養(yǎng)陰扶正解毒法治療原發(fā)性肝癌惡性腹水臨床思考*

解宇晴 閆鳳娜 于莉華 王欣慧 李衛(wèi)紅 楊志云△

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 (北京， 100700) 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 3.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院

惡性腹水(MA)是惡性腫瘤晚期常見的并發(fā)癥之一，指惡性腫瘤引起的液體在腹腔內(nèi)異常增多的現(xiàn)象，約占腹水成因的1/10。MA可引起腹部脹痛、呼吸困難、活動受限、循環(huán)障礙甚至多器官功能衰竭等。引起MA的原發(fā)腫瘤以消化系統(tǒng)腫瘤和婦科腫瘤最為常見，主要包括卵巢癌(37%)、肝膽腫瘤(21%)、胃癌(18%)、食管癌 (4%)、結(jié)直腸癌(4%)等。MA往往是腫瘤進(jìn)展和預(yù)后不良的標(biāo)志，平均生存時(shí)間僅約20周[1]。MA的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為血管通透性增加和淋巴回流受阻是其主要發(fā)病機(jī)制，具體而言：腫瘤侵犯膈下淋巴管，淋巴管內(nèi)壓力增加，淋巴回流受阻；腫瘤的腹腔轉(zhuǎn)移導(dǎo)致腹腔內(nèi)血管內(nèi)皮損傷，血管通透性增加；此類患者常年老體弱，多伴隨營養(yǎng)不良、惡液質(zhì)等狀態(tài)及低白蛋白血癥，血漿膠體滲透壓降低，同樣會導(dǎo)致腹水形成。此外，腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)可增加腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移、增加毛細(xì)血管通透性，在MA的形成中也起到一定作用[2]。

根據(jù)最新癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告，我國原發(fā)性肝癌(PLC)的新發(fā)率、病死率分別占到全世界的49.3%和58.3%，已成為我國重大公共衛(wèi)生問題[3,4]。PLC起病隱匿，進(jìn)展至中晚期往往伴隨不同程度的頑固性腹水，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。目前臨床治療PLC導(dǎo)致的MA主要采取利尿劑、腹腔穿刺或置管引流、門體分流術(shù)、腹腔內(nèi)化療等，雖起效快，但副作用也同樣明顯，存在局限性，如過度利尿易導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂或休克，大量反復(fù)腹腔穿刺放液易引起低蛋白血癥、血壓降低，以及腹腔感染等。中醫(yī)治療MA從整體觀念出發(fā)、辨證論治，取得了很好的臨床療效，近年來受到越來越多的關(guān)注。

1 PLC基本病機(jī)

《圣濟(jì)總錄·積聚門》云：“有瘕癖結(jié)者，積聚之異名也?！敝嗅t(yī)理論將PLC稱為“肥氣”“癥瘕”“積聚”等。正氣存內(nèi)邪不可干，肝癌之發(fā)生其本質(zhì)在于正氣虧虛，癌毒形成。脾者后天之本，飲食物經(jīng)脾胃之升清降濁，轉(zhuǎn)化為水谷精微，灌溉四旁。維持人體生命活動所需的營養(yǎng)物質(zhì)均依賴脾胃運(yùn)化以吸收和輸布代謝，故而脾胃并稱為氣血生化之源，脾參與宗氣的形成，并且充養(yǎng)先天之氣，在維持人體正氣中起到重要作用，因此脾氣虛是肝癌發(fā)生的基本前提。《景岳全書》中指出：“積之類，其病多在血分?！备沃魇栊?，主藏血，其中肝藏血是其疏泄功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，肝血可養(yǎng)肝陰，使肝陽不至過亢，并保證氣機(jī)疏泄條達(dá)，肝癌之病位本在肝，肝之陰血不足是肝癌形成的根本原因?！稄埵厢t(yī)通·諸血門》曰：“精不泄，歸精于肝而化清血?！备尾匮湍I藏精互滋互用，此所謂肝腎同源理論，腎陰虧虛是肝癌形成的重要因素。脾氣虛、肝血虛、腎陰虛，加之外感之邪共同作用，導(dǎo)致痰結(jié)、血瘀等有形之邪結(jié)聚，形成癌毒。另外，不僅在癌毒的形成和發(fā)展的過程中會耗傷氣血，而且肝癌晚期患者所接受的多種西醫(yī)治療手段如手術(shù)、化療、射頻消融等在殺傷腫瘤的同時(shí)也會在一定程度上煎熬津液，導(dǎo)致傷精敗血，肝腎之陰津暗耗，因此肝癌患者晚期往往呈氣陰兩虛之候。綜上，PLC的病位在肝、脾、腎三臟，基本病機(jī)為氣陰兩虛，癌毒內(nèi)蘊(yùn)[5,6]。

