我國血漿綜合利用研究概述*

裴仁俊 費(fèi)章城 潘波 曹海軍 李長清

血漿是血液經(jīng)離心或自然沉降，使有形成分分離后得到的淡黃色半透明液體，其中92%為水分，6%～8%為血漿蛋白質(zhì)，其他為多種無機(jī)鹽等物質(zhì)。目前在我國，血漿來源有兩種[1]，一種是來源無償獻(xiàn)血，采集后的全血通過離心分離后獲得，供臨床使用；另一種來源于單采血漿，單采血漿是將人體的血液利用單采血漿機(jī)將血漿分離出來，供血液制品公司生產(chǎn)使用。血漿是寶貴的資源，其是血漿蛋白制品生產(chǎn)的必需原料，也是臨床疾病治療不可取代的藥物。通常所說的血漿綜合利用是指以單采血漿為原料，分離純化出臨床所需的血漿蛋白制品的過程。

我國已進(jìn)入老齡化社會(huì)，根據(jù)第七次全國人口普查數(shù)據(jù)，中國60歲及以上人口占比為18.7%[2]。目前在我國，無論是獻(xiàn)血還是單采血漿，其年齡均不能超過60歲[3]。隨著老齡化程度未來幾十年的不斷加劇，一方面獻(xiàn)血及獻(xiàn)漿人數(shù)在減少；另一方面，血漿蛋白制品的使用量將逐漸增加，如何提升對(duì)血漿的綜合利用水平是行業(yè)亟待解決的問題。本文對(duì)我國原料血漿的采集、血漿蛋白制品種類及制備工藝、血漿蛋白制品研究現(xiàn)狀、促進(jìn)血漿利用的相關(guān)法規(guī)等進(jìn)行了較全面的綜述。同時(shí)對(duì)我國血漿綜合利用的發(fā)展進(jìn)行了展望，以期為我國血漿綜合利用水平的提升提供參考。

1 原料血漿

1.1 采集：血漿是血漿蛋白制品重要生產(chǎn)原料，其安全性直接關(guān)系到制品的安全。我國制品企業(yè)嚴(yán)格按照《單采血漿站管理辦法》[4]、《血液制品管理?xiàng)l例》[5]、《生物制品批簽發(fā)管理辦法》[6]、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[7]等法規(guī)對(duì)原料血漿采集、檢測(cè)等環(huán)節(jié)進(jìn)行管理。其中原料血漿設(shè)有檢疫期，采集及檢測(cè)合格的原料血漿放置90天，對(duì)獻(xiàn)漿者血漿樣本再次進(jìn)行檢測(cè)并合格后，方可將之前采集的血漿投入生產(chǎn)[8]。若企業(yè)增加病毒核酸擴(kuò)增法檢測(cè)（Virus nucleic acid testing, NAT）血漿樣本，檢疫期可縮短至60天[9]。

在我國，原料血漿通常在漿站采用單份酶聯(lián)免疫法檢測(cè)。合格后，生產(chǎn)企業(yè)再采用酶聯(lián)免疫法聯(lián)合NAT單份復(fù)檢。檢疫期結(jié)束后，再次對(duì)獻(xiàn)漿者血漿樣本進(jìn)行檢測(cè)，合格后方可生產(chǎn)使用；若獻(xiàn)漿者后續(xù)信息缺失，按不合格血漿處理。投料生產(chǎn)時(shí)，再次對(duì)合并血漿采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)。歐美單采血漿站不進(jìn)行血漿檢測(cè)，而是在血漿檢測(cè)中心采用酶聯(lián)法聯(lián)合NAT進(jìn)行集中檢測(cè)。合格后，運(yùn)輸?shù)缴a(chǎn)企業(yè)不再進(jìn)行單人份檢測(cè)，檢疫期（60天）結(jié)束后未收到獻(xiàn)漿者的不合格信息即可投料生產(chǎn)。在投料生產(chǎn)時(shí)，對(duì)混合血漿采用NAT進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)混合血漿樣品送達(dá)藥監(jiān)部門批簽發(fā)檢驗(yàn)[10]。

我國原料血漿的病毒安全性檢驗(yàn)以酶聯(lián)免疫為主，歐美國家核酸檢測(cè)已作為法定血液檢測(cè)項(xiàng)目普遍開展。酶聯(lián)免疫與NAT相比，窗口期較長、靈敏度低。所以，加快原料血漿NAT檢測(cè)的普及，能夠縮短檢疫期的同時(shí)，也有利于提高血漿蛋白制品的安全性。

