肝多房棘球蚴病的臨床診斷和治療研究進展

尹鳳嬌 ，徐凱 ，吳傳玲 ，尹吉勝 ，冶賡博 ，乜茹 ，朱青 ，王海久 ，王志鑫

1 青海大學附屬醫(yī)院肝膽胰外科，西寧 810001；2 青海省包蟲病研究重點實驗室；3 浙江工業(yè)職業(yè)技術學院鑒湖學院醫(yī)學教研室；4 青海省西寧市城北區(qū)大堡子中心衛(wèi)生院

肝多房棘球蚴?。℉AE）是中間宿主誤食多房棘球絳蟲蟲卵后幼蟲發(fā)育于肝臟而引發(fā)的嚴重寄生蟲病，在我國高發(fā)于川西藏區(qū)、青海、西藏、新疆等地，且具有典型的隨牧區(qū)分布的特點［1］。HAE病灶呈典型的泡型結構，由許多大小不一的不規(guī)則囊泡構成，因其特殊的生長增殖方式，晚期繼發(fā)性轉移灶可出現(xiàn)于腦、肺等部位，故有“蟲癌”之稱［2］。HAE中晚期患者往往出現(xiàn)黃疸、腹腔積液和下肢水腫，因此并發(fā)癥是HAE 主要的死亡因素。預防和早期診斷是治療HAE 的關鍵，但由于本病早期無特異性臨床表現(xiàn)，易出現(xiàn)誤診，延誤最佳治療時機。現(xiàn)就HAE 的診斷及治療作一綜述，旨在為臨床醫(yī)生在HAE 診療方面提供參考依據(jù)。

1 HAE的臨床診斷

1.1 HAE 的臨床特點 HAE 早期可無明顯自覺癥狀，患者就診時一般為疾病中晚期，病灶壓迫周圍鄰近組織，表現(xiàn)為肝區(qū)脹痛不適、食欲不佳、梗阻性黃疸、脾大、腹水，病灶破裂可出現(xiàn)過敏反應甚至休克，也可發(fā)生肺、腦等周圍器官轉移，出現(xiàn)相應臟器癥狀，最終可因肝衰竭、感染以及肺、腦等器官轉移而致患者死亡。

1.2 HAE的影像學檢查

1.2.1 超聲 HAE 的超聲檢查主要表現(xiàn)為：①二維超聲：HAE 病灶形態(tài)不規(guī)整，回聲周邊高中央低；病灶亦可呈蜂窩狀，即中高回聲分隔［3］。二維超聲易受氣體、醫(yī)生水平的干擾，有掃查的盲區(qū)，但因其有便攜、經濟和無創(chuàng)等優(yōu)勢，常用于HAE 的初篩檢查，但不能對疾病有明確的定性。②超聲造影（CEUS）：HAE 病灶在CEUS 中可見周邊蟲蝕樣及環(huán)狀增強，中央無增強，且CEUS 造影劑可進入各種細小的血管，對病灶邊界能有一個清晰的定位，還能直觀了解病灶血供情況。沈淼等［4］發(fā)現(xiàn)，HAE 病灶周邊環(huán)狀增強灰階強度與病灶邊緣帶微血管密度呈正相關，因此CEUS 不僅可用于診斷HAE，且對HAE患者微波消融術后病灶的轉移、復發(fā)、殘存等均有一定的評估作用。③聲輻射力脈沖彈性成像技術（ARFI）：華國勇等［5］研究發(fā)現(xiàn)，HAE 病灶邊緣纖維化嚴重程度與剪切波速度（SWV）呈正相關。使用微波消融治療大鼠HAE 病灶，通過AFRI 檢查可以提示術后消融病灶周邊纖維組織的豐富程度［4］。ARFI 可成為一種評價HAE 病灶邊緣纖維化分級的無創(chuàng)手段，而邊緣帶又是棘球蚴生長最活躍的區(qū)域，提示其在HAE診斷、病灶監(jiān)測中有一定的價值。

