• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    芳香烴受體AhR在免疫調(diào)節(jié)及感染性疾病中的作用

    2022-12-31 02:10:43魏子昂涂穎欣郭姝怡陳秋靜李獲朋田紀景
    中國獸醫(yī)雜志 2022年1期
    關鍵詞:配體機體腸道

    魏子昂 , 涂穎欣 , 尹 悅 , 郭姝怡 , 陳秋靜 , 李獲朋 , 嚴 丹 , 田紀景

    (中國農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院 , 北京 海淀 100193)

    芳香烴受體(Aryl hydrocarbon receptor,AhR)是一種配體依賴性的轉(zhuǎn)錄蛋白,其廣泛分布于人和動物的各種組織和細胞,且在不同生物體內(nèi)其蛋白結構具有高度保守性。目前研究證實,AhR的配體主要分為兩類,一類是外源性配體如二噁英,另一類為內(nèi)源性配體,主要為色氨酸代謝產(chǎn)物[1]。非激活狀態(tài)下,AhR主要位于細胞質(zhì)中,與熱休克蛋白90、X-相關蛋白2和p23等結合形成復合物;當與其配體結合后,AhR即從復合物中解離,進入細胞核,并與核中的AhR核轉(zhuǎn)運蛋白(AhR nuclear transloca-tor,ARNT)結合形成異二聚體,調(diào)節(jié)細胞色素酶P4501A1(Cytochrome P4501A1,CYP1A1)等多個下游基因的轉(zhuǎn)錄表達,參與機體的解毒作用[2]。除此之外,AhR還具有十分廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用,不僅參與調(diào)控Th細胞的分化及下游炎性因子的表達,同時也參與調(diào)控B細胞的分化、成熟和抗體分泌[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn),AhR在機體抵御病毒、細菌等微生物入侵的過程中也發(fā)揮了重要的作用。因此,AhR作為多種疾病治療的藥物靶點已成為生物醫(yī)學領域的研究熱點。本文主要對AhR的免疫調(diào)節(jié)及其在感染性疾病中作用的相關研究展開綜述,以期為AhR及其配體在相關疾病治療中的臨床應用提供參考。

    1 AhR參與腸道炎癥調(diào)節(jié)

    炎性腸炎(Inflammatory bowel disease,IBD)是一種常見的腸道慢性炎性反應性疾病,臨床常表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便血等,嚴重時可能會導致腸穿孔甚至威脅生命。雖然目前該病的發(fā)病機制并不清楚,但是越來越多的證據(jù)表明其與遺傳和環(huán)境因素導致的腸道穩(wěn)態(tài)改變密切相關,其中腸道微生物菌群的改變在該病發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用。研究發(fā)現(xiàn),微生物通過分解色氨酸從而激活AhR信號通路,并進一步上調(diào)局部腸道組織IL-22的表達,參與腸道炎癥過程。如色氨酸代謝產(chǎn)物6-甲?;胚醄3,2-b]咔唑(6-formylindolo[3,2-b]carbazole,FICZ)通過激活AhR抑制葡聚糖硫酸鈉(Dextran sulphate sodium salt,DSS)導致的腸道組織破壞和黏膜下炎性細胞浸潤,從而減輕腸道炎癥,最終抑制DSS誘導的小鼠潰瘍性結腸炎[4]。

    腸道先天性免疫相關淋巴細胞,如固有淋巴細胞(Innate lymphoid cells,ILCs)和上皮內(nèi)淋巴細胞(Intraepithelial lymphocytes,IELs)是機體抵御感染的第一道防線,參與腸道的免疫識別以及腸道穩(wěn)態(tài)的維持等。AhR可通過調(diào)控RORγt的轉(zhuǎn)錄表達進而影響腸道IELs和ILCs的活化[5]。趙小靜[6]對正常和不同程度腸道慢性肉芽腫性炎癥患者腸道AhR表達量進行對比發(fā)現(xiàn),腸炎患者腸道中AhR的表達減少,F(xiàn)oxp3表達也減少,而RORγt表達增加,故推測AhR可能通過調(diào)控Foxp3和RORγt的表達從而調(diào)控上述細胞的分化,并進一步影響腸道免疫。因此,AhR作為調(diào)節(jié)腸道免疫和炎癥的重要因子,可以成為治療腸道疾病的潛在靶點。

