性改變,膜結(jié)構(gòu)被破壞,發(fā)生線粒體膜電位的降低甚至內(nèi)膜兩側(cè)離子梯度消失、線粒體內(nèi)鈣離子超載等級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致線粒體功能障礙;而線粒體功能障礙又反過(guò)來(lái)加重腦細(xì)胞能量供應(yīng)障礙、氧化應(yīng)激損傷、線粒體鈣超載。這些病理變化相互影響,互為因果,共同引起Cyt C和凋亡誘導(dǎo)因子等多種凋亡因子釋放,最終導(dǎo)致腦細(xì)胞壞死和凋亡[3-4]。因此,線粒體功能障礙是CIRI 中的重要環(huán)節(jié),同時(shí)線粒體功能障礙也會(huì)誘導(dǎo)線粒體自噬,通過(guò)消除受損或去極化線粒體來(lái)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。線粒體自噬是一個(gè)復(fù)雜的生理過(guò)程,雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬泡通過(guò)信號(hào)誘導(dǎo)生成,并不斷延伸至包裹待降解的線粒體和部分胞質(zhì),形成完整的自噬體,進(jìn)而與溶酶體融合形成自噬溶酶體,隨后由溶酶體釋放水解酶,降解其所包裹的內(nèi)容物,以供細(xì)胞循環(huán)利用,最終實(shí)現(xiàn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞器的更新[5]。研究顯示,在CIRI中,多種信號(hào)通路和線粒體自噬受體蛋白通過(guò)介導(dǎo)線粒體自噬發(fā)揮重要作用,因此調(diào)節(jié)線粒體自噬可能是減輕CIRI、保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞的有前景的治療策略。現(xiàn)就CIRI 中與線粒體自噬相關(guān)的信號(hào)通路及關(guān)鍵蛋白綜述如下。

    1 線粒體自噬相關(guān)信號(hào)通路對(duì)CIRI的調(diào)控作用

    1.1 PINK1/Parkin/p62 通路 PINK1/Parkin/p62通路參與了膜電位降低引起的線粒體自噬,是自噬最經(jīng)典的機(jī)制通路。研究顯示,在CIRI 的神經(jīng)元中,Parkin 感受線粒體跨膜電位的丟失,并靶向降解受損線粒體[6]。LAN 等[7]報(bào)道,大鼠腦缺血再灌注后,嚴(yán)重的細(xì)胞損傷導(dǎo)致PINK1 顯著聚集于線粒體外膜,進(jìn)而導(dǎo)致Parkin 和p62 線粒體易位增加,特別是在再灌注后24 h。WU 等[8]報(bào)道,體外氧糖剝奪/復(fù)氧模型可激活PINK1/Parkin/p62 通路介導(dǎo)的線粒體自噬,抑制腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡,發(fā)揮腦保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,Parkin 在缺血性中風(fēng)腦組織中下調(diào),而Parkin基因敲除小鼠在缺血24 h內(nèi)具有很高的病死率,表明Parkin 在腦缺血再灌注后神經(jīng)元的存活中具有決定性作用[9]。且PINK1/Parkin/p62 通路介導(dǎo)的線粒體自噬主要發(fā)生在神經(jīng)元中,同時(shí)也存在于神經(jīng)血管單元,包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的重要組成部分,可共同維持神經(jīng)元生存和功能的穩(wěn)態(tài)。

    我國(guó)自主研發(fā)的消旋正丁基苯酞,在腦血管疾病治療領(lǐng)域已被作為神經(jīng)保護(hù)劑廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn),其改善大鼠CIRI 的作用可能與抑制PINK1/Parkin/p62 通路介導(dǎo)的線粒體自噬有關(guān)[10]。在中醫(yī)方面,現(xiàn)代藥理研究表明,多種益氣活血類中藥的有效成分均可不同程度地調(diào)節(jié)線粒體自噬。其中從藤黃中提取出的氧雜蒽酮化合物[11]、復(fù)方腦肽節(jié)苷脂[12]可誘導(dǎo)Parkin 易位至受損線粒體,被PINK1 磷酸化并上調(diào)線粒體自噬來(lái)抑制CIRI,發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。中醫(yī)外治法方面,有研究表明,電針可以通過(guò)PINK1/Parkin/p62 介導(dǎo)的線粒體自噬途徑,減少受損線粒體的積累,改善腦缺血再灌注后神經(jīng)元的損傷[13]。

