不同劑量伊達(dá)比星聯(lián)合阿糖胞苷對60歲以下成人急性髓系白血病誘導(dǎo)療效的臨床研究

汪小鈺 劉丹 張旭晗 孫光宇 陳二玲 周紫微 薛磊 童娟 周莉 鄭昌成

蒽環(huán)類化療藥物聯(lián)合阿糖胞苷（3+7方案）是成人急性髓系白血病（AML）的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案，特別是對于60歲以下的AML患者，首次誘導(dǎo)完全緩解率（CR）約為60%～80%，但是只有40%～45%的患者能夠獲得長期無病生存，多數(shù)患者仍然死于疾病的復(fù)發(fā)[1]。多中心前瞻隨機(jī)臨床研究表明在AML誘導(dǎo)治療期間增加蒽環(huán)類藥物的劑量有利于患者的生存獲益[2-3]。中國成人急性髓系白血病（非急性早幼粒細(xì)胞白血?。┰\療指南（2021年版）推薦60歲以下的AML患者使用伊達(dá)比星（IDA）12 mg?m-2?d-1×3 d或柔紅霉素（DNR）60～90 mg?m-2?d-1×3 d聯(lián)合阿糖胞苷（Ara-C）100～200 mg?m-2?d-1×7 d為標(biāo)準(zhǔn)方案（IA方案或者DA方案）[4]。然而在國內(nèi)，不同的臨床中心使用IDA劑量波動范圍較大（8～12 mg?m-2?d-1），為進(jìn)一步驗(yàn)證與探討不同劑量IDA在AML誘導(dǎo)治療中的作用，探討高劑量伊達(dá)比星是否在國內(nèi)AML中具有更好的緩解與生存獲益，本研究回顧分析了2015年6月～2019年12月在本中心初診成人AML（14～59歲）的臨床資料，比較了伊達(dá)比星8 mg/m2和10～12 mg/m2誘導(dǎo)治療的效果，為進(jìn)一步提高AML的臨床療效提供參考。

材料與方法

1 病例來源 本文收集了中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）2015年6月～2019年12月初次診斷的AML患者進(jìn)行回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合AML診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）初次確診治療者；（3）年齡在14歲或以上、59歲或以下；（4）臨床資料完善者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性早幼粒細(xì)胞白血病患者；（2）復(fù)發(fā)型AML患者；（3）患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病不能耐受化療者。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO 2016 造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[5]；預(yù)后分層源于2017年ELN關(guān)于成人AML診斷和治療的建議。本研究由安徽省立醫(yī)院研究倫理委員會根據(jù)赫爾辛基宣言進(jìn)行審查和批準(zhǔn)（2022-RE-128）。

2 治療方案 所有患者均使用IA（3+7）方案誘導(dǎo)治療，包括伊達(dá)比星8 mg?m-2?d-1×3 d+阿糖胞苷100 mg?m-2?d-1×7 d誘導(dǎo)方案（IDA 8 mg/m2組）和伊達(dá)比星10～12 mg?m-2?d-1×3d+阿糖胞苷100 mg?m-2?d-1×7 d（IDA 10～12 mg/m2組）誘導(dǎo)方案。高白細(xì)胞患者（白細(xì)胞≥50×109/L）首先予以阿糖胞苷、羥基脲或依托泊苷降白細(xì)胞處理。在誘導(dǎo)過程中，加入右丙亞胺預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性；所有患者均在誘導(dǎo)結(jié)束后第8天開始使用粒細(xì)胞集落刺激因子，直至中性粒細(xì)胞＞1.0×109/L。達(dá)到完全緩解之后，采用4個療程大劑量阿糖胞苷（2～3 g?m-2q12h×3 d）或者標(biāo)準(zhǔn)劑量化療序貫（IA，DA，HA等）進(jìn)行鞏固治療，中高?；颊哂袟l件進(jìn)一步行造血干細(xì)胞移植治療。