1.2 采集量：與歐美血漿采集量相比，我國制品公司血漿采集量相對(duì)較少，年投漿量低。2021年，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國單采血漿站近300家，血漿實(shí)際采集量在1 000噸左右的制品公司有2家；800噸～900噸的有1家，500噸～800噸的有3家，400噸～500噸的有4家，200噸～400噸的有7家，有8家制品企業(yè)低于100噸。美國是世界上原料血漿采集量最多的國家，美國有2 000多個(gè)單采血漿站，年采血漿1.5～2萬噸，約占全球總量的2/3[10]，其不僅能夠滿足國內(nèi)對(duì)血漿蛋白制品的需求，還有超一半的血漿以原料血漿或制品形式出口到國外。國際上認(rèn)為投漿量在1 000～1 500噸最具規(guī)模效應(yīng)。就投漿生產(chǎn)能力而言，我國有10多家公司年投漿量生產(chǎn)能力可達(dá)1 000噸以上，但實(shí)際投漿量遠(yuǎn)不夠。特貝林（GSL behring）、基立福（Grifols）、奧克特琺瑪（Octapharma）、百特（Baxalta）幾家大型血液制品企業(yè)的血漿采集量占據(jù)全球市場(chǎng)約80%份額，血漿投漿量均在2 000噸以上，有的甚至達(dá)到6 000噸。

2 我國血漿綜合利用的現(xiàn)狀 血漿作為血漿蛋白制品的生產(chǎn)原料，其是整個(gè)血漿蛋白制品行業(yè)發(fā)展的根本。如何更多更好地從血漿中分離出血漿蛋白，從而制備出臨床上治病救人的血漿蛋白制品，這是整個(gè)行業(yè)持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵。

2.1 血漿蛋白制品種類：已鑒定的具有生理功能的血漿蛋白種類有200多種，已明確分子結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)有100多種，其中已上市應(yīng)用于臨床的有20多種[11]。目前我國血漿蛋白制品主要由人白蛋白、免疫球蛋白及凝血因子三大類組成。與國內(nèi)外產(chǎn)品對(duì)比詳見表1。在消費(fèi)結(jié)構(gòu)上，國外免疫球蛋白類產(chǎn)品占主導(dǎo)地位，而我國以白蛋白為主[12]。

表1 國內(nèi)外血漿蛋白制品種類對(duì)比

2.2 血漿蛋白制品制備工藝：血漿蛋白制品制備工藝主要包括分離純化和病毒滅活/去除兩個(gè)主要過程，前者主要保障了制品的純度，后者保障安全性。血漿蛋白制備技術(shù)的發(fā)展得益于Cohn教授及其同事，創(chuàng)建的低溫乙醇法分離白蛋白工藝，稱為Cohn6法。1949年又創(chuàng)建了Cohn9法分離制備免疫球蛋白。兩種方法形成了血漿蛋白分離的完整體系，即低溫乙醇分離系統(tǒng)。Kistler-Nitschman法（K-N法）[13]是Cohn法的經(jīng)典改良方法，主要通過提高乙醇的原始濃度，縮小了反應(yīng)體積、提高了蛋白回收率，代表制品是白蛋白和免疫球蛋白[14]。20世紀(jì)70年代起，柱層析法逐步應(yīng)用到血漿蛋白的分離提純工藝，獲得高純度的血液制品，且回收率和自動(dòng)化程度提高。20世紀(jì)90年代后期起，血液制品的生產(chǎn)以低溫乙醇法為主，同時(shí)結(jié)合柱層析法來規(guī)?；a(chǎn)多種血液制品。兩者相輔相成應(yīng)用于血液制品的生產(chǎn)中。

在制品安全性方面，病毒滅活/去除技術(shù)發(fā)揮著關(guān)鍵作用。其中滅活方法包括有機(jī)溶劑/去污劑法（S/D法）、巴氏滅活法、干熱滅活法、低pH孵放等；去除方法有沉淀法、深層過濾、層析和納米膜過濾法（納濾）等。盡管辛酸鹽處理、沉淀分離、深層過濾、層析等對(duì)病毒有一定的滅活或去除作用，但其與工藝中分離純化更為密切，通常不作為獨(dú)立的病毒滅活/去除方法。在我國，通常所說的病毒滅活/去除方法，其作用與缺點(diǎn)見表2[15]。

表2 血漿制品病毒滅活/去除方法處理的作用與缺點(diǎn)

