小膠質(zhì)細胞在抑郁癥發(fā)病中的作用機制及其相關抗抑郁藥物應用研究進展

白方方，王豆，馮衛(wèi)星

1 陜西中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，陜西咸陽 712046；2 陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院腦病科

抑郁癥是臨床中常見的情緒障礙性疾病，其病理機制復雜，涉及多種學說，但尚未明確。現(xiàn)有研究顯示，抑郁癥的發(fā)病及發(fā)生發(fā)展可能是由于腦內(nèi)炎癥反應、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其相關受體誘導、下丘腦—垂體—腎上腺（HPA）軸功能紊亂、神經(jīng)可塑性改變、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）缺乏、腸道菌群微生態(tài)失衡、線粒體能量代謝障礙、心理生理應激等導致［1］。目前抗抑郁藥物的作用機制主要是通過阻斷去甲腎上腺素、5-羥色胺（5-HT）的再攝取和降解來提高突觸間隙間的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度，從而發(fā)揮抗抑郁作用，但存在起效慢、應答率低且不良反應較多的局限性［2］。小膠質(zhì)細胞（MG）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的固有免疫細胞，廣泛存在于大腦和脊髓中，其作為CNS 的主動免疫屏障，是CNS 神經(jīng)炎癥的第一道防線。研究發(fā)現(xiàn)，MG 與抑郁癥的病理生理機制密切相關，其可通過影響炎癥反應、HPA 軸和腸道菌群參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。探索MG 在抑郁癥發(fā)病中的作用機制，尋求以MG 為治療靶點的新型抗抑郁藥物對抑郁癥的防治有重要意義。本文就MG 在抑郁癥發(fā)病中的作用機制及其相關抗抑郁藥物研究進展綜述如下。

1 MG在抑郁癥發(fā)病中的作用機制

1.1 促進炎癥反應 研究發(fā)現(xiàn)，患有炎癥性和自身免疫性疾病的患者更容易出現(xiàn)抑郁癥，并且從抑郁癥患者的腦脊液和外周血中能夠檢測到白細胞介素1β（IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等促炎細胞因子以及黏附分子、前列素增加，而抗炎因子IL-10減少。因此，抑郁癥的發(fā)生可能與炎癥反應相關。免疫—炎癥假說是抑郁癥發(fā)病機制中的一個重要因素，盡管目前與其相關的潛在分子機制尚未明確，但有研究發(fā)現(xiàn)，海馬中的MG在炎癥反應過程中發(fā)揮重要作用［3］。長期慢性應激壓力是促使抑郁癥形成的重要因素。動物應激模型發(fā)現(xiàn)，慢性應激可誘導MG激活，促使其數(shù)目、形態(tài)和功能發(fā)生變化，而且會使嚙齒類動物出現(xiàn)體重下降、快感消失的抑郁樣行為。海馬是與情緒、學習和記憶功能等緊密相關的結構，研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷慢性不可預知性溫和應激（CUMS）的患者或動物可出現(xiàn)海馬結構萎縮、神經(jīng)元的密度和樹突棘復雜性降低，且海馬結構萎縮與炎癥相關的基因表達上調(diào)有關［4］。肖凱等［5］運用現(xiàn)代體視學結合免疫組織化學的方法對慢性不可預知性應激大鼠海馬內(nèi)MG 進行三維定量精確研究，發(fā)現(xiàn)大鼠海馬區(qū)MG的數(shù)量和密度增加，同時海馬中的炎癥因子IL-1β和一氧化氮合酶（iNOS）的基因表達水平顯著升高，提示海馬中活化的MG 與增加的炎癥因子可能是促進抑郁癥發(fā)生發(fā)展的重要因素。

MG 的激活主要受炎癥介質(zhì)的調(diào)控，抑郁癥患者的炎癥因子表達水平升高，促使MG 激活向具有促炎作用的M1 表型轉化，導致過度的炎癥反應，加重抑郁癥。而IL-4、IL-10、轉化生長因子β（TGF-β）等可促使MG 向具有抗炎作用的M2 表型轉化，增加BDNF 的分泌，營養(yǎng)神經(jīng)并促進干細胞增殖、分化和遷移，使海馬的神經(jīng)發(fā)生組織重構，從而修復海馬萎縮，發(fā)揮抗抑郁的作用；這些抗炎因子同時能夠抑制腦內(nèi)炎癥反應，改善抑郁樣行為［6］。此外，MG 過度激活后會出現(xiàn)衰退現(xiàn)象，導致其喪失形態(tài)學功能，亦可能促進抑郁癥的發(fā)生。因此，MG 可通過維持表型的動態(tài)變化發(fā)揮對大腦內(nèi)環(huán)境的免疫監(jiān)視和免疫調(diào)節(jié)作用，并通過與多種細胞因子的相互作用來調(diào)控神經(jīng)內(nèi)的炎癥反應。