3 統(tǒng)計學(xué)分析 本研究的終點(diǎn)是完全緩解（CR）率、疾病累積復(fù)發(fā)率（CIR）、總生存（OS）、無事件生存（EFS）。所有患者的生存情況是從進(jìn)入誘導(dǎo)治療到死于任何原因（OS）或出現(xiàn)復(fù)發(fā)、死于任何原因（EFS），并在最后一次隨訪時進(jìn)行審查?；颊咦越邮苷T導(dǎo)治療的1個月內(nèi)出現(xiàn)的死亡定義為早期死亡。CIR是所有達(dá)到CR的患者從緩解之日到復(fù)發(fā)之日的時間。使用卡方檢驗(yàn)（分類變量）、Mann-Whitney U檢驗(yàn)（連續(xù)變量）比較患者與疾病特征等的相關(guān)變量；考慮到競爭風(fēng)險，使用累計事件函數(shù)法比較復(fù)發(fā)率；生存分析（OS和EFS）通過 Kaplan-Meier法計算。所有統(tǒng)計學(xué)分析均使用R統(tǒng)計軟件（R Foundation for Statistical Computing），P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 臨床特征 自2015年6月～2019年12月，共有265例初診AML患者入院，26名患者接受了其他的誘導(dǎo)方案被排除在外，239例患者接受IA（3+7）方案誘導(dǎo)治療：其中IDA 8 mg/m2組患者93例，IDA 10～12 mg/m2組患者146例。

IDA 8 mg/m2組患者中位年齡為47（17～59）歲，其中男性37例（39.8%），女性56例（60.2%）；IDA 10～12 mg/m2組中位年齡為41（14～59）歲，其中男性76例（52.1%），女性70例（47.9%）。根據(jù)2017年ELN預(yù)后分層，IDA 8 mg/m2組中預(yù)后良好組26例（28.0%）、預(yù)后中等組47例（50.5%）、預(yù)后不良組20例（21.5%）；IDA 10～12 mg/m2組預(yù)后良好組39例（26.7%），預(yù)后中等組75例（51.4%），預(yù)后不良組32例（21.9%）。IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有55例（59.1%）和84例（57.5%）患者在初診時白細(xì)胞計數(shù)＞10×109/L（P=0.893）。兩組患者診斷時的中位白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白計數(shù)、血小板計數(shù)等具體臨床特征見表1。

表1 AML患者的臨床特征

2 分子生物學(xué)特征 IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組中，分別有11例患者（11.8%）和16例患者（11%）攜帶有CEBPA雙突變；4例患者（4.3%）和12例患者（8.2%）攜帶有FLT3-ITD突變；1例患者（1.1%）和4例患者（2.7%）攜帶有FLT3-ITD和NPM1聯(lián)合突變；10例患者（10.8%）和13例患者（8.9%）攜帶有NPM1突變（P=0.574）（表1）。

3 誘導(dǎo)緩解情況 在接受首次誘導(dǎo)治療后，IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有61例（65.6%）和103例（70.6%）患者獲得形態(tài)CR（P=0.475），32例（34.4%）和43例（29.4%）未獲得形態(tài)緩解（NR），NR患者中分別有9例（9.7%）和5例（3.4%）出現(xiàn)早期死亡。獲得CR的患者采用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行微小殘留病灶（MRD）檢測，IDA 8 mg/m2組26例（42.6%）患者M(jìn)RD轉(zhuǎn)陰，IDA 10～12 mg/m2組64例（62.1%）患者M(jìn)RD轉(zhuǎn)陰（P=0.048）。IDA 8 mg/m2組共有20例患者進(jìn)行了分子學(xué)檢查，其中，6例攜帶有AML1/ETO突變，6例攜帶有NPM1突變，4例攜帶CEBPA雙突變，3例攜帶CBFB/MYH11突變，1例攜帶FLT3突變，10例（50%）患者突變基因轉(zhuǎn)為陰性；IDA 10～12 mg/m2組共有31例患者進(jìn)行了分子學(xué)檢查，其中，14例攜帶有AML1/ETO突變，5例攜帶FLT3突變，2例攜帶有NPM1突變，3例攜帶CEBPA雙突變，3例攜帶CBFB/MYH11突變，1例攜帶有BCR/ABL突變，1例攜帶FLT3和NPM1聯(lián)合突變，1例攜帶MLL/AF9突變，1例攜帶NRAS突變，9例（27.3%）患者突變基因轉(zhuǎn)為陰性（P=0.151）。

4 復(fù)發(fā)與長期生存 IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有31名（31/61，50.8%）和55名（55/103，53.4%）患者在隨訪過程中復(fù)發(fā)。IDA 8 mg/m2組3年CIR為45.1%（95%CI：34.1%～57.8%），IDA 10～12 mg/m2組為49.6%（95%CI：40.7%～59.3%）（P=0.469）。