2.2.1 人白蛋白：國內(nèi)的人白蛋白（human serum albumin，HSA）生產(chǎn)工藝主要在Cohn6法基礎(chǔ)上發(fā)展而來，采用全程壓濾的方式分離組分Ⅴ沉淀[16]。該法相比于K-N法，HSA回收率提高了約10%，由于壓濾過程需助濾劑和濾板，會(huì)導(dǎo)致Al3+含量增加[17]。楊匯川等[18]發(fā)現(xiàn)約20%經(jīng)壓濾法生產(chǎn)的產(chǎn)品白蛋白Al3+含量高于離心法生產(chǎn)的產(chǎn)品。但低溫乙醇法制品收率高，且低溫、乙醇及分級(jí)分餾條件能滅活及去除病毒[19]。因此，其依舊是我國白蛋白制備的主流工藝。

低溫乙醇法制備的產(chǎn)品純度不夠高[20]，為了提高白蛋白的回收率和純度，國內(nèi)外在其基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化，如結(jié)合層析法[21]。CSL公司將層析法與低溫乙醇法相結(jié)合，純度提高至99.5%，并且實(shí)現(xiàn)完全自動(dòng)化控制[22]。層析法改變了低溫乙醇法分離時(shí)間長、產(chǎn)品種類少、自動(dòng)化程度低等缺點(diǎn)，同時(shí)增加了回收率，提高了血漿利用率[20]。

對(duì)于HAS，使用最普遍及成熟的病毒滅活/去除方法是巴氏消毒法。60℃、10 h是目前主要用于HSA病毒滅活的方法[23]，脂包膜病毒和非脂包膜病毒均可被有效滅活，不需病毒滅活驗(yàn)證，只需對(duì)該法所用設(shè)施進(jìn)行驗(yàn)證即可。然而長時(shí)間高溫會(huì)對(duì)制品造成一定影響[21]，常需加耐熱穩(wěn)定劑。歐洲藥典和美國藥典要求對(duì)灌裝好的HAS采用巴氏消毒法進(jìn)行終端病毒滅活[24-25]。CSL公司在巴氏消毒法基礎(chǔ)上，增加了低pH孵放法。

2.2.2 免疫球蛋白類制品：國內(nèi)外對(duì)靜注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）多數(shù)以改良Cohn法或者K-N法為起始步驟。國內(nèi)生產(chǎn)IVIG均采用低溫乙醇法或結(jié)合DEAE-Sepharose FF層析的方法[26]。在工藝改進(jìn)方面，張學(xué)成等[27]引入陰離子交換層析（AEX），可提高IVIG的質(zhì)量指標(biāo)；鄒煒等[28]采用MAbsortents A2P親和層析、DEAE離子交換層析，分離出IgG純度＞98.0%，回收率＞70.0%，比傳統(tǒng)低溫乙醇法回收率提高了10.0%～15.0%。

國外生產(chǎn)IVIG常用方法與國內(nèi)相似，主要在層析工藝上存在差異。BRESOLIN等[29]采用載有ω-aminodecyl的瓊脂糖層析柱，在中性pH條件下一步純化得到免疫球蛋白；Bayer公司采用兩步離子交換層析替代傳統(tǒng)的低溫乙醇法生產(chǎn)IVIG，生產(chǎn)時(shí)間由100 h縮短到30 h，回收率從48%提高到75%，成為近十年來最成功的血液綜合利用的例子[30]。

IVIG病毒滅活/去除方法有：低pH值孵放、巴氏消毒、S/D滅活及納米過濾[31-34]。低pH孵放因工藝簡(jiǎn)單、易于控制，被絕大多數(shù)血液制品公司作為IVIG制備過程中常規(guī)病毒滅活方法之一[35]。同時(shí)，低pH孵放有助于去除潛在的血栓形成因子，且能有效滅活脂包膜病毒[36-37]。此外，國內(nèi)部分廠家采用巴氏消毒的病毒滅活方法。國外IVIG病毒滅活/去除常規(guī)方法為納米過濾聯(lián)合低pH孵放。我國采用20 nm級(jí)納米過濾聯(lián)合低pH孵放，已投入生產(chǎn)[38]。納米過濾的應(yīng)用可減少對(duì)IVIG損傷，并且可提高產(chǎn)品回收率。

2.2.3 人凝血因子類制品：人凝血因子的穩(wěn)定性較差，需采用較溫和的純化方法。目前，凝血因子分離純化主要采用低溫乙醇法和層析法的結(jié)合，利用S/D法、干熱滅活法、納米過濾等兩種及以上的病毒滅活/去除方法。最早研發(fā)的凝血因子類制品是人纖維蛋白原，因存在病毒安全性問題曾被中止上市，直到病毒滅活工藝的發(fā)展和完善才又在國內(nèi)外重新獲批。除此之外，我國還有凝血因子Ⅷ、凝血酶原復(fù)合物、凝血酶、凝血因子Ⅸ等產(chǎn)品。

