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    慢性腎臟病與甲狀腺功能減退相互作用的機(jī)制研究進(jìn)展

    2023-01-07 02:21:33劉沛李靜文樊金夢(mèng)齊昊
    山東醫(yī)藥 2022年14期
    關(guān)鍵詞:橫紋肌瘦素腎小球

    劉沛,李靜文,樊金夢(mèng),齊昊

    1 山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,太原 030001;2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

    慢性腎臟病(CKD)易發(fā)展為終末期腎?。‥SRD),多數(shù)患者預(yù)后不良。但延緩CKD 進(jìn)展的調(diào)節(jié)因素較少,且缺乏切實(shí)有效的治療藥物,因此探索新的治療方法具有重要意義。甲狀腺功能減退癥(簡(jiǎn)稱甲減)和亞臨床甲減是CKD 最常見的內(nèi)分泌紊亂,其腎小球?yàn)V過率顯著低于正常甲狀腺功能者[1-2];同時(shí),甲狀腺功能的變化如低游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、高促甲狀腺激素(TSH)與CKD 的發(fā)生發(fā)展相關(guān),合并高TSH 和(或)低FT3的CKD 患者存在更嚴(yán)重的蛋白尿和腎功能不全[3]。研究顯示,甲狀腺激素(TH)替代療法可逆轉(zhuǎn)大多數(shù)已有甲狀腺功能障礙的CKD 患者的腎功能,對(duì)甲減患者采取替代治療可增加有效腎血漿血流量和腎小球?yàn)V過率,降低24 h 尿蛋白排泄量,減輕氧化應(yīng)激,延遲ESRD 的發(fā)生[4]。現(xiàn)就CKD 與甲減相互作用的機(jī)制綜述如下。

    1 CKD影響甲減的機(jī)制

    1.1 CKD 通過碘滯留引起甲減 碘是TH 合成的原料,主要經(jīng)腎臟清除,CKD 腎排泄受損導(dǎo)致的碘滯留可造成可逆性甲減。碘滯留導(dǎo)致甲減可能與WOLFF-CHAIKOFF 和J?D-BASEDOW 效應(yīng)、腸道微生物群、碘轉(zhuǎn)運(yùn)體與甲狀腺過氧化物酶(TPO)基因轉(zhuǎn)錄的變化有關(guān)。

    WOLFF-CHAIKOFF 和J?D-BASEDOW 效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱可影響最終的甲狀腺功能狀態(tài)。WOLFFCHAIKOFF 效應(yīng)是指當(dāng)甲狀腺內(nèi)碘濃度達(dá)到較高水平時(shí),大量碘與過氧化物酶競(jìng)爭(zhēng),抑制TH合成和TH從甲狀腺球蛋白上水解,進(jìn)而降低TH 水平,誘發(fā)甲減;在WOLFF-CHAIKOFF 效應(yīng)激活的同時(shí),J?DBASEDOW 效應(yīng)被激活,后者可導(dǎo)致暫時(shí)或永久的甲亢。WOLFF-CHAIKOFF 效應(yīng)在兩種效應(yīng)中占優(yōu)勢(shì)時(shí)可導(dǎo)致甲減[5]。

    高劑量的碘通過與腸道細(xì)菌外膜的組氨酸和酪氨酸結(jié)合或氧化細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)膜組分,影響腸道微生物群。腸道微生物群可通過其代謝物、短鏈脂肪酸和膽汁酸影響脫碘酶活性,干擾TH 的腸肝循環(huán),導(dǎo)致T3、T4下降[6];通過影響參與TH 合成過程的礦物質(zhì)(如碘、鋅、硒和鐵)的吸收,引發(fā)甲減[7];影響大腦神經(jīng)遞質(zhì),促進(jìn)多巴胺的分泌,進(jìn)而抑制下丘腦—垂體軸,使TSH、T3、T4分泌減少[7]。

    碘轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)節(jié)TH 合成第一步的碘向甲狀腺濾泡細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)過程,而TPO 作為TH 合成的關(guān)鍵酶,參與碘的氧化、酪氨酸的碘化過程,促進(jìn)TH 合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,對(duì)雌性小鼠補(bǔ)碘后,碘轉(zhuǎn)運(yùn)體和TPO轉(zhuǎn)錄水平降低,導(dǎo)致甲減[8]。這較好地解釋了碘過量引發(fā)甲減的機(jī)制。