2 PLC惡性腹水的病因病機(jī)

MA是肝癌進(jìn)展至中晚期的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，中醫(yī)理論中雖無肝癌惡性腹水之病名，但根據(jù)其臨床特征可將其歸于“水臌”“臌脹”“積聚”“飲證”等范疇，古人因其治療難度大且預(yù)后差，將其列為風(fēng)、癆、臌、膈四大頑癥之一。其形成主要是由于癌毒遷延日久，使肝、脾、腎三臟受損，肝失疏泄，血瘀氣滯，脈絡(luò)不通；脾虛不能運(yùn)化水液，導(dǎo)致水液停聚于腹內(nèi)；加之腎精腎氣不足，無力氣化，腎無法正常蒸騰氣化，從而導(dǎo)致水液的異常聚集。本病基本病機(jī)是癌毒盤踞日久，氣血水等病理產(chǎn)物相互搏結(jié)，水液輸布代謝失常，停聚腹中，腹部日益脹大成臌，其主要證型是虛實(shí)夾雜，主要病位在于肝、脾、腎三臟。

2.1 肝失疏泄 肝主藏血，主疏泄，調(diào)暢三焦氣機(jī)。肝之疏泄功能可促進(jìn)脾臟運(yùn)化水液、肺之布散津液，腎之蒸騰氣化，從而調(diào)節(jié)水液的正常代謝，肝之疏泄調(diào)達(dá)，則三焦氣治，肝失疏泄，則三焦氣化失司，氣滯則水停，所謂“氣者水之母”；肝主疏泄功能還包括調(diào)節(jié)血液的正常運(yùn)行，肝臟舒暢條達(dá)，才能保證心主血脈、肺“朝百脈”，以及脾統(tǒng)血的功能正常進(jìn)行，血液才得以營周不休，藏泄有度，若肝失疏泄，氣機(jī)失于調(diào)達(dá)，則會引起血行不暢而為瘀，所謂“氣為血之帥”“血隨氣行”。因此，肝失疏泄，氣滯血瘀，水液潴留。另一方面，肝具有體陰用陽的生理特性，肝之藏血功能屬體為陰，肝之疏泄功能屬陽為用，肝郁日久導(dǎo)致肝陰暗耗，血不養(yǎng)肝，進(jìn)一步加重肝失疏泄，加重血瘀、氣結(jié)等病理產(chǎn)物的形成。

2.2 脾失運(yùn)化 《素問·至真要大論》云：“諸濕腫滿，皆屬于脾?！逼⒅鬟\(yùn)化，主統(tǒng)血，為中焦樞機(jī)。脾將胃所受納腐熟之飲食水谷轉(zhuǎn)化為水精和谷精，上輸心肺而布散全身，脾失運(yùn)化會導(dǎo)致氣虛而水液不得布散，水液在體內(nèi)異常停聚則形成水、濕、痰、飲等病理產(chǎn)物，留于腹腔則發(fā)為臌脹。中焦水濕過盛又會進(jìn)一步困脾，加重水濕的形成，故治療腹水應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)培土以制水。且脾為五臟之軸，在氣的形成中發(fā)揮重要的作用，腫瘤患者晚期正氣不足，更需固護(hù)脾胃，補(bǔ)后天以養(yǎng)先天。張仲景在《金匱要略》中指出：“見肝之病，知肝傳脾?！备闻c脾在五行學(xué)說中存在木克土的關(guān)系，病理狀態(tài)下，肝臟疾病進(jìn)展必然會導(dǎo)致肝臟克伐過甚，木郁乘土，而進(jìn)一步加重脾運(yùn)失調(diào)。