1.2.2 CT HAE 的 CT 檢查主要表現(xiàn)為：①CT 平掃：HAE 病灶沒有明顯的包膜，與周圍組織界限不清楚；可形成囊腔或密度不均、邊緣不規(guī)則的實性團塊伴鈣化；病灶周圍可見大量小囊泡，即小泡征；若伴有淋巴結轉移，則淋巴結內可出現(xiàn)結節(jié)、砂粒樣鈣化或環(huán)形鈣化，發(fā)生液化壞死［6］。CT 可診斷出無明顯臨床癥狀的早期患者，可全面顯示病灶的特點，對鈣化敏感，并可精準確定病灶位置、大小及與周圍組織的關系，但在疾病定性方面有一定的局限性。②PET/CT：臨床應用的18氟—脫氧葡萄糖（18F-FDG）常用于腫瘤的診斷及檢測其分期、轉移情況，現(xiàn)也用于HAE 的診斷。國外學者在動物模型中發(fā)現(xiàn)，HAE 病灶被代謝活躍的炎癥細胞包圍，因此在HAE 病灶中PET/CT 平掃可顯示外周代謝較高，而邊緣和中央呈低代謝區(qū)，即所謂的“甜甜圈征”［7］。FDG PET/CT能夠可靠地評估炎癥反應，并能間接反映寄生蟲的生存能力，因此是評估炎癥反應和長期隨訪最被接受的影像學方式。

1.2.3 磁共振成像（MRI） HAE 病灶與正常組織邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，因此在行MRI 檢查時常出現(xiàn)信號混雜的情況，如T1加權圖像是低、中等信號強度，T2加權圖像顯示不均勻信號強度［8］。MRI 可以補充CT 在HAE 患者中當病灶侵犯腹部、肌肉、骨骼時的不足，并且在病灶侵犯中樞神經系統(tǒng)的診斷方面有著重要的作用。MRI 在檢測HAE 的病灶、鈣化灶上不如CT 清楚，不能單獨作為定性診斷，而鈣化是HAE 特征性表現(xiàn)，因此其可以幫助診斷非鈣化的可疑病變。YANG 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，因 HAE 易侵及周圍血管，中晚期HAE 的生長模式與病變部位、血供和活性有關，臨床中MRI多用于HAE 病灶轉移患者的術前血管評估。因此，當病灶侵及周圍血管時，MRI的診斷效果要優(yōu)于CT檢查。

1.3 HAE 的血清學檢測 鑒于HAE 嚴重危害性，新型診斷標志物成為當今研究的熱點。FAN 等［10］發(fā)現(xiàn)，在HAE 患者血清中能夠檢測出棘球蚴特異性循環(huán)游離DNA（Em-cfDNA），其對HAE 診斷的敏感度為100%，特異度為90.9%，并且病灶切除術后患者血清中的Em-cfDNA 數(shù)值明顯低于術前，提示EmcfDNA 也可作為病灶復發(fā)和術后隨訪的重要指標。重組Em18 是HAE 患者血清診斷的抗原之一，是Em10 蛋白水解產物。BI 等［11］發(fā)現(xiàn)，ELISA 法檢測HAE 患者血清 RecEm18 均為陽性，其診斷 HAE 的總敏感度為92.00%、總特異度為96.58%，提示RecEm18-ELISA 可能是目前HAE 診斷及判斷療效的最佳血清學工具。龐明泉等［12］通過蛋白組學分析發(fā)現(xiàn)，HAE 患者的血漿中 ALDH1A1、TAGLN2、FLNα等蛋白表達與健康人相比顯著增高，三種蛋白聯(lián)合應用于HAE 診斷的ROC 曲線下面積為90.15%、敏感度為83.30%、特異度為90.90%，提示這三種蛋白表達可能成為HAE 的標志物。目前各種新型標志物在HAE 病程各階段中雖均有不同的優(yōu)勢，但仍缺乏大樣本的數(shù)據(jù)支撐，仍有待進一步研究。

1.4 HAE的鑒別診斷

1.4.1 HAE 與肝膿腫 因多房棘球蚴生長緩慢，在疾病早期寄生蟲病灶不大，多無特異性臨床表現(xiàn)，故HAE 囊腫與肝膿腫不易鑒別。疾病發(fā)現(xiàn)早期，患者多以肝臟囊腫、肝占位性病變就診，但肝膿腫在PET/CT 上是不規(guī)則的環(huán)狀糖代謝增高灶，厚薄不均，膿腔內可有少量氣體影，很少有鈣化，無糖代謝增高［13］。

1.4.2 HAE 與肝內膽管癌（ICC） HAE 具有侵襲鄰近組織的特性，因此當病灶浸潤至膽管時，容易與ICC 混淆。WA 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，超聲下 HAE 可呈混合回聲，也可有低回聲，但ICC 病灶呈低回聲；HAE病灶常可出現(xiàn)假性囊腫；ICC 出現(xiàn)膽管擴張概率大于HAE；在HAE 中常出現(xiàn)病灶鈣化，ICC 無此表現(xiàn)。在超聲造影中，HAE 病灶周邊可出現(xiàn)規(guī)則的增強區(qū)域，而在ICC 中容易出現(xiàn)不規(guī)則、不均勻強化。在HAE 的門靜脈期和晚期，HAE 結節(jié)增強區(qū)域逐漸消失，而ICC中所有結節(jié)迅速消失。