    1.2 CKD 通過蛋白丟失引起甲減 CKD 是不同病因引發(fā)的腎小球、腎小管損傷所導(dǎo)致的疾病,蛋白尿是其重要的臨床指標(biāo)。血液循環(huán)中,70%~75%的TH 與蛋白質(zhì)結(jié)合,包括甲狀腺素結(jié)合球蛋白、白蛋白和甲狀腺素運(yùn)載蛋白等。而常見的CKD(如腎病綜合征)患者其蛋白質(zhì)隨尿液丟失,致使全身TH 損耗[9];同時(shí)負(fù)反饋刺激下丘腦—垂體—甲狀腺(HPT)軸,促進(jìn)TSH 升高以增加TH 的分泌,從而維持甲狀腺功能正常。當(dāng)CKD 加重時(shí),尿中蛋白質(zhì)結(jié)合的TH 流失增加,超出TSH 的代償能力,最終導(dǎo)致甲減。

    1.3 CKD 通過減少瘦素排泄引起甲減 瘦素是脂肪組織分泌的激素,主要由腎臟清除,能調(diào)節(jié)食欲和熱量攝入平衡,維持能量代謝穩(wěn)態(tài)。CKD 因腎功能受損導(dǎo)致瘦素排泄減少,體內(nèi)升高的瘦素作為HPT軸的重要神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑,可直接調(diào)節(jié)下丘腦室旁核上促甲狀腺激素釋放激素(TRH)基因或作用于弓狀核上的瘦素受體來間接調(diào)節(jié)TRH,導(dǎo)致TSH 升高,且往往伴隨FT3、FT4水平下降[10]。此外,瘦素可通過JAK-2/STAT-3 影響HPT 軸,刺激TSH 合成[11]。另有研究顯示,較高的瘦素水平可調(diào)節(jié)輔助性T 細(xì)胞、刺激促炎細(xì)胞因子,使自身免疫性甲狀腺損傷的易感性增加,增加甲減的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    2 甲減影響CKD的機(jī)制

    2.1 TH 對(duì)CKD 的直接作用 TH 可通過甲狀腺激素受體α1(TRα1)介導(dǎo)腎臟發(fā)育,當(dāng)T3升高時(shí),TRα1可轉(zhuǎn)換為holo受體,誘導(dǎo)基因表達(dá),進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞分化和腎臟成熟。沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT-1)是存在于多組織的NAD 依賴的蛋白質(zhì)去乙?;?,TH 通過上調(diào)SIRT-1 表達(dá)[11],不僅能引起組蛋白H3和H4 去乙?;?,繼而抑制claudin-1 蛋白表達(dá),減少蛋白尿和足細(xì)胞丟失,延緩CKD 進(jìn)展;而且還能激活腎小球系膜細(xì)胞中抗肥大的AMPK 信號(hào)、抑制促肥大的Akt 信號(hào),并隨之關(guān)閉下游mTOR 信號(hào)通路,減少蛋白質(zhì)的合成,防止系膜細(xì)胞肥大;抑或是通過抑制NF-κB p65 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減弱炎癥反應(yīng),阻止腎促纖維化因子波形蛋白和纖維連接蛋白表達(dá)[12],減少CKD 的發(fā)生。TH 通過以上多種途徑發(fā)揮腎臟保護(hù)作用,甲減發(fā)生后TH 水平下降,可能抑制TRα1 通路及SIRT-1介導(dǎo)的相關(guān)機(jī)制,促進(jìn)CKD的發(fā)生。

    2.2 甲減通過影響腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)影響CKD 甲減與RAAS 系統(tǒng)紊亂相關(guān)。TH 可通過影響血管緊張素酶調(diào)節(jié)RAAS 系統(tǒng)的主要成分如AngⅢ、AngⅣ、AT4等,最終影響腎功能。研究發(fā)現(xiàn),與甲狀腺功能正常大鼠比較,甲減大鼠天冬氨酰氨基肽酶(AlaAP)和胱氨酰氨基肽酶(CysAP)減少,其引發(fā)的低AlaAP 能減少AngⅢ向AngⅣ轉(zhuǎn)化,升高的AngⅢ可增加醛固酮釋放;而低CysAP 能增加精氨酸加壓素在腎上腺的作用時(shí)間,以上二者均會(huì)引發(fā)和加重CKD[13]。