1.1.1 MG 在炎癥反應中的表型變化 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)炎癥反應時，MG 會呈現(xiàn)出不同的極化狀態(tài)，發(fā)揮不同的功能。病原體相關分子模式（PAMPs）或組織損傷相關分子模式（DAMPs）能夠通過Toll 樣受體或者ATP 受體刺激靜息狀態(tài)下的MG，在Ⅰ型輔助性T 細胞衍生的細胞因子干擾素γ（IFN-γ）作用下，通過經(jīng)典激活途徑，靜息狀態(tài)下的MG 會向 M1 表型轉化［7］。M1 型 MG 會產(chǎn)生 IL-1β、IL-6、TNF-α、活性氧、趨化因子配體2 等促炎細胞因子，抵抗細菌內(nèi)毒素和病毒感染。靜息狀態(tài)下的MG 可在Ⅱ型輔助性T細胞來源的IL-4和IL-13細胞因子作用下，通過替代激活途徑向M2 型轉化，促進組織修復和細胞外基質(zhì)重建。M2 型MG 會表達白細胞分化抗原（CD）163、CD36、精氨酸酶1 來抑制M1 型 MG 導致的過度炎癥反應［8］。另有研究顯示，M2 型 MG 在 IL-10 和 TGF-β 的誘導下具有獲得性失活狀態(tài)，可通過吞噬凋亡細胞和碎片而具有抗炎特性［9］。因此，M1/M2 型 MG 可以通過不同的激活途徑，在特定的環(huán)境下相互轉化，調(diào)控神經(jīng)炎癥的發(fā)生發(fā)展和消退。

1.1.2 MG 在炎癥反應中與細胞因子的相互作用 MG 分泌的IL-6、TNF-α、IL-1β 等多種促炎細胞因子，可調(diào)節(jié)導致抑郁癥的神經(jīng)元功能。研究顯示，IL-6在小鼠大腦中過度表達時會引起小鼠抑郁樣行為，而用抗體阻斷后可有效逆轉此過程［10］。同時，IL-6 可通過下調(diào)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的水平，改變前額葉的突觸傳遞，激活IκB激酶（IKK）信號級聯(lián)而調(diào)控突觸可塑性。TNF-α也可以通過介導突觸調(diào)節(jié)來影響抑郁癥的神經(jīng)回路，且其能夠通過調(diào)節(jié)MG 中的5-HT 受體活性影響CNS 的神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而參與抑郁癥的發(fā)展［11］。脂多糖（LPS）可以通過激活Toll樣受體刺激 MG 轉變?yōu)榧せ顮顟B(tài)，ZHU 等［12］在 LPS刺激的小鼠中發(fā)現(xiàn)，LPS可以增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)IL-1β的水平，而IL-1β 以p38 依賴的方式刺激突觸體5-HT 轉運蛋白的活性，增加突觸前膜對5-HT 的再攝取，從而下調(diào)5-HT 在突觸間隙的濃度。因此，IL-1β可能作用于單胺神經(jīng)遞質(zhì)代謝和神經(jīng)發(fā)生而參與抑郁癥的發(fā)病。