1.4.3 HAE 與肝血管瘤 肝血管瘤與HAE 相似，早期無癥狀，病程較長，待病灶壓迫周圍臨近組織，可出現(xiàn)相應的臨床癥狀。肝血管瘤的診斷主要靠影像學手段，包括超聲、CT、MRI等。超聲下HAE 中央多呈低回聲，而肝血管瘤中央以高回聲為主，回聲邊界清楚。肝血管瘤在彩色多普勒超聲、CT和MRI可出現(xiàn)“快進慢出”的特點。在MRI 中，T1加權為低信號，T2加權為高信號；與HAE 不同的是，信號強度均勻，邊界清晰，隨回波時間延長，信號強度遞增，在T2加權成像其信號更高，稱為“燈泡征”［15］。

2 HAE的治療

2.1 HAE的外科治療

2.1.1 肝臟離斷和門靜脈結扎的分階段肝切除術（ALPPS） ALPPS 最主要用于切除因術后肝臟儲備不足而不能通過單期手術切除全部肝臟腫瘤的患者，其能夠在短期內使剩余肝體積（FLR）迅速增長，從而滿足術后正常的肝臟功能［16］。AKBULUT 等［17］報道了1例行ALPPS 手術成功治療HAE 的28歲男性，表明ALPPS 手術在HAE 治療中的可行性和有效性。但是對于部分病灶橫跨左右半肝的HAE 患者，其一期手術無法保留完整的肝葉，ALPPS 能夠發(fā)揮的作用有限。ALPPS雖然能在短期內刺激FLR增長65%～95%，但是由于該術式的并發(fā)癥發(fā)生率及病死率高，至今仍在進行改良中［16］。

2.1.2 肝移植術（LT） 對于終末期未轉移的HAE患者，傳統(tǒng)的肝切除術無法根治，LT變成該類患者生存和治愈的惟一機會。PATKOWSKI等［18］研究發(fā)現(xiàn)，對終末期HAE患者行LT，在移植后1年、5年和10年的生存率分別為90%、85%和75%。李濤等［19］通過大鼠完成自體LT來治療其終末期肝臟疾病，發(fā)現(xiàn)大鼠術后1周生存率為94%。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，在終末期HAE患者中，行離體肝切除自體肝移植（ERAT）的病死率僅為6.5%，且患者的肝右葉體積與標準肝臟體積的比值均大于35%，因此，肝右葉體積與標準肝臟體積比值均大于35%成為ERAT 的特殊適應證［20］。SHEN等［21］發(fā)現(xiàn)，ERAT應用于晚期HAE的病死率為6.7%，提示其療效良好。在治療晚期HAE時，ERAT緩解了肝源獲得困難的問題，且不需要高成本的免疫抑制劑治療，但動物模型與臨床應用于人體有一定的差別且術式過程復雜，因此需要更多臨床病例來探索。相較于ERAT，異體肝移植有適應證廣、手術難度低的優(yōu)勢，但其肝源獲得困難并涉及供肝保存，且術后服用的免疫抑制劑不僅價格昂貴，長期服用還可能增加疾病復發(fā)和轉移瘤形成的風險，這些諸多因素限制了其在HAE治療中的應用。

2.1.3 超聲引導下射頻消融術（RFA） RFA 是將傳導電能的穿刺針插入病灶后，通過熱凝使蛋白質發(fā)生變性和凝固性壞死，從而達到治療目的一種新的治療方式。RFA 在治療HAE 時是經過正常肝組織到達病灶部位，破壞病灶中的蟲體。肝臟質地較柔軟，因此在介入手術中發(fā)生囊液外溢的可能性較小。郭建琴等［22］將病灶直徑在 5 cm 以內的 HAE 患者運用RFA 治療后，病灶平均體積縮小率為74.1%，患者臨床癥狀均有緩解，且部分肝功能較前有所好轉，術后未發(fā)現(xiàn)有棘球蚴病灶轉移的傾向。早期HAE 患者術中病灶發(fā)現(xiàn)困難，若行部分肝切除術會損傷正常肝臟組織，且因手術創(chuàng)傷問題不易恢復，因此微創(chuàng)的RAF 是解決此類問題的最好方法。RFA 起初用于肝癌的治療當中，療效較好，但HAE不同于肝癌，病灶缺乏血供，因此射頻效果有待繼續(xù)研究。