    2 AhR可雙向調(diào)控腫瘤的發(fā)生

    近年來大量研究表明,AhR參與腫瘤發(fā)生的調(diào)節(jié)是極為復雜的。AhR參與腫瘤發(fā)生的起始、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的主要階段,特別是在侵襲性腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)AhR高表達且伴隨持續(xù)的核轉(zhuǎn)運過程[7],亦有研究發(fā)現(xiàn),無論AhR的激活劑還是拮抗劑,均可作為多種腫瘤關鍵進程的阻斷劑[8]。研究發(fā)現(xiàn),色氨酸2,3-雙加氧酶(Tryptophan 2,3-dioxygenase,TDO)催化產(chǎn)生的色氨酸代謝產(chǎn)物犬尿氨酸,可以通過AhR介導的自分泌和旁分泌方式,抑制抗腫瘤免疫反應,促進腫瘤細胞的存活,且在人腦腫瘤組織中可以檢測到TDO-AhR信號通路的激活,其激活與腫瘤的惡性程度和較差的存活率相關[9]。但是也有研究表明,AhR在膠質(zhì)母細胞瘤中為腫瘤抑制基因[10]。由此可見,AhR在不同的腫瘤中可發(fā)揮截然相反的作用,這種雙向調(diào)節(jié)機制可能與配體依賴的不同的AhR信號通路的激活有關,但是臨床中如何利用AhR信號通路來治療腫瘤性疾病還有待進一步研究。

    3 AhR在病原微生物感染過程中的作用

    3.1 AhR在細菌性疾病中的作用 細菌感染是一項全球性的公共衛(wèi)生問題,特別是有些致病菌還有較高的致死率。銅綠假單胞菌為一種條件致病菌,在術后或機體免疫力差時較容易引起感染。Moura-Alves等[11]利用銅綠假單胞菌研究AhR在細菌感染中的作用發(fā)現(xiàn),AhR就像一個“處理中樞”,可以在體內(nèi)外整合大量不同的與菌群感應系統(tǒng)相關的信息,讓宿主可以根據(jù)細菌群落的發(fā)展階段、細菌密度以及感染的風險來調(diào)節(jié)免疫防御,從而在特定的感染階段調(diào)動最合適的防御機制。Larian等[12]的研究進一步表明,銅綠假單胞菌產(chǎn)生的綠膿素在一定濃度下刺激CYP1A1的表達,而同時綠膿素可以抑制C57BL/6 J小鼠脂肪細胞的分化,使其體重和脂肪量降低,從而促進敗血癥的發(fā)生,雖然CYP1A1是AhR激活的一個指標,但綠膿素對脂肪細胞的影響是否由AhR信號通路介導尚待進一步確認。而Zhai等[13]發(fā)現(xiàn),線粒體衍生肽對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染引起的小鼠敗血癥具有保護作用,其作用機制之一即為上調(diào)AhR的表達及促進下游信號通路的激活。

    Rademacher等[14]通過對皮膚共生表皮葡萄球菌與角質(zhì)形成細胞之間的分子相互作用的研究,進一步為“AhR不僅能感知環(huán)境毒素,還參與宿主—微生物相互作用”的假說提供證明。在感染表皮葡萄球菌的人原代角質(zhì)形成細胞中,AhR激活后可誘導CYP1A1基因的轉(zhuǎn)錄,而阻斷AhR可減弱表皮葡萄球菌誘導的CYP1A1和IL-1β的表達,說明AhR信號通路在皮膚的防御反應中發(fā)揮了關鍵作用。金黃色葡萄球菌的皮膚定植及其相對豐度與特異性皮炎疾病嚴重程度和治療反應有關,Smits等[15]鑒定了煤焦油的一種新型治療作用,即通過激活AhR信號通路來誘導角質(zhì)形成細胞衍生的抗菌肽的表達并進一步抑制炎癥反應。對煤焦油作用機制的深入了解有助于臨床藥物的開發(fā),如AhR的天然激動劑塔皮那羅夫(Tapinarof)是一種正在進行第3階段試驗的AhR局部靶向藥物,它對銀屑病和特異性皮炎具有明顯療效[16]。