    1.2 MAPK/ERK/CREB 通路 MAPK 絲裂原活化蛋白激酶家族是信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)部的重要傳遞者,體外氧糖剝奪/復(fù)氧和體內(nèi)CIRI 過(guò)程中的自噬受MAPK/ERK1/2通路調(diào)控[14]。既往研究顯示,MAPK/ERK/CREB 通路是神經(jīng)炎癥和心衰中線粒體吞噬激活的主要調(diào)節(jié)因子[15]。ZHANG等[16]發(fā) 現(xiàn),阻 斷MAPK/ERK/CREB 通 路 可 擾 亂NR4A1 修飾的線粒體自噬,并減少M(fèi)fn2 表達(dá),從而促進(jìn)神經(jīng)元線粒體凋亡。這表明CIRI 的發(fā)生與增加NR4A1、阻斷MAPK/ERK/CREB通路導(dǎo)致的保護(hù)性線粒體自噬下降密切相關(guān)。

    1.3 PI3K/Akt/mTOR通路 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在細(xì)胞增殖、凋亡、代謝和血管生成等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用,而自噬可能是該通路中促細(xì)胞生存的一部分。研究發(fā)現(xiàn),在新生兒腦缺血中,自噬或PI3K/Akt/mTOR 通路被阻斷時(shí),細(xì)胞會(huì)發(fā)生壞死[17]。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(mTOR)是自噬的負(fù)調(diào)節(jié)因子,在營(yíng)養(yǎng)條件改變時(shí)控制細(xì)胞反應(yīng),調(diào)節(jié)多種能量代謝途徑;抑制mTOR可降低ATP5O 和TFAM 蛋白水平,影響線粒體質(zhì)量、mtDNA 含量和細(xì)胞ATP 水平[18]。這表明自噬是發(fā)育和病理?xiàng)l件下線粒體更替的主要機(jī)制。雷帕霉素是mTOR 抑制劑,能與mTOR 特異性結(jié)合誘導(dǎo)自噬發(fā)生,具有神經(jīng)保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,雷帕霉素可改善CIRI 大鼠的認(rèn)知功能障礙,減輕神經(jīng)元損傷和線粒體功能障礙;其機(jī)制是通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR 通路增強(qiáng)線粒體自噬,從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[19-20]。

    2 線粒體自噬相關(guān)蛋白對(duì)CIRI的調(diào)控作用

    2.1 自噬受體蛋白 目前已經(jīng)鑒定出哺乳動(dòng)物細(xì)胞里BNIP3、Nix 和FUNDC1 三個(gè)自噬受體蛋白,可以直接與微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)相互作用。2.1.1 BNIP3 BNIP3 是一種線粒體膜外蛋白,最早被發(fā)現(xiàn)具有促凋亡作用;近年研究表明,BNIP3可以與自噬標(biāo)記物L(fēng)C3 直接相互作用,介導(dǎo)線粒體自噬發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn),缺乏BNIP3 的幼鼠線粒體自噬減少,導(dǎo)致腦缺血再灌注7 d 后梗死面積明顯變?。?1]。另有研究表明,BNIP3 誘導(dǎo)缺血再灌注后過(guò)度的線粒體自噬,可引發(fā)遲發(fā)性神經(jīng)元死亡,最終加重腦損傷。這可能是因?yàn)锽NIP3蛋白在轉(zhuǎn)錄后進(jìn)行修飾,產(chǎn)生促存活和促凋亡兩種相反的功能,使得BNIP3 的功能受到爭(zhēng)議。因此,如何阻止促凋亡蛋白如BNIP3等超過(guò)“死亡信號(hào)”閾值的線粒體自噬平衡,值得我們深入研究。