P2X7 受體（P2X7R）是細胞外三磷酸腺苷為配體的離子通道受體，在人和小鼠的MG 中大量表達，由高濃度ATP 激活。P2X7R 激活后能夠促進NLRP3 炎癥小體復合物的形成，從而增加炎癥細胞因子IL-1和IL-18的分泌。在人類和小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，P2X7R 基因多態(tài)性與抑郁癥之間存在著密切聯(lián)系［13］。向小鼠海馬體中注射P2X7R 激動劑BzATP會導致小鼠抑郁樣行為，表現(xiàn)為在野外試驗中小鼠的飼喂時間和總行進距離減少，在尾部懸吊試驗中小鼠掙扎減少并增加不動性。而在P2X7R 失活后，小鼠在野外試驗和強迫游泳試驗中表現(xiàn)出抑郁樣減少［14］。P2X7R 激活的機制可能與 AKT 及 ERK 通路相關，這提示MG 中的P2X7R 能夠調(diào)節(jié)細胞死亡和炎癥因子的釋放，在抑郁癥的炎癥反應中發(fā)揮重要作用［15］。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是核激素受體家族的配體依賴性的轉錄調(diào)節(jié)因子，可以抑制神經(jīng)炎癥相關疾病中MG 的M1 表型激活，減少促炎細胞因子的分泌，增加抗炎細胞因子的表達，從而發(fā)揮神經(jīng)保護效應。研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ 的激動劑能夠抑制MG 活化，改善CUMS 誘導的小鼠抑郁樣行為。季娟［16］通過慢性不可預知性應激誘導小鼠建立抑郁癥模型，給予PPARγ 激動劑GW0742 后發(fā)現(xiàn)小鼠的社交恐懼以及行為絕望等抑郁樣行為明顯改善，并且其治療效果和抗抑郁癥藥物氟西汀相同。該研究還發(fā)現(xiàn)，在LPS 刺激后的MG 中，通過T0070907 拮抗 PPARγ 后可有效下調(diào) MG 中磷酸化核轉錄因子κB（p-NFκB）和p-IKKβ 的表達，從而增強細胞內(nèi)自噬水平，促進MG 由M1 表型向M2 表型轉化，其可能通過LKB1/AMPK 信號通路依賴性發(fā)揮抗炎作用。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶14（PARP14）是一類能夠調(diào)控巨噬細胞炎性反應的分子。在慢性應激導致的小鼠抑郁模型中，海馬區(qū)PARP14 表達升高，且與IL-1β 水平呈正相關。PARP14在MG 中過度表達可提高促炎細胞因子的表達水平，增強MG 的炎癥反應；消除或抑制PARP14 在MG 中的表達，能夠降低MG 的炎癥反應［17］。在重度抑郁的患者中，存在沉默信息調(diào)節(jié)因子2 相關酶1（Sirt1）的基因突變位點。王玥等［18］研究發(fā)現(xiàn)，Sirt1 在 CUMS 誘導的小鼠抑郁癥模型中表達，其通過上調(diào)GSK3β/PTEN 信號通路促進抑郁癥小鼠模型海馬中的MG 的M1 表型向M2 表型轉化，從而減輕小鼠腦內(nèi)的炎癥反應，改善小鼠的抑郁樣行為。

1.2 激活HPA 軸 HPA 軸也叫做邊緣系統(tǒng)—下丘腦—垂體—腎上腺軸，是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，參與調(diào)控應激反應。研究顯示，20%～80%的抑郁癥患者表現(xiàn)出HPA 軸過度活躍，且存在垂體和腎上腺增大以及皮質(zhì)醇增多癥［19］。檢測重度抑郁癥患者腦脊液時發(fā)現(xiàn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）含量顯著增加，提示抑郁癥HPA 軸功能異常改變的基礎可能是CRH 分泌增加。而促炎細胞因子 IL-1β 可以刺激 CRH 分泌，因此 MG 激活后釋放的炎癥介質(zhì)IL-1β可能是HPA軸的激活劑。

HPA 軸最終形成和釋放的物質(zhì)為糖皮質(zhì)激素（GC）。當機體處于慢性應激時，會引起HPA持續(xù)激活，導致GC 濃度不斷升高。GC 的持續(xù)增加可能激活MG，促使MG 釋放鹽皮質(zhì)激素受體和糖皮質(zhì)激素受體（GR），而 GR 會增加LPS 誘導的NF-κB 活性以及海馬和額葉皮質(zhì)中TNF-α、IL-1β 和iNOS 的表達，激活NF-κB/NLRP3 通路，誘導海馬神經(jīng)炎癥，同時抑制神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生和神經(jīng)元凋亡，導致海馬功能異常，出現(xiàn)抑郁樣行為［20］。雖然GR 介導的GC能夠抑制iNOS 合成和NF-κB 途徑失活而發(fā)揮抗炎作用，但在大腦的特定環(huán)境中，富含GR 的MG 更容易通過應激引發(fā)致敏反應，表現(xiàn)為主要組織相容性復合體、CD68 表達增加以及對免疫挑戰(zhàn)的反應增強［21］。MG 介導的炎癥反應和 HPA 軸紊亂均與抑郁癥的進展相關，因此推測神經(jīng)免疫協(xié)同神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的失調(diào)可能參與抑郁癥的病理生理過程，但MG 與HPA 軸彼此之間的作用機制仍需進一步研究。