    慢性阻塞性肺部疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和哮喘屬于慢性呼吸道疾病,臨床中肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌均可引起COPD的急性發(fā)作。研究表明,AhR激動劑如2,3,7,8-四氯代二苯并二噁英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin,2,3,7,8-TCDD)可以通過激活AhR信號通路緩解肺部細菌感染,從而提高患病動物的存活率,在COPD疾病發(fā)展過程中,AhR能夠通過抑制香煙煙霧對于中性粒細胞的誘導而減輕肺部炎癥反應[17]。Tsai等[18]發(fā)現(xiàn),COPD和哮喘患者血漿中血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)含量明顯高于健康受試者,給予小鼠AhR激動劑2,3,7,8-TCDD后,支氣管上皮細胞中VEGF的表達量顯著上調(diào),這一發(fā)現(xiàn)可為COPD和哮喘的治療提供新的潛在靶標。在由百日咳博德特氏菌釋放的百日咳毒素(Pertussis toxin,PTX)引起的人類呼吸道疾病中,AhR扮演了類似的角色。AI-Ghezi等[19]研究表明,在PTX誘導的系統(tǒng)性炎癥過程中,2,3,7,8-TCDD通過激活AhR信號通路,誘導脾臟CD4+T淋巴細胞向Th2和Foxp3+Treg分化,提高抗炎因子IL-10和TGF-β的表達水平,同時降低Th1和Th17細胞的比例以及相關促炎因子IL-17A、IL-6和IFNγ的表達水平,從而抑制PTX誘導的炎癥反應。因此,AhR信號通路可作為治療該類炎癥反應的潛在靶點,但是由于2,3,7,8-TCDD對機體有較強的毒性,篩選新型、有效、副作用低的AhR配體,特別是天然配體,將會為臨床該類疾病的治療提供新的思路。

    3.2 AhR在病毒性疾病中的作用 在病毒感染過程中,AhR可被直接或間接激活,進一步降低機體抗病毒免疫反應或促進病毒的復制、轉(zhuǎn)錄和翻譯等。研究已證實AhR在多種病毒如艾滋病病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)、寨卡病毒(Zika virus,ZIKV)等感染過程中發(fā)揮關鍵作用,但在不同的病毒感染中可通過不同的機制影響病毒的復制及感染。在艾滋病病毒1型(Human immunodeficiency virus type-1,HIV-1)感染時,色氨酸代謝物犬尿氨酸和FICZ激活AhR,被激活的AhR直接與HIV-1的5′末端重復序列結合,激活病毒的轉(zhuǎn)錄,同時AhR會抑制Ⅰ型干擾素介導的防御功能,促進HIV-1的感染[20]。在ZIKV感染模型中,病毒感染通過上調(diào)犬尿氨酸表達水平激活AhR信號通路,并進一步抑制I型干擾素的產(chǎn)生,降低機體的抗病毒反應,相反,抑制AhR激活則可限制ZIKV的復制[21]。

    Ohashi等[22]發(fā)現(xiàn),丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)通過激活AhR-CYP1A1信號通路引起機體內(nèi)脂質(zhì)滴的積累,為子病毒的生存和增殖提供平臺,增加了子代病毒的增殖量,有助于病毒的進一步入侵。流感病毒(Influenza virus,IV)感染后AhR的激活會促進機體活性氧的產(chǎn)生,破壞體內(nèi)的氧化還原反應,誘導宿主細胞的凋亡和壞死[23]。Grunewald等[24]通過對鼠肝炎病毒(Mouse hepatitis virus,MHV)感染引起的小鼠肝臟炎癥反應的研究發(fā)現(xiàn),病毒侵襲機體可誘導非依賴于吲哚2,3-二加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)的AhR信號通路激活,并可進一步調(diào)節(jié)細胞因子IL-1β、TNF-α以及AhR下游效應子TCDD誘導型ADP-核糖聚合酶(TCDD-inducible-poly-ADP-ribose polymerase,TiPARP)的表達,而TiPARP作為MHV的前病毒因子可促進病毒的復制。雖然冠狀病毒感染后以不依賴IDO1的特殊方式直接激活AhR,但是AhR的激活促進了炎癥因子如IL-1β、IL-6和TNF-α的表達,可進一步誘導IDO1-犬尿氨酸的活化而加劇AhR的激活以及下游促炎因子的表達,因此有學者將這一過程稱為“系統(tǒng)性AhR激活綜合征”,而IDO1-犬尿氨酸-AhR信號通路也被認為是預防和治療新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease 2019,COVID-19)的一個潛在靶點[24-25]