2.2.3.1 人纖維蛋白原：我國制備人纖維蛋白原（Fibrinogenic，F(xiàn)g）的原料包括：新鮮冰凍血漿、冷沉淀、人凝血因子Ⅷ生產(chǎn)廢棄液。制備方法有硫酸鋇沉淀法、低溫乙醇沉淀法、離子交換層析法[39]。為提高Fg的回收率與純度，趙東生等[40]利用Fractgel EMD TMAE（M）等凝膠，一步層析即可除去纖溶酶原、纖維結(jié)合蛋白和滅活劑，得到的Fg制品雜質(zhì)少，純度≥95%；劉敏亮等[41]利用組分Ⅰ為原料，分離過程中采用低溫乙醇沉淀、甘氨酸沉淀兩步沉淀，兩步陰離子層析法，有效去除雜蛋白，F(xiàn)g純度可達(dá)95.2%。

沉淀法和層析法存在步驟繁瑣、成本高等缺點(diǎn)。GILBERT等[42]利用冰凍血漿為原料，根據(jù)Fg的大小和電荷利用電泳技術(shù)，2 h即可完成Fg分離，所得Fg純度＞90%、回收率超過85%，并且在制備過程中可以去除細(xì)小病毒B19。該技術(shù)尚未投入生產(chǎn)，其與傳統(tǒng)的分離技術(shù)截然不同，為纖維蛋白原分離供了一種新的方法。

我國Fg病毒滅活/去除通常采用S/D法和干熱滅活法[43]，與Fibrogen公司的Fibrogen-I?產(chǎn)品一致[44]，而Octapharma公司的Fibryga?產(chǎn)品采用S/D法聯(lián)合20 nm納米過濾技術(shù)保證其安全性[45]。

2.2.3.2 人凝血因子Ⅷ：國內(nèi)外主要采用化學(xué)沉淀結(jié)合離子交換層析法制備人凝血因子Ⅷ（human coagulation factor Ⅷ，F(xiàn)Ⅷ）[46]。血漿質(zhì)量對(duì)FⅧ制備有很大影響，常使用Cohn法組分Ⅰ的冷沉淀物作為初始原料。在技術(shù)改進(jìn)方面，菅長永[47]引入了DEAESephadex A50凝膠層析柱，可以吸附去除酸沉淀后上清液中的人凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、部分纖維蛋白原和大部分纖維結(jié)合蛋白，與經(jīng)典的氫氧化鋁吸附法相比，避免了Al3+的引入，增強(qiáng)了制品安全性。康麗梅等[48]用擇超大孔陰離子介質(zhì)POROs 50HQ進(jìn)行色譜法進(jìn)行純化，工藝步驟簡(jiǎn)單，易于放大生產(chǎn)，回收率高達(dá)85.0%。

BURNOUF等[49]開創(chuàng)了DEAE-Fracto Gel TSK 650M離子交換層析方法制備高純度的FⅧ制品。其以冷沉淀為原料，用氫氧化鋁去除依賴維生素K的凝血因子，后離心獲上清，上清用DEAE-Fractogel TSK 650M柱吸附，吸附后洗脫獲得FⅧ。此法將傳統(tǒng)FⅧ制品的純度提高了200倍，而且產(chǎn)品的穩(wěn)定性較高，國內(nèi)的幾家生產(chǎn)企業(yè)多采用此生產(chǎn)工藝，或在此方法的基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化和改進(jìn)。

國內(nèi)外FⅧ主要采用S/D聯(lián)合干熱（100℃，30 min或80℃，72 h）保證產(chǎn)品安全性。國外在FⅧ制備中還利用納米過濾的病毒去除技術(shù)，可以去除較小的和無包膜的病毒[50-51]。

2.2.3.3 人凝血酶原復(fù)合物：國內(nèi)外生產(chǎn)人凝血酶原復(fù)合物（prothrombin complex concentrates，PCC）以層析技術(shù)為主，主要采用DEAE-Sephadex A-50吸附進(jìn)行大規(guī)模制備。曹海軍等[52]對(duì)DEAE-Sephadex A-50批式吸附過程中吸附、洗滌、洗脫條件進(jìn)行了全面的探討[53-55]，經(jīng)1次批式吸附，產(chǎn)品純度可達(dá)2.1 IU/mg～3.3IU/mg，收率可達(dá)74.4%±10.8%。劉欣宴等[56]采用兩步DEAE-Sephadex A-50凝膠吸附制備PCC，最終產(chǎn)品回收率在70.0%～80.0%之間，各項(xiàng)指標(biāo)均符合中國藥典要求。