IDA 8 mg/m2組中位隨訪時間19（0.43～73）個月，IDA10～12 mg/m2組26（0.2～79）個月（P=0.344）。在總體AML患者中，IDA 8 mg/m2組3年OS率為34.6%（95%CI：24.9%～44.4%），IDA 10～12 mg/m2組為46.6%（95%CI：38.2%～54.6%）（P=0.038）（圖1A）。預(yù)后良好組IDA 8 mg/m2組3年OS率為50.3%（95%CI：28.0%～68.9%），IDA 10～12 mg/m2組的為55.9%（95%CI：38.8%～69.9%）（P=0.901）（圖1B）。預(yù)后中等組IDA 8 mg/m2組3年OS率為31.5%（95%CI：18.9%～45.0%），IDA 10～12 mg/m2組的為43.7%（95%CI：32.3%～54.6%）（P=0.043）（圖1C）。預(yù)后不良組3年OS率IDA 8 mg/m2組為20.0%（95%CI：6.2%～39.3%），IDA 10～12 mg/m2組為42.6%（95%CI：25.0%～59.1%）（P=0.206）（圖1D）。

圖1 總體生存（OS）

總體AML患者中，3年EFS率IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別為32%（95%CI：22.7%～41.6%）和37%（95%CI：29.2%～44.8%）（P=0.319）（圖2A）。預(yù)后良好組IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組3年EFS率分別為53.6%（95%CI：32.9%～70.4%）和43.6%（95%CI：27.9%～58.3%）（P=0.424）（圖2B）。預(yù)后中等組IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組3年EFS率分別為25.4%（95%CI：14.0%～38.4%）和33.3%（95%CI：23.0%～44.0%）（P=0.107） （圖2C）。預(yù)后不良組IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組3年EFS率分別為20.0%（95%CI：6.2%～39.3%）和37.5%（95%CI：21.3%～53.7%）（P=0.393）（圖2D）。

圖2 無事件生存（EFS）

5 血液學(xué)與非血液學(xué)毒性 感染是誘導(dǎo)治療中最常見的不良事件，IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組中所有患者均并發(fā)不同程度的肺部感染，IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有23例（24.7%）和36例（24.7%）患者同時并發(fā)其他部位感染：IDA 8 mg/m2組中，并發(fā)皮膚軟組織感染（肛周感染、中耳炎、面部感染等）12例次，口腔感染4例次，腸道感染伴腹瀉4例次，膽囊炎、闌尾炎、泌尿系感染各1例次，敗血癥3例次；IDA 10～12 mg/m2組中，皮膚軟組織感染19例次，口腔感染3例次，腸道感染伴腹瀉3例次，口唇皰疹病毒感染2例次，闌尾炎、胸膜炎各1例次，敗血癥12例次（P=0.432）。IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組中因重癥感染合并多器官衰竭而死亡分別為5例和6例（P=0.763）。

幾乎所有的患者均發(fā)生了≥3級血液學(xué)毒性，在血液學(xué)恢復(fù)期間，IDA 8 mg/m2組中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L的中位天數(shù)為15（0～78）天，IDA 10～12 mg/m2組14.5（0～47）天（P=0.766）；IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組血小板＜20×109/L中位天數(shù)分別為10（0～59）天和11（0～36）天（P=0.395）；IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組血小板輸注中位次數(shù)分別為3（0～25）次和4（0～24）次（P=0.625）。IDA 8 mg/m2組有8例（8.6%）患者發(fā)生了嚴(yán)重出血事件，其中4例顱內(nèi)出血（3例死亡），3例眼底出血，1例生殖道出血；IDA 10～12 mg/m2組有12例（8.2%），其中3例顱內(nèi)出血（2例死亡），3例眼底出血，2例泌尿系出血，4例消化道出血（1例死亡）（P=0.158）。

誘導(dǎo)治療中，IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有11例（11.8%）和19例（13.0%）患者發(fā)生了其他不良事件，IDA 8 mg/m2組中，發(fā)生心律失常4例次，胸腔積液4例次，心包積液2例次，皮疹2例次；IDA 10～12 mg/m2組中，心律失常8例次，胸腔積液3例次，心包積液3例次，腹腔積液1例次，皮疹3例次，繼發(fā)性糖尿病和高尿酸血癥各1例次（P=0.854）。

6 移植情況 IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有13例（14.0%）和44例（30.1%）（P=0.005）患者進(jìn)行了移植；預(yù)后良好的患者中，IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有4例（15.4%）和6例（15.4%）患者進(jìn)行了移植（P=1）；預(yù)后中等的患者中，IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有8例（17.0%）和22例（29.3%）患者進(jìn)行了移植（P=0.137）；預(yù)后不良的患者中，IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有1例（5.0%）和16例（50.0%）患者進(jìn)行了移植（P＜0.001），而預(yù)后不良的患者中，IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組的緩解和遠(yuǎn)期生存無明顯差異。