    有學者研究發(fā)現(xiàn),在某些病毒感染過程中,外源性或內(nèi)源性配體激活AhR信號通路后可抑制病毒的復制,起到抗病毒感染的作用。Kueck等[26]通過對巨噬細胞在HIV-1和I型單純皰疹病毒(Herpes simplex virus type-I,HSV-1)感染機制的研究發(fā)現(xiàn),病毒感染后AhR的激活會導致細胞周期蛋白依賴性激酶及相關的細胞周期蛋白表達受到抑制,從而減少細胞酶組氨酸/天冬氨酸殘基雙聯(lián)體結構域包涵蛋白(Sterile alpha motif and histidine/aspartic acid domain-containing protein 1,SAMHD1)的磷酸化,降低細胞dNTP水平,抑制HIV-1及HSV-1的復制,使機體處于抗病毒狀態(tài)。Duan等[27]研究發(fā)現(xiàn),在AhR基因敲除小鼠感染新城疫病毒(Newcastle disease virus,NDV)的過程中,AhR缺失后病毒RNA的合成和病毒復制顯著增加,說明AhR在NDV感染中起到了抑制病毒增殖的作用。

    3.3 AhR在真菌性疾病中的作用 某些真菌感染可以通過激活AhR信號通路減輕機體的真菌負荷并且抑制過度的炎癥反應,起到免疫保護作用,從而抑制疾病的發(fā)展,因此,AhR信號通路也被認為是潛在的真菌感染的治療靶標。de Araújo等[28-29]研究發(fā)現(xiàn)在副球孢子菌肺病中,AhR基因敲除小鼠受到真菌的侵襲更加明顯,組織炎癥更加嚴重,死亡率也更高,并且其體內(nèi)IDO1的含量明顯少于AhR野生型小鼠,還發(fā)現(xiàn)AhR基因敲除小鼠的肺中Th17細胞增加,Th1、Th22、Treg細胞數(shù)量減少。由此可見,使用配體激活AhR,通過IDO1與AhR的聯(lián)合作用能夠?qū)е耇reg和Th22細胞等抗炎細胞數(shù)量的增加以及Th17等促炎細胞數(shù)量減少,從而發(fā)揮炎癥抑制作用,這為副球孢子菌肺病提供了新的治療靶標。另外,在煙曲霉菌感染引起的真菌性角膜炎中,AhR激活可抑制M1巨噬細胞分泌促炎因子TNF-α和iNOS,同時促進M2細胞抗炎因子IL-10和Arg-1的表達,最終實現(xiàn)對煙曲霉菌的免疫耐受,發(fā)揮由AhR介導的免疫保護作用[30]。

    另有研究發(fā)現(xiàn),在真菌侵襲機體過程中因侵襲部位不同,AhR信號通路可發(fā)揮截然不同的作用。白色念珠菌通常會侵襲機體口咽、外陰、胃腸道、皮膚等部位,引起嚴重的感染,其感染機體不同部位時,AhR扮演著不同的角色。白色念珠菌侵襲口咽部時,其感染能夠激活AhR,導致Src家族激酶(Src family kinases,SFK) 的激活,進而使表皮生長因子受體磷酸化,并誘導真菌的內(nèi)吞作用[31]。白色念珠菌侵襲外陰部位時,吲哚-3-醛激活AhR,通過AhR信號通路誘導IL-22表達,IL-22進一步促進IL-18的表達,從而對外陰念珠菌病(Vulvovaginal candidiasis,VVC)起到治療作用[32]。外陰念珠菌病的治療通常應用抗真菌藥,但由于該類藥物治療易復發(fā)和存在耐藥性問題,使用AhR激動劑吲哚-3-醛激活AhR/IL-22/IL-18途徑這一方法有望成為VVC治療的新研究方向。

    3.4 AhR在寄生蟲病中的作用 AhR可調(diào)控寄生蟲的增殖與感染。Knubel等[33]研究發(fā)現(xiàn),在克氏錐蟲感染BALB/c小鼠模型中,AhR激動劑3-羥犬尿氨酸可通過增加Treg細胞數(shù)量幫助機體抵抗克氏錐蟲的感染。IDO-AhR信號通路也參與了克氏錐蟲感染期間機體先天性和適應性免疫反應的調(diào)節(jié),該信號通路的活性或與炎性細胞因子水平有關[34]。除此之外,Münck等[35]研究發(fā)現(xiàn),AhR還參與了利什曼原蟲誘導巨噬細胞TNF產(chǎn)生的過程,說明AhR信號通路可能在機體單核細胞對利什曼原蟲的反應中發(fā)揮作用。

    4 展望

    AhR廣泛分布于人和動物的各種組織和細胞,隨著研究的不斷深入,人們對AhR在機體生理功能和病理過程中的調(diào)控作用的認識也越來越深入。AhR及其配體所調(diào)控的信號通路作為臨床多種疾病的新型治療靶點逐漸受到重視,且已有多個藥物在進行臨床I/II期試驗[36]。但是,AhR配體結合域的三維結構尚未得到解析,因此配體的多樣性和結合后受體構象變化的機制尚不清楚。在抗微生物感染方面,AhR參與促進或抑制微生物增殖和感染的分子機制,以及配體依賴的抗感染效應還需要更進一步的研究,為臨床治療藥物的開發(fā)提供科學依據(jù)。