    對(duì)中藥方劑的研究顯示,小續(xù)命湯具有活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)的功效,在腦缺血缺氧再灌注后不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)內(nèi),通過(guò)抑制缺血再灌注后24 h 時(shí)線粒體自噬的過(guò)度激活,以及促進(jìn)缺血再灌注后期線粒體自噬,來(lái)達(dá)到調(diào)節(jié)線粒體自噬的穩(wěn)態(tài)平衡,對(duì)保護(hù)腦組織發(fā)揮重要作用,并且這一過(guò)程由BNIP3 參與調(diào)節(jié)[9]。

    2.1.2 Nix Nix定位于線粒體外膜,與紅細(xì)胞成熟過(guò)程中線粒體的自噬清除關(guān)系密切。Nix 是BNIP3的同源體,表達(dá)于線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng),定位于線粒體外膜,通過(guò)LC3 直接與吞噬小體結(jié)合[5]。腦組織由于腦血流中斷造成的缺血缺氧是CIRI 的首發(fā)事件。在缺氧條件下,細(xì)胞通過(guò)上調(diào)BNIP3 和Nix 表達(dá)來(lái)激活線粒體自噬,從而改善缺血再灌注造成的腦損傷[22]。YUAN 等[23]報(bào)道,BNIP3 和Nix 參與了腦缺血再灌注誘導(dǎo)的線粒體自噬,并證明其介導(dǎo)的線粒體自噬有獨(dú)立于Parkin的作用。

    2.1.3 FUNDC1 FUNDC1蛋白是另一種線粒體自噬受體,受到磷酸化調(diào)節(jié),通常表現(xiàn)為自噬的抑制狀態(tài),因?yàn)镾rc 蛋白激酶能夠磷酸化FUNDC1 第18 位的酪氨酸,從而使FUNDC1和LC3的相互作用減弱。然而,在腦缺血缺氧條件下,Src 蛋白激酶的活性被抑制,此時(shí)FUNDC1 去磷酸化,使得FUNDC1 和LC3的相互作用增強(qiáng),開(kāi)始介導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生[24]。在腦缺血低氧的情況下,這兩者的結(jié)合能力進(jìn)一步加強(qiáng),且遠(yuǎn)強(qiáng)于Nix 與LC3 的結(jié)合能力,提示在隨后的再灌注損傷中FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬可能發(fā)揮更加重要的作用。

    2.2 LC3 結(jié)合自噬底物p62 LC3 是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中自噬結(jié)構(gòu)的優(yōu)良標(biāo)記Atg8 家族的主要同源物,是一個(gè)典型的自噬體標(biāo)記物。Atg8 分為兩個(gè)主要亞家族,即MAP1LC3/LC3 和GABARAP,其中GABARAP 亞家族成員參與自噬體形成的后期,且PINK1/Parkin信號(hào)通路依賴的線粒體自噬必須需要GABARAP 亞家族。p62 作為L(zhǎng)C3 和泛素化底物之間的連接物,是一種自噬底物,為多功能的泛素結(jié)合蛋白,它通過(guò)與LC3相互作用,被整合到完整的自噬小體中,并在自噬溶酶體中降解,因此可作為自噬降解的指標(biāo)[25]。有研究觀察到,雷帕霉素通過(guò)增強(qiáng)線粒體自噬來(lái)改善大鼠CIRI,這可以通過(guò)線粒體中LC3Ⅱ和Beclin-1 表達(dá)增加以及p62 易位到線粒體來(lái)證明[26]。

    2.3 電壓依賴的陰離子通道1(VDAC1) VDAC1位于線粒體外膜,是Parkin 聚泛素化的底物。VDAC1 可以促進(jìn)線粒體自噬并保護(hù)腦出血模型中的神經(jīng)元損傷。研究顯示,LC3 與VDAC1 的重疊率可以反映神經(jīng)元細(xì)胞中線粒體自噬的水平[27]。但是,VDAC1 并不能完全代償泛素化丟失引起的線粒體自噬失常。因此,VDAC1 是否為線粒體自噬必需蛋白仍有待進(jìn)一步研究。

