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    突觸囊泡蛋白2A在癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2023-01-06 07:01:05葛義王麗琨伍國(guó)鋒
    山東醫(yī)藥 2022年17期
    關(guān)鍵詞:神經(jīng)遞質(zhì)前體海馬

    葛義,王麗琨,伍國(guó)鋒

    1 貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,貴陽(yáng) 5500002;2 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科

    突觸囊泡蛋白2A(SV2A)是一種存在于大腦神經(jīng)元中的跨膜蛋白,在突觸囊泡中特異性表達(dá),其可調(diào)控突觸小泡膜上的信息傳遞,在調(diào)節(jié)動(dòng)作電位依賴的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放中發(fā)揮重要作用[1]。SV2A 在抑制性和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)末梢分布并優(yōu)先分布于抑制性神經(jīng)遞質(zhì)末梢,其蛋白上有許多與神經(jīng)遞質(zhì)釋放相關(guān)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)[2]。當(dāng)SV2A 數(shù)量和功能改變時(shí),可通過(guò)引起突觸結(jié)合蛋白1(Syt-1)數(shù)量減少,導(dǎo)致抑制性神經(jīng)遞質(zhì)及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放失衡,進(jìn)而誘發(fā)癲癇、阿爾茨海默病(AD)等相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀[3]。認(rèn)知功能障礙是癲癇最常見(jiàn)也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥,是影響癲癇預(yù)后的重要因素,且癲癇相關(guān)的認(rèn)知功能障礙與SV2A 存在聯(lián)系,但其機(jī)制尚不清楚。本文就SV2A 在癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為癲癇及其相關(guān)認(rèn)知功能障礙的臨床治療提供理論依據(jù)。

    1 SV2A 通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放導(dǎo)致癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙

    在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,最主要的抑制性中間神經(jīng)元為γ-氨基丁酸(GABA),其參與皮層、海馬活動(dòng)及回路的調(diào)節(jié)。GABA 減少可引發(fā)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放不平衡,進(jìn)而造成記憶和學(xué)習(xí)功能障礙[4]。在癲癇中,SV2A 可誘導(dǎo) GABA 釋放減少,從而導(dǎo)致癲癇相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的離子受體,與突觸可塑性及大腦的學(xué)習(xí)和記憶功能相關(guān)。SV2A的下降能夠影響谷氨酸的釋放,在引起癲癇的同時(shí)使NMDA 激活受到抑制,從而引發(fā)癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙[3]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,乙酰膽堿的釋放與大腦的學(xué)習(xí)和記憶功能相關(guān)。神經(jīng)末梢的突觸囊泡中含有乙酰膽堿受體,其能夠以非離子依賴的方式參與突觸囊泡的融合從而調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,參與癲癇發(fā)生[5]。當(dāng) SV2A 發(fā)生改變時(shí),可以影響乙酰膽堿受體,從而影響乙酰膽堿的作用,致使癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生,主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶障礙。

    2 SV2A 通過(guò)影響能量代謝導(dǎo)致癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙

    神經(jīng)遞質(zhì)從突觸前膜釋放分為幾個(gè)階段,在起始階段,突觸小泡攝取神經(jīng)遞質(zhì)。這個(gè)階段依賴ATP 水解酶水解ATP 釋放能量,因此當(dāng)ATP 水解酶異常時(shí),ATP水解異常,而ATP水解異常與癲癇及其相關(guān)認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[6]。SV2A 上有 ATP 結(jié)合位點(diǎn),且與ATP 水解酶相關(guān);當(dāng)SV2A 異常時(shí),會(huì)導(dǎo)致ATP 及ATP 水解酶異常,進(jìn)而誘發(fā)或加重癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙。

    3 SV2A通過(guò)影響Syt-1導(dǎo)致癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙

    研究顯示,Syt-1 表達(dá)減少可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙,尤其是記憶及空間學(xué)習(xí)方面的障礙[3]。SV2A 下調(diào)可引起Syt-1表達(dá)下降,從而導(dǎo)致癲癇及癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。此外,細(xì)胞內(nèi)的Ca2+可以觸發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,促進(jìn)動(dòng)作電位,Ca2+信號(hào)對(duì)突觸可塑性具有重要作用,而突觸可塑性在海馬形成記憶中發(fā)揮重要作用[7]。Syt-1 是Ca2+內(nèi)流的傳感器,故SV2A 可以通過(guò)影響Syt-1 調(diào)控細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)傳遞,從而導(dǎo)致癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙。

    4 SV2A 通過(guò)與微小RNA(miRNA)雙向作用影響癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙

    miRNA 的主要作用為減少轉(zhuǎn)錄或者抑制翻譯,是應(yīng)激反應(yīng)、免疫反應(yīng)以及神經(jīng)元發(fā)育、可塑性的基因調(diào)節(jié)器,參與調(diào)節(jié)大腦認(rèn)知功能,與癲癇的發(fā)生相關(guān)[8]。其中,miR-485在控制穩(wěn)態(tài)和突觸可塑性方面起著至關(guān)重要的作用,主要通過(guò)作用于SV2A 來(lái)調(diào)節(jié)樹(shù)突棘的密度。當(dāng)miR-485 發(fā)生變化時(shí),可以影響SV2A表達(dá)從而影響癲癇相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。