    猜你喜歡
    配體機體腸道
    腸道臟了翻出來洗洗
    大自然探索(2024年1期)2024-03-19 19:01:03
    70%的能量,號稱“腸道修復菌之王”的它,還有哪些未知待探索?
    Ω-3補充劑或能有效減緩機體衰老
    中老年保健(2021年7期)2021-08-22 07:40:46
    夏季謹防腸道傳染病
    常做9件事腸道不會差
    某柴油機機體的設計開發(fā)及驗證
    大型臥澆機體下芯研箱定位工藝探討
    基于配體鄰菲啰啉和肉桂酸構筑的銅配合物的合成、電化學性質(zhì)及與DNA的相互作用
    新型三卟啉醚類配體的合成及其光學性能
    合成化學(2015年4期)2016-01-17 09:01:11
    基于Schiff Base配體及吡啶環(huán)的銅(Ⅱ)、鎳(Ⅱ)配合物構筑、表征與熱穩(wěn)定性
    一进一出好大好爽视频| 久久精品91蜜桃| 国产精品综合久久久久久久免费| 黄色女人牲交| 免费观看人在逋| 99在线视频只有这里精品首页| 色av中文字幕| 天天一区二区日本电影三级| 午夜福利18| www日本黄色视频网| 亚洲中文av在线| 久久久久国内视频| 少妇的丰满在线观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产成人精品久久二区二区免费| 久久香蕉精品热| 午夜福利在线在线| 国产黄a三级三级三级人| a级毛片在线看网站| e午夜精品久久久久久久| 真实男女啪啪啪动态图| 成年女人看的毛片在线观看| 国产欧美日韩一区二区三| 亚洲九九香蕉| 久久久国产成人精品二区| netflix在线观看网站| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 欧美午夜高清在线| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲第一电影网av| 欧美三级亚洲精品| 国产av不卡久久| 给我免费播放毛片高清在线观看| 脱女人内裤的视频| 国产精品综合久久久久久久免费| 久久久成人免费电影| 成人特级av手机在线观看| 亚洲18禁久久av| 我要搜黄色片| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 日本 欧美在线| 麻豆国产av国片精品| 91麻豆av在线| 中文字幕最新亚洲高清| 精品电影一区二区在线| 国产成人欧美在线观看| 国产av一区在线观看免费| 老司机深夜福利视频在线观看| 老司机在亚洲福利影院| 欧美黑人欧美精品刺激| 欧美又色又爽又黄视频| 美女午夜性视频免费| 天堂动漫精品| 听说在线观看完整版免费高清| 天天添夜夜摸| 亚洲一区二区三区不卡视频| 99国产精品99久久久久| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 欧美日韩黄片免| 丁香欧美五月| 国产精品日韩av在线免费观看| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 真人做人爱边吃奶动态| 一本综合久久免费| 亚洲成人久久性| 久久99热这里只有精品18| 波多野结衣高清作品| 久久久久久久精品吃奶| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 真实男女啪啪啪动态图| 国内精品一区二区在线观看| 男人舔奶头视频| 亚洲,欧美精品.| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 少妇的逼水好多| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 两个人的视频大全免费| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产高清激情床上av| 一二三四社区在线视频社区8| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 好男人在线观看高清免费视频| 色av中文字幕| 亚洲午夜理论影院| 国产亚洲av高清不卡| 黄色 视频免费看| 欧美午夜高清在线| 51午夜福利影视在线观看| 1024手机看黄色片| 欧美中文综合在线视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 黄色日韩在线| 亚洲国产精品sss在线观看| 麻豆国产97在线/欧美| 欧美日韩乱码在线| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 99riav亚洲国产免费| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产成人啪精品午夜网站| 日韩欧美国产在线观看| 免费观看精品视频网站| 成人精品一区二区免费| 激情在线观看视频在线高清| 日韩国内少妇激情av| 我的老师免费观看完整版| 国产高潮美女av| 一a级毛片在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产av不卡久久| 国产精品 国内视频| 国产亚洲av嫩草精品影院| 欧美日韩一级在线毛片| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 最近最新中文字幕大全免费视频| 麻豆av在线久日| 最近在线观看免费完整版| 亚洲avbb在线观看| 中文字幕久久专区| 曰老女人黄片| 国产乱人视频| 香蕉av资源在线| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 好男人在线观看高清免费视频| av黄色大香蕉| 九九在线视频观看精品| www.999成人在线观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国产熟女xx| 99re在线观看精品视频| 岛国在线免费视频观看| 香蕉国产在线看| 国产淫片久久久久久久久 | 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 极品教师在线免费播放| 