1.3 腸道菌群失調(diào) 微生物—腸—腦軸的提出，使腸道菌群失調(diào)在抑郁癥發(fā)病機制中的作用受到越來越多的重視。研究發(fā)現(xiàn)，將抑郁癥患者的糞便移植到無菌小鼠的盲腸內(nèi)會導致其出現(xiàn)抑郁樣行為，而腸道微生物酵解膳食纖維產(chǎn)生的短鏈脂肪酸及其衍生的其他代謝產(chǎn)物會調(diào)節(jié)MG 的穩(wěn)態(tài)［22］。ERNY等［23］研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠MG 數(shù)量減少且功能出現(xiàn)障礙，可導致先天免疫反應受損，影響神經(jīng)回路。CAMPOS 等［24］發(fā)現(xiàn) LPS 未能誘導無菌小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細胞標志物Iba-1上調(diào)和抑郁樣行為，這提示微生物是LPS 誘導小鼠MG 活性變化和抑郁樣行為的重要媒介。因此，腸道微生物被認為可能通過影響MG 的活性而在抑郁癥中發(fā)揮作用，但其具體的作用機制還有待進一步闡明。

2 MG相關抗抑郁藥物

隨著MG 在抑郁癥中作用機制的研究日益深入，以MG 為靶點的相關抗抑郁藥物研發(fā)也有了較大進展，具有代表性的有氯胺酮和抗菌素米諾環(huán)素。TAN 等［25］發(fā)現(xiàn)，采用慢性束縛應激方法誘導的小鼠可產(chǎn)生抑郁樣行為，其與海馬中的IL-1β、IL-6、TNF-α 等炎癥因子水平上調(diào)和MG 的數(shù)量增加有關，而氯胺酮可通過抑制TLR4/p38 MAPK信號通路激活來阻止炎癥因子合成，下調(diào)MG 中的P2X7R 來減少細胞因子的釋放，從而發(fā)揮抗抑郁作用。信號傳導及轉錄激活蛋白3（STAT3）是IL-6和IL-10等促炎細胞因子的重要轉錄因子和信號介質(zhì)，可調(diào)節(jié)NF-κB、AKT/PI3K/mTOR 及Ⅰ型干擾素途徑等重要信號通路。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞中STAT3 的功能障礙可能會加重小鼠的抑郁樣行為［26］。HO 等［27］研究顯示，氯胺酮及其兩種活性代謝物2R，6R-去甲氯胺酮及2S，6S-去甲氯胺酮可通過作用于人類MG 中的STAT3調(diào)節(jié)Ⅰ型干擾素途徑而發(fā)揮抗抑郁作用。

睡眠障礙是抑郁癥的典型特征，而睡眠在神經(jīng)元恢復和減少突觸可塑性方面扮演著重要角色，因此睡眠剝奪（SD）會對大腦的功能產(chǎn)生重要影響。研究顯示，SD 小鼠海馬中的 MG 激活，KELCH 樣ECH 關聯(lián)蛋白1（KEAP1）/核因子紅血球相關因子2（NRF2）信號傳導減少，導致小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為［28］。米諾環(huán)素作為治療神經(jīng)炎癥的候選藥物，能夠穿過血腦屏障，具有抗炎和神經(jīng)保護的作用。且米諾環(huán)素能夠顯著改善患者和動物模型的抑郁和焦慮癥狀，其機制可能是通過抑制MG 的激活和增殖介導的。AHMED 等［28］發(fā)現(xiàn)，使用米諾環(huán)素能夠阻止SD 誘導的MG 激活，恢復小鼠前額皮質(zhì)和海馬中KEAP1 和NRF2 的蛋白水平，從而發(fā)揮抗抑郁作用。此外，紅景天苷可通過抑制ERK1/2、p38 MAPK 和p65 NF-κB 信號通路的激活來阻止 M1 型 MG 活化，從而減少慢性應激小鼠和LPS 誘導的MG 中神經(jīng)炎癥細胞因子的表達和釋放，達到改善抑郁癥狀的效果［29］。以上研究結果顯示，現(xiàn)有MG 相關抗抑郁藥物的作用機制主要為通過抑制MG 的活化減少炎癥細胞因子的釋放，從而干預抑郁癥的炎癥反應來發(fā)揮抗抑郁作用。

綜上所述，MG 可能通過炎癥反應、HPA 軸和腸道菌群影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，而在參與抑郁癥的炎癥反應過程中又涉及到多種細胞因子的激活，氯胺酮、抗菌素米諾環(huán)素等以MG 為靶點的相關抗抑郁藥物也有了較大進展。深入探討MG 在抑郁癥中的作用機制，有利于以MG 為靶點的相關抗抑郁藥物的深入研發(fā)。然而針對抑郁癥患者的MG 狀態(tài)進行診斷的工具正電子發(fā)射計算機斷層顯像未能廣泛開展，我們期待今后通過提升抑郁癥臨床適用的可靠診斷和結果預測工具，對MG 在抑郁癥中的作用機制有更深入的了解。