國內(nèi)外制備PCC除了利用層析法外，還使用了擴(kuò)張床（expanded bed adsorption，EBA）技術(shù)，EBA具有流化床和固定床的優(yōu)點(diǎn)，還能處理含有懸浮顆粒的液體且分離效率高。MCCANN等[57]采用EBA從組分Ⅰ上清中分離出PCC, 與DEAE凝膠相比，EBA在高流速下更有效，整個(gè)過程只需2.5 h，大大縮短了分離時(shí)間。國內(nèi)黃亮等[58]在EBA中使用CG-6陰離子交換樹脂，優(yōu)化保護(hù)劑甘露醇+肝素條件下，F(xiàn)Ⅸ一次性洗脫回收率為90.7%±7.8%，回收率提高41.0%，但EBA在大規(guī)模生產(chǎn)中的應(yīng)用尚有待進(jìn)一步嘗試。

S/D法和干熱法聯(lián)合處理能有效滅活PCC中的病毒，是目前國內(nèi)外常用的病毒滅活/去除方式。

2.2.3.4 凝血酶：凝血酶制備原料通常為去冷沉淀血漿或Cohn組分Ⅲ，我國常用層析法純化。其中離子交換層析具有快速、選擇性好及大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用。庾昌文[59]等以去冷沉淀為原料，通過DEAE Sephadex A-50凝膠吸附、超濾后以氯化鈣激活、離子交換層析等步驟，制得的產(chǎn)品與國內(nèi)其他工藝相比，凝血酶回收率高出約50.0%，比活可達(dá)2 600 IU/mg以上。美國AMAL等[60]以凝血酶原激活的富含凝血酶的血漿上清為原料，用DEAE-Sephalose陰離子交換劑初步純化，再用CM-Sepharose陽離子交換分離，制備出超高純的凝血酶，其凝血酶的比活性為9 200 IU/mg～12 650 IU/mg。

我國采用S/D病毒滅活聯(lián)合納米過濾病毒去除方式，保證制品的安全性。PETER等[61]用S/D法、納米過濾及熱處理聯(lián)合對(duì)人凝血酶進(jìn)行病毒滅活及去除，人凝血酶活性和穩(wěn)定性不受影響。三種病毒滅活/去除方式已得到有效驗(yàn)證，我國可根據(jù)實(shí)際情況應(yīng)用到生產(chǎn)中。

2.2.3.5 凝血因子Ⅸ：凝血因子Ⅸ（coagulation factor Ⅸ, FⅨ）常以去冷沉淀或新鮮冰凍血漿為原料。國內(nèi)主要以離子交換聯(lián)合肝素親和層析法純化FIX[62-63]，但肝素親和層析對(duì)FIX吸附特異性不強(qiáng)，比活性較低。朱光祖等[64]采用高吸附特異性的新型非Ca2+依賴型FIX免疫親和層析替代肝素親和層析簡(jiǎn)化了生產(chǎn)步驟，成品雜質(zhì)少，比活性高達(dá)196.5 IU/mg。離子交換層析分離過程中交換樹脂長期浸泡在高鹽溶液中，但離子交換樹脂耐鹽性低。國外BEGI?[65]將三種具有代表性的離子交換樹脂對(duì)比，得到硫酸鹽型樹脂耐鹽性最強(qiáng)，并且硫酸鹽型樹脂是將凝血因子Ⅸ從維生素K依賴性凝血因子中分離的唯一方法。FⅨ制備過程，離子交換樹脂、洗滌緩沖液等對(duì)FⅨ制劑的純度及其活性回收率均產(chǎn)生影響。優(yōu)化選擇生產(chǎn)需求的各項(xiàng)工藝參數(shù)，是高純度FⅨ制備研究的重中之重。

國內(nèi)外病毒滅活方式無明顯區(qū)別，使用S/D滅活聯(lián)合納米過濾去除病毒，凍干后制品經(jīng)100℃、30 min干熱病毒滅活。

2.2.3 血漿綜合利用研究動(dòng)態(tài)：近來，我們統(tǒng)計(jì)了國內(nèi)2017年～2022年有關(guān)血漿綜合利用發(fā)表的文章，約500篇，其中2020～2022年約240篇、2017～2019年約260篇。文章研究主要集中在血漿制品制備及臨床治療兩大方面。血漿制品制備以血液制品公司研究為主，主要包括：工藝優(yōu)化、產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)、病毒滅活，針對(duì)新產(chǎn)品制造的工藝探索很少。此外，國內(nèi)大學(xué)、科研院所、藥監(jiān)機(jī)構(gòu)主要開展質(zhì)量檢測(cè)、病毒滅活、新工藝制備等方面的研究。臨床治療類文章以醫(yī)院研究為主，主要研究不同制品用于常見適應(yīng)證的治療效果，極少有適應(yīng)證拓展方面的研究。