国产黄色小视频在线观看| 久久亚洲真实| 桃红色精品国产亚洲av| 久99久视频精品免费| 老鸭窝网址在线观看| 99热只有精品国产| 国产成年人精品一区二区| 精品人妻1区二区| 丰满的人妻完整版| 色精品久久人妻99蜜桃| 长腿黑丝高跟| 最近最新中文字幕大全免费视频| 久99久视频精品免费| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 国产一区在线观看成人免费| 久久久久亚洲av毛片大全| 男女午夜视频在线观看| 久久精品影院6| 精品久久久久久久末码| 三级毛片av免费| 国产成+人综合+亚洲专区| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 桃红色精品国产亚洲av| 人人妻人人看人人澡| 一级a爱片免费观看的视频| 在线观看午夜福利视频| 一级毛片精品| 亚洲自拍偷在线| 免费看十八禁软件| 国产探花在线观看一区二区| 亚洲美女黄片视频| a级毛片在线看网站| 日日夜夜操网爽| 村上凉子中文字幕在线| 日本 欧美在线| 精品国内亚洲2022精品成人| 久久人人精品亚洲av| 亚洲国产欧美一区二区综合| 国产精品电影一区二区三区| 村上凉子中文字幕在线| 18美女黄网站色大片免费观看| 免费在线观看日本一区| 在线视频色国产色| 一边摸一边抽搐一进一小说| 99久久精品一区二区三区| 久久国产乱子伦精品免费另类| 午夜福利在线观看吧| 国产欧美日韩精品一区二区| 美女午夜性视频免费| 男人和女人高潮做爰伦理| 黑人操中国人逼视频| 国产免费av片在线观看野外av| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 日韩国内少妇激情av| 在线免费观看的www视频| 免费在线观看成人毛片| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 日本黄色视频三级网站网址| 极品教师在线免费播放| 级片在线观看| 欧美又色又爽又黄视频| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产av麻豆久久久久久久| 一级a爱片免费观看的视频| 久久午夜亚洲精品久久| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲av免费在线观看| 国产亚洲欧美98| 国产精品久久久久久久电影 | 三级毛片av免费| 亚洲色图av天堂| 麻豆国产97在线/欧美| 美女扒开内裤让男人捅视频| 免费在线观看影片大全网站| 18禁美女被吸乳视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产一区在线观看成人免费| 午夜精品久久久久久毛片777| 国内精品一区二区在线观看| 床上黄色一级片| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 老汉色∧v一级毛片| 狠狠狠狠99中文字幕| 久久久久久久久免费视频了| 美女大奶头视频| 精品一区二区三区视频在线 | 男女做爰动态图高潮gif福利片| 99久久国产精品久久久| h日本视频在线播放| 视频区欧美日本亚洲| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲国产高清在线一区二区三| av中文乱码字幕在线| 国产真人三级小视频在线观看| 成在线人永久免费视频| 很黄的视频免费| 国产免费男女视频| 亚洲国产看品久久| 国产精品 国内视频| 日韩欧美在线二视频| 18禁观看日本| 又大又爽又粗| 又黄又粗又硬又大视频| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 欧美3d第一页| 1000部很黄的大片| 日本 欧美在线| 久久久久免费精品人妻一区二区| 欧美黑人欧美精品刺激| 欧美另类亚洲清纯唯美| 久久久久亚洲av毛片大全| 在线观看午夜福利视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 天堂动漫精品| 国产激情久久老熟女| 欧美+亚洲+日韩+国产| 一本久久中文字幕| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 成年女人永久免费观看视频| 国产精品久久电影中文字幕| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 日韩高清综合在线| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 视频区欧美日本亚洲| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 啦啦啦免费观看视频1| 热99re8久久精品国产| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲欧美日韩卡通动漫| netflix在线观看网站| 99热只有精品国产| 国产精品久久电影中文字幕| 国产三级在线视频| 最近在线观看免费完整版| 黄色日韩在线| 黄频高清免费视频| 少妇的逼水好多| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 亚洲男人的天堂狠狠| av天堂在线播放| 老汉色av国产亚洲站长工具| 成熟少妇高潮喷水视频| 97碰自拍视频| 最近在线观看免费完整版| 亚洲专区国产一区二区| 日韩欧美免费精品| 日日夜夜操网爽| 美女黄网站色视频| 欧美中文综合在线视频| 精品久久久久久,| 午夜激情欧美在线| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲五月天丁香| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 露出奶头的视频| 久久久久久久久免费视频了| 黄色女人牲交| 午夜福利成人在线免费观看| 午夜福利18| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 亚洲精品在线美女| 