    此外,腎臟血管緊張素受體密度的增加也參與了甲減影響CKD的機(jī)制。甲減通過RAAS系統(tǒng)中增高的血管緊張素,或者增加血管緊張素Ⅱ1 型受體(AT1R)密度,增強(qiáng)血管緊張素的效應(yīng),使得腎血管收縮,腎小球?yàn)V過率降低,誘發(fā)CKD;同時(shí)甲減本身所致的心率慢、心肌收縮力受損使腎灌注減少,還有其常伴發(fā)的高脂血癥會(huì)加重CKD腎損傷。

    2.3 甲減通過氧化應(yīng)激和缺氧導(dǎo)致CKD 氧化應(yīng)激主要由活性氧(ROS)的產(chǎn)生和清除不平衡引起,在腎損傷過程中,氧化應(yīng)激具有重要作用。甲減能夠加重氧化應(yīng)激,一方面通過TGF-β、IL-1 等信號(hào)途徑參與腎臟炎癥和纖維化;另一方面可打開線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔,通過降低線粒體電位、升高胞內(nèi)Ca2+濃度、過度產(chǎn)生炎癥因子,來損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞,抑制其上的緊密連接蛋白o(hù)ccludin 的表達(dá),削弱內(nèi)皮細(xì)胞的濾過屏障功能[14]。另外,氧化應(yīng)激還可誘導(dǎo)乙酰肝素酶(一種內(nèi)源性葡糖苷酸內(nèi)切酶),減少乙酰肝素的合成,并使NO 合酶解偶聯(lián),進(jìn)而破壞腎小球內(nèi)皮糖萼,產(chǎn)生蛋白尿[15]。因此,甲減誘發(fā)的氧化應(yīng)激能夠加速CKD進(jìn)展。

    部分甲減患者伴有貧血,貧血導(dǎo)致的慢性缺氧狀態(tài)可引發(fā)腎病。缺氧導(dǎo)致CKD 的機(jī)制包括:①通過增加ROS,加重氧化應(yīng)激引發(fā)CKD;②缺氧可顯著減少富線粒體的腎小管上皮細(xì)胞中過氧化物酶體增殖物受體γ共激活因子1α(PGC-1α)表達(dá),PGC-1α是線粒體基因轉(zhuǎn)錄的共調(diào)節(jié)因子,其表達(dá)水平降低可引發(fā)線粒體缺陷,導(dǎo)致線粒體形態(tài)和功能受損,分泌促纖維化細(xì)胞因子及產(chǎn)生ROS,促使CKD 發(fā)生;同時(shí)缺氧誘導(dǎo)釋放的線粒體ROS 能刺激TGF-β 分泌,加速CKD 纖維化進(jìn)展;③缺氧本身可損傷細(xì)胞,使早期炎癥因子高遷移率族蛋白B1(HMGB1)從細(xì)胞核釋放到細(xì)胞外,激活炎癥反應(yīng),釋放促炎因子,并可正反饋促進(jìn)HMGB1 分泌,最終導(dǎo)致CKD 細(xì)胞凋亡。

    2.4 甲減通過調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)和腎小球?yàn)V過率(GFR)導(dǎo)致CKD CKD 診斷的要點(diǎn)是存在各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)、功能異常,或不明原因GFR 下降。甲減可通過減少腎小球血流量,或通過VEGFNO解偶聯(lián)機(jī)制促進(jìn)腎血管平滑肌細(xì)胞的增殖效應(yīng),降低GFR,最終導(dǎo)致CKD。

    甲減降低腎臟有效供血可能與其降低心率和心肌收縮力,引起心輸出量下降有關(guān);或是通過減少NO 等腎血管擴(kuò)張劑的合成,收縮腎血管,導(dǎo)致腎灌注不足,GFR 下降。另外,腎臟中的致密斑為滲透壓感受器,可感知腎小管中的NaCl 濃度,通過影響腎素釋放來調(diào)節(jié)入球小動(dòng)脈張力,以維持GFR 恒定,稱為管—球反饋機(jī)制。Cl-是激發(fā)該反饋的關(guān)鍵,而甲減則能抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體活性[16],產(chǎn)生的低Cl-濃度抑制TGF,使入球小動(dòng)脈擴(kuò)張,致使腎血漿流量和腎小球?yàn)V過率升高,呈腎小球高灌注、高濾過狀態(tài)。若該狀態(tài)持續(xù),將損傷腎小球內(nèi)皮,基底膜逐漸增厚,引發(fā)腎衰竭。