對(duì)血漿的開發(fā)利用，制備出血漿蛋白制品最早起源于美國，并逐步拓展到歐洲。歐美有關(guān)血漿蛋白制品的制備研究主要集中在20世紀(jì)80、90年代，常見適應(yīng)證臨床研究主要在2010年前。2001年10月，國際人類蛋白質(zhì)組組織在美國成立，并計(jì)劃啟動(dòng)人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃，該計(jì)劃最終目標(biāo)是鑒定人類全部的血漿蛋白質(zhì)及其功能[66]，其對(duì)血漿蛋白制品行業(yè)的發(fā)展具有一定推動(dòng)作用。

我國血漿蛋白制品研發(fā)和生產(chǎn)起步于20世紀(jì)50年代，但直至1982年，在全國推廣單采血漿技術(shù)以后才迅速發(fā)展起來。與歐美相比，我國血漿蛋白制品的相關(guān)技術(shù)研究相對(duì)滯后，基礎(chǔ)研究薄弱。以靜注人免疫球蛋白研究為例，IVIG是從數(shù)以千計(jì)健康獻(xiàn)漿者的混合血漿中純化而來由多克隆IgG（＞95%）組成的人血漿蛋白制品，不僅含有幾乎完整的人類抗體譜[67]，還具有較強(qiáng)的抗炎[68]和免疫調(diào)節(jié)[69]等功能。2002年，DODEL等人首次在IVIg中發(fā)現(xiàn)了其含有Aβ的抗體[70]。之后，tau抗體、糖基化終末產(chǎn)物受體抗體等多種與阿爾茨海默?。╝lzheimer's disease，AD）病程有關(guān)的重要抗體相繼在IVIG中被發(fā)現(xiàn)。基于此，圍繞IVIG干預(yù)AD的臨床試驗(yàn)在歐美國家不同制品公司陸續(xù)開展。自2012年，歐美制品公司已開展了5個(gè)IVIG干預(yù)AD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。然而，我國僅中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國科學(xué)院開展相關(guān)研究[71-72]。

對(duì)于血漿蛋白制品，國內(nèi)制品公司的相關(guān)研究多局限于工藝優(yōu)化、質(zhì)量分析，對(duì)于基礎(chǔ)性、開拓性、前瞻性的研究幾乎沒有涉及。因此，我國血漿蛋白制品行業(yè)應(yīng)加強(qiáng)制品公司、高校、科研院所間的合作，真正形成產(chǎn)學(xué)研一體化，提高血漿綜合利用水平及推動(dòng)行業(yè)的長期良性發(fā)展。

2.2.4 目前正在開發(fā)的血漿蛋白制品：我國血漿蛋白制品種類雖與歐美相比存在一定差距，但目前處于臨床試驗(yàn)的有：炭疽免疫球蛋白、靜注人免疫球蛋白（10%）、皮下注射免疫球蛋白（20%）、巨細(xì)胞病毒免疫球蛋白、抗凝血酶Ⅲ、纖維蛋白人凝血因子Ⅷ/血管性血友病因子復(fù)合物[73]、人血管性血友病因子[74]、纖溶酶原[75]；處于臨床前開發(fā)的有：轉(zhuǎn)鐵蛋白、纖維蛋白止血貼、水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白、C1-酯酶抑制劑[73]、抗RhD免疫球蛋白[76]、手足口免疫球蛋白等。