最近最新免费中文字幕在线| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 视频区欧美日本亚洲| 精品国产乱子伦一区二区三区| 九九久久精品国产亚洲av麻豆 | ponron亚洲| 青草久久国产| 国产亚洲av高清不卡| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 特级一级黄色大片| 亚洲av电影在线进入| 国内精品久久久久精免费| 国产91精品成人一区二区三区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲美女黄片视频| 亚洲人成伊人成综合网2020| 久久久久久九九精品二区国产| 亚洲五月婷婷丁香| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| cao死你这个sao货| 国产精品乱码一区二三区的特点| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 十八禁网站免费在线| 国产人伦9x9x在线观看| 午夜a级毛片| 99久久综合精品五月天人人| 亚洲成人精品中文字幕电影| 免费在线观看成人毛片| www.自偷自拍.com| av女优亚洲男人天堂 | 在线看三级毛片| 好男人电影高清在线观看| av女优亚洲男人天堂 | 少妇的丰满在线观看| 免费看a级黄色片| 精品一区二区三区四区五区乱码| 日韩免费av在线播放| 精品一区二区三区视频在线 | 国产成人福利小说| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 久久中文看片网| 黄色丝袜av网址大全| 国产高清激情床上av| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产一区二区在线观看日韩 | 99热这里只有是精品50| 他把我摸到了高潮在线观看| 欧美国产日韩亚洲一区| 99久久精品热视频| 成人18禁在线播放| 久久99热这里只有精品18| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产高清激情床上av| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 色噜噜av男人的天堂激情| 老司机福利观看| 在线视频色国产色| 亚洲精品456在线播放app | 久久久久久久久免费视频了| 日韩欧美三级三区| 91老司机精品| 国产精品一区二区三区四区久久| 淫妇啪啪啪对白视频| 天堂动漫精品| 中文字幕久久专区| 麻豆国产97在线/欧美| 欧美最黄视频在线播放免费| 久久精品影院6| 啦啦啦韩国在线观看视频| 久久精品影院6| 成人一区二区视频在线观看| 九色成人免费人妻av| 日韩大尺度精品在线看网址| 亚洲熟妇熟女久久| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产成人福利小说| 波多野结衣巨乳人妻| 一个人免费在线观看的高清视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 舔av片在线| 国产亚洲精品av在线| 久久久精品欧美日韩精品| 国产熟女xx| 黄频高清免费视频| 成人国产综合亚洲| 色精品久久人妻99蜜桃| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产一区二区三区视频了| 欧美色视频一区免费| 免费在线观看影片大全网站| 欧美日韩一级在线毛片| 波多野结衣高清无吗| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲自拍偷在线| 亚洲欧美精品综合久久99| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 特大巨黑吊av在线直播| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 欧美国产日韩亚洲一区| 丰满人妻一区二区三区视频av | 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 女同久久另类99精品国产91| 舔av片在线| 亚洲av成人精品一区久久| 国产又色又爽无遮挡免费看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 九九在线视频观看精品| 欧美激情在线99| 久久精品国产综合久久久| 亚洲,欧美精品.| 人妻久久中文字幕网| 婷婷精品国产亚洲av在线| 午夜精品在线福利| 精品福利观看| 国产精品女同一区二区软件 | 久久久久久人人人人人| 香蕉国产在线看| 999久久久国产精品视频| 很黄的视频免费| 国产成人系列免费观看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 免费av毛片视频| 午夜精品一区二区三区免费看| 变态另类丝袜制服| 黑人操中国人逼视频| or卡值多少钱| 亚洲在线自拍视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 在线播放国产精品三级| 国产精品一区二区三区四区久久| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲性夜色夜夜综合| 欧美一级a爱片免费观看看| 一区福利在线观看| 国产av一区在线观看免费| 在线永久观看黄色视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 村上凉子中文字幕在线| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 色吧在线观看| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 成人午夜高清在线视频| 熟女电影av网| 国产美女午夜福利| 日韩成人在线观看一区二区三区| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 欧美一级毛片孕妇| 午夜福利高清视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 