討 論

蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷（3+7方案）是AML患者的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案[1]。本研究表明，IDA 10～12 mg/m2組比IDA 8 mg/m2組具有更高的MRD轉(zhuǎn)陰率，提示IDA 10～12 mg/m2組更易達(dá)到免疫學(xué)緩解。同時生存分析研究發(fā)現(xiàn)，IDA 10～12 mg/m2組3年的OS優(yōu)于IDA 8 mg/m2組，且這種差異在預(yù)后中等組尤為明顯；此外，IDA 10～12 mg/m2組3年的EFS亦稍高于IDA 8 mg/m2組，提示IDA 10～12 mg/m2誘導(dǎo)治療能夠帶來更好的生存獲益。

有研究表明在年輕AML患者中柔紅霉素90 mg?m-2?d-1×3 d的CR率和生存期均優(yōu)于柔紅霉素45 mg?m-2?d-1×3 d[6]，表明柔紅霉素劑量的增加有益于提高AML患者緩解與生存。一項(xiàng)針對成人AML患者誘導(dǎo)治療的隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果表明柔紅霉素 （50 mg?m-2?d-1×5 d）和伊達(dá)比星（12 mg?m-2?d-1×3 d）的CR率和生存率相似[7]；同樣對于年輕成人AML患者伊達(dá)比星（12 mg?m-2?d-1×3 d）和高劑量柔紅霉素（90 mg?m-2?d-1×3 d）相比，兩組在CR率和生存率方面沒有差異[8]。這些臨床試驗(yàn)表明對于年輕成人AML患者的誘導(dǎo)治療，柔紅霉素60～90 mg?m-2?d-1×3 d與伊達(dá)比星 12 mg?m-2?d-1×3 d療效相當(dāng)，均納入指南作為年輕成人AML的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案。

然而在國內(nèi)，不同臨床中心使用的IDA劑量波動范圍較大（8～12 mg?m-2?d-1×3 d）。蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院聯(lián)合國內(nèi)36家單位對1 215例成人初發(fā)AML患者進(jìn)行回顧性研究，表明中低危組采用IDA 10 mg、高危組采用IDA 12 mg為最佳誘導(dǎo)治療劑量[9]。本研究同樣證明采用IDA 10～12 mg/m2能夠獲得更深層次的緩解，從而獲得更長的生存率，特別是對于預(yù)后中危組的患者，其生存獲益更為明顯。有研究表明，高白細(xì)胞AML患者常伴有不良的細(xì)胞遺傳學(xué)或分子異常是疾病復(fù)發(fā)和生存率下降的獨(dú)立危險因素[10-14]。本中心既往臨床研究亦表明無論基于細(xì)胞遺傳學(xué)或分子異常的風(fēng)險分層如何，初診時白細(xì)胞增多是AML患者的獨(dú)立危險因素[15]。本研究在預(yù)后良好組，未能發(fā)現(xiàn)IDA 10～12 mg/m2帶來的誘導(dǎo)緩解與生存獲益，可能與初診時伴有高白細(xì)胞水平的患者較多有關(guān)。既往研究同樣發(fā)現(xiàn)在預(yù)后良好的細(xì)胞遺傳學(xué)亞組中，IDA 8 mg/m2和IDA 10～12 mg/m2之間沒有發(fā)現(xiàn)生存差異[16]。本研究亦發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組IDA 10～12 mg/m2與IDA 8 mg/m2組相比，增加IDA劑量不會帶來生存獲益；IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2中分別有4例（20.2%）和12例（37.5%）患者攜帶FLT3-ITD突變（P=0.045），IDA 10～12 mg/m2組具有較高的FLT3-ITD突變率；目前尚未有數(shù)據(jù)表明增加伊達(dá)比星劑量有益于改善FLT3-ITD突變患者的預(yù)后。這提示不良分子生物學(xué)或者細(xì)胞遺傳學(xué)改變，本身就決定了預(yù)后不良組患者具有較差的預(yù)后，可能難以通過增加蒽環(huán)類藥物劑量來達(dá)到改善預(yù)后的目的。

總之，本研究表明對于年輕成人AML患者，IDA 10～12 mg/m2誘導(dǎo)治療比IDA 8 mg/m2能夠獲得更高的免疫學(xué)緩解率以及更好地長期生存，特別是對2017 ELN風(fēng)險評估為預(yù)后中等組的患者，其生存獲益更為明顯。然而，這項(xiàng)研究具有一定的局限性，例如單中心、回顧性研究，且不同預(yù)后分層組的病例數(shù)相對較少，獲得患者細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)數(shù)據(jù)不完善等。因此需要前瞻性隨機(jī)多中心的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)論。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突