    5 SV2A 通過(guò)影響AD 相關(guān)病理學(xué)改變導(dǎo)致癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙

    淀粉樣蛋白的沉積和Tau 蛋白磷酸化是AD 的重要病理學(xué)改變,其中淀粉樣蛋白為淀粉樣前體蛋白裂解而來(lái)。淀粉樣前體蛋白的主要功能為細(xì)胞黏附、信號(hào)傳導(dǎo)、突起生長(zhǎng)和突觸形成,淀粉樣前體蛋白結(jié)合蛋白FE65可影響淀粉樣前體蛋白的核易位、亞核定位、轉(zhuǎn)錄活性,且是惟一可以調(diào)控淀粉樣前體轉(zhuǎn)錄的家族成員[10]。FE65的核表型依賴于SV2A的共轉(zhuǎn)染,且淀粉樣前體蛋白缺失降低突觸活動(dòng)區(qū)SV2A的豐度,因此SV2A可通過(guò)影響FE65的核表型調(diào)控淀粉樣蛋白的表達(dá),從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[11]。另有研究顯示,SV2A 下調(diào)對(duì) AD 中 Tau 蛋白的磷酸化也有影響,其可通過(guò)對(duì)Tau 蛋白磷酸化的調(diào)控影響AD 認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[12]。在癲癇中也存在和AD 相似的病理改變,因此,癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制可能與SV2A 變化影響Tau 蛋白磷酸化及淀粉樣蛋白沉積有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),突觸丟失存在于多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中。在AD 研究中,突觸丟失與SV2A 的密度相關(guān);而在癲癇的發(fā)病機(jī)制中,也發(fā)現(xiàn)存在突觸丟失。據(jù)此可推測(cè),SV2A下調(diào)可能通過(guò)影響突觸丟失,導(dǎo)致癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙[13]。載脂蛋白E4(ApoE4)與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān),是導(dǎo)致AD 的最強(qiáng)遺傳因素之一,可以影響AD 的脂質(zhì)代謝、突觸功能,致使AD 病理進(jìn)一步加重,引起認(rèn)知功能障礙[14]。ApoE4導(dǎo)致AD認(rèn)知功能障礙可能是通過(guò)影響22 碳6 烯酸(DHA)來(lái)完成的,DHA 在維持海馬體神經(jīng)元中起著重要的作用,而海馬結(jié)構(gòu)是大腦參與調(diào)控學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知行為的中樞。富含DHA 的飲食可以增加人體中的ApoE4 和DHA,從而改善認(rèn)知功能障礙,這個(gè)過(guò)程與SV2A 密切相關(guān)[15]。CHOI等[16]在癲癇的研究中,發(fā)現(xiàn)ApoE4與癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙同樣具有協(xié)同作用。

    6 SV2A通過(guò)影響海馬導(dǎo)致癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙

    YE 等[17]在顳葉癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙的研究中發(fā)現(xiàn),癲癇大鼠海馬中存在大量神經(jīng)元細(xì)胞死亡,同時(shí)伴隨SV2A 的減少,但具體死亡機(jī)制尚不清楚,提示SV2A 在顳葉癲癇中可能通過(guò)影響海馬神經(jīng)元的死亡引起認(rèn)知功能障礙。AN 等[18]研究發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷性腦損傷患者可產(chǎn)生持久的認(rèn)知功能障礙并存在SV2A 下調(diào),其機(jī)制與海馬損傷和突觸改變相關(guān)。癲癇與創(chuàng)傷性腦損傷存在相似的病理機(jī)制,也存在海馬損傷和突觸傳遞障礙,因此SV2A 可能通過(guò)影響海馬及突觸傳遞來(lái)引起或加重癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)可激活細(xì)胞內(nèi)多條重要通路,這些通路的激活可抑制顳葉癲癇海馬神經(jīng)元的死亡,減輕氧化應(yīng)激,從而減輕癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙[19]。SV2A 可以激活PI3K,當(dāng)SV2A 下調(diào)時(shí)PI3K 通路受到抑制,從而引發(fā)相關(guān)認(rèn)知功能障礙。

    7 SV2A 作為特異性靶點(diǎn)改善癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙

    SV2A 是抗癲癇藥物左乙拉西坦的特異性結(jié)合位點(diǎn),二者結(jié)合后可減少谷氨酸的釋放,增加GABA的釋放,起到抗癲癇作用的同時(shí)還可增強(qiáng)記憶和改善焦慮,從而改善認(rèn)知功能障礙[20]。環(huán)磷腺苷結(jié)合蛋白及其下游信號(hào)受損可導(dǎo)致神經(jīng)元中線粒體功能障礙,從而誘導(dǎo)癲癇患者產(chǎn)生嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。在腦灌注不足導(dǎo)致的血管性癡呆研究中,研究者發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦可以通過(guò)與星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用來(lái)維持SV2A 的表達(dá),從而激活環(huán)磷腺苷結(jié)合蛋白,避免腦白質(zhì)受損,改善大腦的認(rèn)知功能。

    綜上所述,SV2A 可通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放、能量代謝、Syt-1、AD 相關(guān)病理學(xué)改變及與微小RNA 雙向作用導(dǎo)致癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展,且抗癲癇藥物左乙拉西坦作用于SV2A 靶點(diǎn)可以改善癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙。本課題組在研究中發(fā)現(xiàn),癲癇患者中存在多聚ADP-核糖聚合酶依賴性細(xì)胞死亡,我們推測(cè)SV2A 可能通過(guò)影響多聚ADP-核糖聚合酶依賴性細(xì)胞死亡,參與調(diào)控海馬神經(jīng)元死亡,從而引起癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙,這也是本課題組未來(lái)的研究方向。

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