小说图片视频综合网站| 亚洲五月天丁香| 亚洲最大成人中文| 一个人免费在线观看的高清视频| 一级毛片精品| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 欧美一级a爱片免费观看看| 岛国视频午夜一区免费看| 观看免费一级毛片| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 一本一本综合久久| 国产亚洲av高清不卡| 综合色av麻豆| 亚洲国产中文字幕在线视频| 三级国产精品欧美在线观看 | 婷婷丁香在线五月| 国内精品美女久久久久久| 国产精品av久久久久免费| 欧美中文综合在线视频| 久久久久久人人人人人| 最近最新中文字幕大全免费视频| 一级毛片高清免费大全| 亚洲国产欧美人成| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 搡老岳熟女国产| 99热6这里只有精品| av在线蜜桃| 麻豆av在线久日| 成人国产综合亚洲| 欧美一区二区国产精品久久精品| 精品一区二区三区av网在线观看| 亚洲自拍偷在线| 亚洲欧美激情综合另类| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 中文字幕久久专区| 亚洲av美国av| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 在线视频色国产色| 桃色一区二区三区在线观看| 男人舔女人的私密视频| 久久亚洲真实| 欧美激情久久久久久爽电影| 91久久精品国产一区二区成人 | 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲人与动物交配视频| 午夜福利欧美成人| 啦啦啦韩国在线观看视频| 午夜亚洲福利在线播放| 精品一区二区三区视频在线观看免费| av片东京热男人的天堂| 国产免费av片在线观看野外av| 国产精品野战在线观看| 亚洲国产精品成人综合色| 999久久久精品免费观看国产| 国产视频内射| 色吧在线观看| 亚洲一区二区三区不卡视频| 亚洲五月婷婷丁香| 午夜福利18| 久久国产精品人妻蜜桃| 一个人免费在线观看的高清视频| 亚洲专区国产一区二区| 亚洲人成伊人成综合网2020| 色综合亚洲欧美另类图片| 免费一级毛片在线播放高清视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 麻豆久久精品国产亚洲av| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲av片天天在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲精品在线观看二区| 级片在线观看| 偷拍熟女少妇极品色| 日韩有码中文字幕| av欧美777| 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 精品电影一区二区在线| svipshipincom国产片| 久久久久久国产a免费观看| 少妇熟女aⅴ在线视频| 免费观看的影片在线观看| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 欧美一级毛片孕妇| 99久久精品热视频| 精品日产1卡2卡| 国产探花在线观看一区二区| 久久久久久久久久黄片| 久久伊人香网站| 草草在线视频免费看| 国产成人av教育| 嫩草影视91久久| 夜夜夜夜夜久久久久| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 夜夜夜夜夜久久久久| 精华霜和精华液先用哪个| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产欧美日韩一区二区三| 精品久久久久久久久久免费视频| 99在线人妻在线中文字幕| 午夜日韩欧美国产| 亚洲七黄色美女视频| 国产精品1区2区在线观看.| a在线观看视频网站| 三级国产精品欧美在线观看 | 国产精品国产高清国产av| 国产精品久久视频播放| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| www.熟女人妻精品国产| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国内精品久久久久精免费| 国产成人精品无人区| 大型黄色视频在线免费观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产高清视频在线观看网站| 麻豆一二三区av精品| 99国产综合亚洲精品| 免费人成视频x8x8入口观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 观看美女的网站| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 最近最新免费中文字幕在线| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 麻豆成人午夜福利视频| 18禁观看日本| 国产成人欧美在线观看| 亚洲美女视频黄频| 两个人看的免费小视频| 久久久水蜜桃国产精品网| 韩国av一区二区三区四区| av视频在线观看入口| 久久香蕉精品热| 欧美日韩一级在线毛片| 2021天堂中文幕一二区在线观| 少妇的丰满在线观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 国产免费av片在线观看野外av| 91麻豆av在线| 久久久成人免费电影| 脱女人内裤的视频| 男女床上黄色一级片免费看| 制服人妻中文乱码| 久久精品影院6| 搡老熟女国产l中国老女人| 天天躁日日操中文字幕| 老汉色∧v一级毛片| 国产97色在线日韩免费| 婷婷六月久久综合丁香| 窝窝影院91人妻| 国产成人影院久久av| 美女午夜性视频免费| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 亚洲成av人片免费观看| 国产精品av视频在线免费观看| 黑人操中国人逼视频| 99在线视频只有这里精品首页|