2.1.4 姑息手術 HAE 早期無特異性臨床表現(xiàn)，患者就診時多已為中晚期。中晚期HAE 病灶在肝內呈浸潤性生長并壓迫肝組織、肝管、鄰近組織等，導致肝功能受損、黃疸、腹痛、、肝內肝外靜脈壓力增高及下肢水腫等。姑息性肝切除可減少棘球蚴瘤體負荷，進而減輕梗阻性黃疸、膽管炎等嚴重并發(fā)癥［23］。近年來經十二指腸鏡逆行性胰膽管造影、經皮肝穿刺膽道置管引流術等介入手段的不斷成熟給晚期HAE 患者的姑息治療帶來新的希望，其具有創(chuàng)傷小、費用低、恢復快等優(yōu)點，但適應癥需要嚴格掌控，且術后應繼續(xù)配合阿苯達唑等藥物治療。

2.1.5 根治性肝切除術 對于無靜脈侵犯的晚期HAE 患者，首選根治性肝切除術。根治性治療切除病灶邊緣＞1 cm 的正常肝組織，可消除病灶浸潤帶，較大程度切除病灶。JOLIAT等［24］研究發(fā)現(xiàn)，HAE患者行根治性治療后，隨訪7年生存率為100%。方丹等［25］研究發(fā)現(xiàn)，根治性治療術后并發(fā)癥發(fā)生率為11.6%，術后復發(fā)率為1.4%。該術式可將HAE 病灶完整切除，且術后復發(fā)率較低，患者生存率較高，但手術創(chuàng)傷較大，術后仍需配合藥物輔助治療。

2.2 HAE的內科治療

2.2.1 西藥 苯并咪唑類藥物具有強大的抗寄生蟲及抑制作用，其中阿苯達唑和甲苯咪唑為WHO推薦治療棘球蚴病的兩種藥物，是HAE 早期干預和術后常規(guī)的治療方案。BARTELS 等［26］發(fā)現(xiàn)對于高手術風險患者，可暫緩手術，給予阿苯達唑治療以縮小病變并潛在地提高手術能力。GRAETER 等［27］發(fā)現(xiàn)，當HAE 病灶不能切除時，長期服用苯并咪唑類藥物可抑制病灶進一步擴展。ZAVOIKIN 等［28］的研究中，HAE 病灶不完全切除組、不可切除組口服阿苯達唑治療的有效率分別為88%、60%，完全切除組隨訪3～14年未發(fā)現(xiàn)肝臟等臟器新病變。馮運靈等［29］對638例確診的HAE 患者給予阿苯達唑治療1年后復查，發(fā)現(xiàn)治療總有效率為84%。

2.2.2 中西醫(yī)聯(lián)合用藥 中藥是我國的瑰寶，中西藥聯(lián)合治療HAE 逐漸成為新的研究熱點。徐凱等［30］總結中藥中青蒿素、蛇床子素及藏藥久美2 號等藥物對于棘球蚴原頭節(jié)均有一定的殺滅作用。SPICHER 等［31］研究發(fā)現(xiàn)，將青蒿衍生物與苯并咪唑類兩藥聯(lián)用治療小鼠棘球蚴病，兩藥聯(lián)用較單一用藥小鼠肝功能、機體免疫狀態(tài)均有提高。另有研究發(fā)現(xiàn)，阿苯達唑與黃花香薷聯(lián)合用藥與單一用藥比較病灶直徑更小、囊內原頭節(jié)減少。有學者發(fā)現(xiàn)，阿苯達唑與砂生槐聯(lián)合用藥組抑囊率顯著高于砂生槐低、中、高劑量組。中藥治療藥效溫和且不良反應較少，但針對性相對差，而西藥在功能主治上有較強的針對性，因此中西醫(yī)聯(lián)合用藥可起到協(xié)同作用，進一步增加療效。

綜上所述，本文就HAE 的臨床特點及其影像學、血清學表現(xiàn)進行了總結，熟悉這些特征性的表現(xiàn)將有助于臨床上提供準確的診斷，同時，該病在輔助檢查與診斷上有一定的局限性，容易與肝膿腫、ICC、肝血管瘤等混淆，因此臨床需與多種輔助檢查聯(lián)合來確診此病。目前，HAE 的治療方式主要有ALPPS、LT、RFA、姑息手術、根治性肝切除術等外科治療方式及以苯并咪唑類藥物為代表的西藥、中西醫(yī)聯(lián)合用藥等內科治療方式。對HAE 的臨床診斷和治療進行深入研究，有助于HAE 的早期診斷及治療，對降低該病病死率至關重要。