由此也可以看出，我國對(duì)血漿開發(fā)技術(shù)層面已有了充分的積累，但相關(guān)的質(zhì)量控制技術(shù)及方法需跟進(jìn)。

2.3 我國促進(jìn)血漿綜合利用的相關(guān)法規(guī)及規(guī)章：1984年，我國發(fā)現(xiàn)使用美國進(jìn)口的血源性凝血因子Ⅷ制品，有4名血友病患者感染艾滋病毒，血漿蛋白制品的安全問題第一次引起全社會(huì)的警覺。1985年衛(wèi)生部頒布《關(guān)于禁止進(jìn)口Ⅷ因子制劑等血液制品的通告》，要求以國內(nèi)自主生產(chǎn)代替[77]。鑒于血液制品的特殊性和極高安全性要求，隨后我國對(duì)進(jìn)口血液制品采取了嚴(yán)格的管制措施，僅允許人血白蛋白制品的進(jìn)口[78]。血漿采集及制品的制備過程，如沒有嚴(yán)格的監(jiān)管，極易導(dǎo)致經(jīng)輸血傳播病原體人際感染。1996年《血液制品管理?xiàng)l例》明確規(guī)定要求用于血液制品的血漿必須通過單采血漿站進(jìn)行，同時(shí)單采血漿站需獲得省級(jí)政府衛(wèi)生行政部門核發(fā)的單采血漿許可證才能進(jìn)行采漿。且在一個(gè)采血區(qū)域內(nèi)只能設(shè)置一個(gè)單采血漿站[5]。1998年，血漿蛋白制品生產(chǎn)單位實(shí)施強(qiáng)制性GMP認(rèn)證，2001年起，我國不再批準(zhǔn)新的制品生產(chǎn)企業(yè)[79]。

為了提高血漿的綜合利用率，2008年出臺(tái)《單采血漿站管理辦法》中規(guī)定，新增單采血漿站的公司注冊(cè)的血液制品不得少于6個(gè)品種，承擔(dān)國家計(jì)劃免疫任務(wù)的企業(yè)不少于5個(gè)品種[4]。2012年，在此基礎(chǔ)上又要求6個(gè)品種同時(shí)包含人血白蛋白、人免疫球蛋白和人凝血因子類制品，并確定生產(chǎn)企業(yè)在注冊(cè)血液制品品種時(shí)，同種成分不同劑型和規(guī)格的血液制品應(yīng)按一個(gè)品種計(jì)算[80]。2016年，國家衛(wèi)生及計(jì)劃生育委員會(huì)頒布《關(guān)于促進(jìn)單采血漿站健康發(fā)展的意見》，要求審批新增的單采血漿站向研發(fā)能力強(qiáng)、血漿綜合利用率高、管理規(guī)范的血液制品生產(chǎn)公司傾斜[81]。這些法規(guī)及建議在一定程度上促進(jìn)了國內(nèi)企業(yè)對(duì)血漿的綜合利用。

血漿來源方面，國際上用于血漿蛋白制品生產(chǎn)原料血漿包含有償采集的單采血漿和回收血漿（來源于無償獻(xiàn)血體系）。美國、加拿大、澳大利亞等不少國家將血站回收血漿用于血漿蛋白制品生產(chǎn)。歐洲用于血漿蛋白制品生產(chǎn)的回收血漿比例占其血漿采集總量的80%，美國占其血漿采集總量的20%[10]。我國《獻(xiàn)血法》《血站管理辦法》《中國藥典》都規(guī)定：無償獻(xiàn)血者的血液必須用于臨床，不得買賣、不得用于血液產(chǎn)品生產(chǎn)單位的生產(chǎn)?！秾?shí)施原料血漿檢疫期管理技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定：用于血液產(chǎn)品生產(chǎn)的原料血漿必須進(jìn)行檢疫期管理。因此，受我國現(xiàn)行法律法規(guī)的影響，血站系統(tǒng)回收血漿不能用于血漿蛋白制品生產(chǎn)。我國每年約300噸的回收血漿[1]，為了提高此部分血漿的利用率，我國行政管理部門已參照國際有關(guān)回收血漿的管理規(guī)范和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，擬定回收血漿用于血漿蛋白制品生產(chǎn)的相關(guān)規(guī)定和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。2019年，國家衛(wèi)健委等5部委聯(lián)合下發(fā)的《關(guān)于開展兒童血液病、惡性腫瘤醫(yī)療救治及保障管理工作的通知》中已明確指出：探索利用血站富余血漿生產(chǎn)血漿蛋白制品，用于血液病、惡性腫瘤患兒救治[82]。這開啟了我國血站回收血漿用于血漿蛋白制品生產(chǎn)的大門。

在我國，政策整體框架已基本建立且日趨合理，但法律法規(guī)在鼓勵(lì)漿站建設(shè)和血站富余血漿利用等方面仍需進(jìn)一步完善。隨著血漿蛋白制品行業(yè)不斷發(fā)展，采漿能力、產(chǎn)能不斷提高，血漿需求量也不斷增多。鼓勵(lì)各地政府加快漿站建設(shè)，科學(xué)規(guī)劃合理布局，適當(dāng)擴(kuò)大采漿區(qū)域，并授權(quán)當(dāng)?shù)匦l(wèi)生部門，實(shí)現(xiàn)有效監(jiān)管。血站富余血漿利用方面，國外利用其生產(chǎn)血液制品歷時(shí)已久，可借鑒國外再利用的經(jīng)驗(yàn)與做法，同時(shí)根據(jù)我國國情，多部門協(xié)商制定出合理的方案。