    血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種能促進(jìn)血管生成及通透性增加的糖蛋白,其在不同類型腎病中的表達(dá)不同。在大鼠殘腎模型中,VEGF 表達(dá)降低,使腎小球周圍毛細(xì)血管喪失,GFR 下降,導(dǎo)致腎小球硬化;給予VEGF 治療后,NO 釋放增加,從而維持血管完整、逆轉(zhuǎn)腎功能、減輕腎纖維化程度,間接證實(shí)了其腎保護(hù)作用。然而,與之相悖的是,在CKD占比很高的糖尿病腎?。―N)中,VEGF-A 被證明是DN 的危險(xiǎn)因素。VEGF-A 在足細(xì)胞表達(dá),可逆轉(zhuǎn)腎臟濾過方向,作用于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的VEGF 受體經(jīng)NO 非依賴途徑導(dǎo)致NO 減少,低NO 有助于內(nèi)皮受損血管中平滑肌細(xì)胞增殖,加速DN 進(jìn)展。糖尿病小鼠在敲除編碼NO 合酶的基因后,在小鼠腎臟組織中檢測(cè)到增加的VEGF,驗(yàn)證了VEGF 與NO 的解偶聯(lián)機(jī)制;繼續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)小鼠出現(xiàn)腎功能不全和蛋白尿,最終發(fā)展為DN。因此,VEGF 可能通過NO的增減平衡對(duì)CKD 腎臟發(fā)揮保護(hù)或損傷作用;而甲減與高VEGF 存在相關(guān),其可能經(jīng)NO 非依賴途徑減少GFR,進(jìn)而導(dǎo)致CKD。

    2.5 甲減通過介導(dǎo)橫紋肌溶解導(dǎo)致CKD 橫紋肌溶解癥是由各種原因引起的橫紋肌細(xì)胞膜破壞,大量釋放肌紅蛋白、肌酸激酶等肌細(xì)胞內(nèi)成分進(jìn)入血液循環(huán),其引發(fā)的腎衰竭是甲減的罕見并發(fā)癥。甲減導(dǎo)致橫紋肌溶解的機(jī)制仍不清楚,可能由肌纖維從快速抽搐的Ⅱ型向緩慢抽搐的Ⅰ型轉(zhuǎn)變、肌球蛋白ATP 酶活性低、骨骼肌ATP 周轉(zhuǎn)率低等原因所造成。其他可能的解釋是,甲減會(huì)抑制肌肉細(xì)胞的線粒體活性,導(dǎo)致ATP 產(chǎn)生減少及Krebs 循環(huán)、糖酵解能量產(chǎn)生等代謝途徑失調(diào),引發(fā)肌溶解[17]。而橫紋肌溶解最終的產(chǎn)物——肌紅蛋白,有類似過氧化物酶活性,一方面使其血紅素基團(tuán)中的氧化亞鐵(Fe2+)轉(zhuǎn)化為三氧化二鐵(Fe3+),產(chǎn)生的自由基可導(dǎo)致腎細(xì)胞損傷;另一方面,其可與Tamm-Horsfall 蛋白作用產(chǎn)生管型,阻塞腎小管,致使腎小管壞死,進(jìn)一步惡化CKD 患者的腎功能。由此可見,橫紋肌溶解溝通了甲減與CKD 間的聯(lián)系。GHAYUR 等[18]報(bào)道,1 例甲減患者停用左旋甲狀腺激素4 周后,血清肌酸磷酸激酶(CPK)升高、橫紋肌溶解,導(dǎo)致急性腎損傷;給予超生理劑量的TH 替代和透析治療后,患者CPK 下降、腎小球?yàn)V過率增加,腎功能得到改善。提示甲減可通過引發(fā)橫紋肌溶解導(dǎo)致急性腎損傷。