    2.4 Beclin-1 Beclin-1是自噬調(diào)節(jié)蛋白,其通過(guò)招募Vps34、Ambra 蛋白形成自噬小體來(lái)激活PI3K/Akt/mTOR 參與線粒體自噬過(guò)程。有研究表明,在CIRI 中Beclin-1 水平上調(diào)可能激活線粒體自噬,其通過(guò)與BNIP3/Nix 和PINK1 相互結(jié)合,在線粒體自噬中發(fā)揮作用[28]。白藜蘆醇(Res)是一種非黃酮類多酚化合物,廣泛存在于葡萄、虎杖等天然植物中。在CIRI 大鼠中,Res 可通過(guò)增加Beclin-1 水平促進(jìn)LC3Ⅱ募集,并通過(guò)減少LAMP1 降低線粒體基質(zhì)蛋白HSP60 水平,從而促進(jìn)線粒體自噬,消除受損的線粒體,增加ATP來(lái)源[29]。

    2.5 線粒體融合與分裂蛋白 線粒體分裂與線粒體融合這兩個(gè)過(guò)程共同構(gòu)成了線粒體動(dòng)力學(xué)。在神經(jīng)元中,受損線粒體可通過(guò)與健康線粒體融合來(lái)修復(fù),也可以通過(guò)線粒體分裂,分離受損線粒體后由線粒體自噬來(lái)消除,以保持動(dòng)態(tài)平衡,達(dá)到線粒體的穩(wěn)態(tài)。在缺血和CIRI 時(shí)線粒體會(huì)過(guò)度分裂或碎裂。動(dòng)態(tài)相關(guān)蛋白1(Drp1)是線粒體裂變的主要介質(zhì),可以加速線粒體分裂,產(chǎn)生大量片段化的線粒體。線粒體融合主要受三磷酸鳥(niǎo)苷(GTP)酶Opa1、Mfn1、Mfn2 的影響,主要維持線粒體嵴的正常形態(tài)。DUAN 等[30]在小鼠腦缺血損傷中發(fā)現(xiàn),Drp1 活化后可以通過(guò)Clec16a抑制Parkin 的線粒體轉(zhuǎn)位,對(duì)線粒體自噬通路有重要調(diào)節(jié)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,NR4A1通過(guò)破壞Mfn2介導(dǎo)的自噬作用,導(dǎo)致小鼠腦缺血再灌注后的線粒體損傷[16]。在腦缺血損傷早期,塞絡(luò)通膠囊可通過(guò)抑制缺血再灌注后Drp1 的升高來(lái)減輕線粒體分裂異常,促進(jìn)線粒體融合基因Opa1 的表達(dá)進(jìn)而恢復(fù)線粒體的形態(tài),減輕CIRI[31]。因而,線粒體融合分裂相關(guān)蛋白與線粒體自噬有著不可分割性。

    綜上所述,線粒體自噬是維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要細(xì)胞途徑,適當(dāng)?shù)木€粒體自噬有助于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞,而線粒體自噬不足或過(guò)度是有害的,會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡,加重腦損傷。因此,調(diào)控腦缺血再灌注后線粒體自噬的信號(hào)通路及關(guān)鍵指標(biāo)是保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、治療CIRI 的關(guān)鍵靶點(diǎn)。在CIRI 過(guò)程中,多種信號(hào)通路以及關(guān)鍵蛋白參與了線粒體自噬的發(fā)生和調(diào)控?;诰€粒體自噬在CIRI 中的關(guān)鍵作用,我們可以從調(diào)控線粒體自噬的發(fā)生機(jī)制、腦缺血再灌注階段自噬關(guān)鍵指標(biāo)以及多種信號(hào)途徑的病理轉(zhuǎn)歸方面入手,深入研究線粒體自噬在腦缺血再灌注后的動(dòng)態(tài)過(guò)程,對(duì)線粒體自噬進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌邢蛘{(diào)節(jié),發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用,從而阻斷CIRI的惡性循環(huán)。

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