3 展望 經(jīng)60多年的發(fā)展，我國血漿綜合利用能力得到了長足的進(jìn)步和發(fā)展，目前開發(fā)已上市的制品有3大類13種，正在研發(fā)約10余種。隨著我國血漿蛋白制品種類不斷豐富，我國血漿綜合利用水平與歐美差距將不斷縮小。此外，與歐美相比，從開發(fā)種類而言，我國差距最大的是特異性免疫球蛋白制品，但1批血漿僅能生產(chǎn)免疫球蛋白中的一種，從血漿實(shí)際利用能力上，我國與歐美相比，并沒有想象中的差異那么大。但是，在保障制品種類滿足疾病防治需求方面，須進(jìn)一步提升。

血漿蛋白制品的質(zhì)量分為制備質(zhì)量和內(nèi)在質(zhì)量，制備質(zhì)量滿足《中國藥典》最新要求即可；內(nèi)在質(zhì)量高于制備質(zhì)量，是對(duì)藥典之外制品其他內(nèi)在成分及活性物質(zhì)的深入評(píng)價(jià)及分析。目前，我國行業(yè)對(duì)制品內(nèi)在質(zhì)量重視程度不夠。內(nèi)在質(zhì)量的把控及分析，可適當(dāng)減輕各廠家同質(zhì)化的惡性競(jìng)爭(zhēng)，擴(kuò)大制品的臨床適應(yīng)證。如人FⅧ制品，國內(nèi)廠家并未對(duì)血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）活性含量進(jìn)行評(píng)價(jià)及標(biāo)識(shí)，富含vWF活性的人FⅧ制品適應(yīng)證可擴(kuò)展到對(duì)血管性血友病患者的防治。再如PCC制品，國內(nèi)也未對(duì)其活化凝血因子尤其是aFⅦ的分析，含aFⅦ活性的PCC對(duì)抗體產(chǎn)生的甲型血友病出血具有一定的干預(yù)作用。此外，對(duì)其中蛋白C、蛋白S、蛋白Z抗凝成分的分析，在保障制品臨床使用安全的同時(shí)，也為此類蛋白缺乏癥患者的臨床干預(yù)提供支持。

中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的IVIG適應(yīng)證僅有4種[83]。但FDA批準(zhǔn)的IVIG適應(yīng)證有8種，超適應(yīng)證約100種[84]，正因如此，全球血漿蛋白制品（不含重組凝血因子）消費(fèi)結(jié)構(gòu)中免疫球蛋白類市場(chǎng)占比51%，位居第一[85]。由于免疫球蛋白具有豐富的抗體譜且功能復(fù)雜[86]，不同獻(xiàn)漿員及制備工藝差異都會(huì)影響IVIG的內(nèi)在質(zhì)量[87]，進(jìn)而影響臨床療效。深入挖掘IVIG的內(nèi)在質(zhì)量，拓展其臨床適應(yīng)證，進(jìn)一步保障國民的用藥需求，這也是提升血漿綜合利用水平的一種間接路徑。

我國血漿蛋白制品公司具有小而分散的特點(diǎn)，國際競(jìng)爭(zhēng)能力有限。為提高企業(yè)規(guī)?；?，公司間的兼并或重組是有效途徑。2017年，我國共簽發(fā)人血白蛋白2 877批計(jì)4 082.910 2萬瓶，國產(chǎn)人血白蛋白與進(jìn)口人血白蛋白比例分別為43.13%和56.87%。人血白蛋白簽發(fā)批數(shù)比上年增加8.81%，進(jìn)口人血白蛋白簽發(fā)批數(shù)增加9.47%[88]。由此，反映出了我國血漿蛋白制品供不應(yīng)求，提升血漿采集總量及綜合利用水平十分緊迫及必要。因在國內(nèi)市場(chǎng)，血漿蛋白制品長期處于供不應(yīng)求的狀態(tài)，導(dǎo)致部分企業(yè)科研動(dòng)力不足。此外，專業(yè)人才缺乏，研發(fā)資金投入少[89]，也是致使部分企業(yè)品種單一，血漿綜合利用水平不高的重要原因。血漿是寶貴的資源，隨著我國未來幾十年老齡化程度的不斷加劇，對(duì)血漿采集將帶來巨大沖擊，如何全面提升我國血漿綜合利用水平，無論是生產(chǎn)企業(yè)還是監(jiān)管部門都應(yīng)提前謀劃，共同努力。其中企業(yè)間的兼并重組，加強(qiáng)與科研院所、高校間的合作，共享技術(shù)是一種有效的方式。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突