    2.6 甲減通過損傷足細(xì)胞導(dǎo)致CKD CKD 的足細(xì)胞損傷由多種因素引起,包括氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、TGF-β1的誘導(dǎo)及RAAS 系統(tǒng)的激活等[19],甲狀腺激素—甲狀腺激素受體(TH-TR)軸的改變也被證實(shí)與CKD 的足細(xì)胞病理學(xué)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),甲減可增加足細(xì)胞TRα1 的表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞骨架重排,使足細(xì)胞收縮、足突消失,損傷腎小球?yàn)V過屏障的完整性。同時(shí),甲減也可經(jīng)TRα1-ERK1/2信號(hào)通路介導(dǎo)足細(xì)胞肥大;或是讓細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期并停滯于G2/M期,實(shí)現(xiàn)核分裂,但胞質(zhì)不分裂,引發(fā)足細(xì)胞肥大甚至凋亡,促進(jìn)CKD發(fā)生。

    足細(xì)胞為不可再生細(xì)胞,但給予受損足細(xì)胞T3治療后,可誘導(dǎo)T3介導(dǎo)的增殖效應(yīng),逆轉(zhuǎn)足細(xì)胞損傷[20]。另外,T3還可恢復(fù)足細(xì)胞TRα1 至正常水平,參與到其對(duì)CKD 的保護(hù)機(jī)制中。鑒于此,T3治療可能成為未來有前途的CKD治療策略之一。

    2.7 甲減通過胰島素抵抗(IR)導(dǎo)致CKD IR 是糖尿病、脂肪肝、CKD 等疾病的中心環(huán)節(jié),也與不同程度的甲狀腺功能障礙相關(guān)。甲減患者由于細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)易位,使得單核細(xì)胞上胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)水平降低,最終導(dǎo)致IR。而IR 能通過多種方式損害腎臟的功能和結(jié)構(gòu)[21]。首先,IR 中存在廣泛的微炎癥,而TNF-α 作為炎癥網(wǎng)絡(luò)中最突出的炎癥介質(zhì),可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)并伴隨自由基的釋放,增加腎血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性,導(dǎo)致腎功能受損。此外,TNF-α還能啟動(dòng)細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng),通過p38 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路誘導(dǎo)腎系膜細(xì)胞的單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)表達(dá),后者可進(jìn)一步刺激TNF-α 的合成釋放,形成炎癥風(fēng)暴,加劇腎臟損傷。其次,IR 能夠刺激交感神經(jīng),激活RAAS,通過收縮腎血管、重吸收水鈉,增加腎小球內(nèi)壓,使腎小球高灌注和高濾過,導(dǎo)致腎小球肥大及CKD 進(jìn)展。再次,在腎皮質(zhì)高表達(dá)的NADPH 氧化酶(Nox4)作為腎臟ROS 的主要來源,易導(dǎo)致腎小球和近端小管氧化損傷。而IR 可上調(diào)Nox4 表達(dá),產(chǎn)生大量ROS。當(dāng)ROS 未被超氧化物歧化酶充分清除時(shí),其可與NO結(jié)合,促成腎臟的亞硝化應(yīng)激,使腎組織受損[22]。研究發(fā)現(xiàn),糖尿病小鼠敲除足細(xì)胞Nox4 后,小鼠腎小球Ⅳ型膠原蛋白、基底膜厚度、ROS 和MCP-1 減少,腎小球硬化得到改善。這從反面證實(shí)了IR 上調(diào)的Nox4 對(duì)腎臟的有害影響。最后,與IR 伴行的高胰島素血癥,可增強(qiáng)肝臟胰島素樣生長(zhǎng)因子IGF-1的產(chǎn)生。后者通過作用于腎臟IGF-1 受體,實(shí)現(xiàn)其酪氨酸殘基磷酸化并啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo),進(jìn)而刺激腎血管平滑肌細(xì)胞的增殖,導(dǎo)致腎纖維化??傊?,甲減可誘導(dǎo)IR,IR 又通過多機(jī)制導(dǎo)致腎損傷,因此IR可作為共同機(jī)制關(guān)聯(lián)甲減和CKD。

    綜上所述,甲減和CKD 通過氧化應(yīng)激、碘滯留等多種機(jī)制相關(guān)聯(lián)。CKD 患者應(yīng)加強(qiáng)常規(guī)甲狀腺功能的篩查,有利于早期干預(yù),進(jìn)而延緩CKD 進(jìn)展。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),TH 替代治療可逆轉(zhuǎn)CKD 進(jìn)程,為未來研制極微劑量的TH及靶向治療提供了參考。

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