2.3 腎失氣化 腎者水之下源，藏精，主水，主納氣，為先天之本，陰陽之根，元?dú)庥刹赜谀I的先天之精所化，進(jìn)而分化為元陰、元陽，所謂“內(nèi)藏真水而涵相火”。腎中精氣的蒸騰氣化作用參與了脾胃運(yùn)化水液、肺之宣降將水液布散全身，以及膀胱水府對水液的貯藏的全過程，若腎精虧虛，腎氣衰敗，不能正常蒸化水液，則水無所主，關(guān)門失司，水液異常聚集則發(fā)為腹水?！毒霸廊珪吩唬骸拔迮K之傷，窮必及腎?！薄端貑枴び駲C(jī)真臟論》中也提到“脾傳之腎”，腎調(diào)控臟腑氣化，推動一身臟腑功能的正常運(yùn)行，同時(shí)腎精也有賴于五臟之精的充養(yǎng)，肝脾病久必然轉(zhuǎn)歸及腎，久病及腎意味著病情的進(jìn)展和加重。可見，腎中精氣不足，不僅影響水液的正常代謝，而且會加劇臟腑功能的失調(diào)，此時(shí)還須重視對腎的調(diào)節(jié)。

3 養(yǎng)陰扶正解毒法治療肝癌惡性腹水

3.1 健脾益氣扶正，氣行則水行 《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》云：“足太陰之別，名曰公孫……虛則臌脹。”指出了足太陰脾經(jīng)與臌脹的關(guān)系，《血證論·陰陽水火氣血論》中提到：“氣行水亦行。”脾虛則氣運(yùn)無力，水濕不化，肝癌患病日久，脾氣愈虛，肝郁益甚，水液代謝失常，停于腹中，發(fā)為腹水?！端貑枴そ?jīng)脈別論》云：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋。”表明了肝脾互用的生理關(guān)系。脾氣健運(yùn)，所化生之氣血才得以滋養(yǎng)肝血。PLC患者晚期往往呈氣陰兩虛之候，故而應(yīng)當(dāng)補(bǔ)后天以養(yǎng)先天，以健脾益氣扶正為主，驅(qū)邪外出。實(shí)脾飲(茯苓、白術(shù)、附子、干姜、大腹皮、厚樸、蘋果仁)治療晚期肝癌腹水，方中茯苓、白術(shù)益氣健脾、利水消腫；附子、干姜溫腎行水；大腹皮、厚樸和蘋果仁利水化濕，行氣寬中，全方扶正健脾利水而兼顧行氣化瘀，與常規(guī)保肝、利尿治療相比，實(shí)脾飲可加速腹水的消退，縮短療程，患者具有更優(yōu)的Child-Pugh分級評分和肝功能指標(biāo)，對晚期肝癌腹水具有良好的改善作用[7]。

3.2 滋腎柔肝養(yǎng)陰，固本以利水 肝為剛臟，體陰用陽，肝陽易亢，肝陰易損。癌毒盤踞日久，患者素體已呈氣陰兩虛之候，加之臌脹之氣滯、血瘀、水濕互相搏結(jié)，均會耗傷肝陰肝血，進(jìn)一步加重肝之疏泄功能失常。病久及腎，若腎氣虧虛，則水無所主，關(guān)門不利，勢必加重臟腑氣化失調(diào)和水液集聚。因此，本病治療當(dāng)以健脾扶正為核心，同時(shí)注重滋養(yǎng)肝腎之陰。六味地黃丸合一貫煎加減(熟地黃、山萸肉、山藥、丹皮、澤瀉、茯苓、沙參、麥冬、枸杞、當(dāng)歸、炒川楝子)治療MA，一貫煎主滋陰疏肝，六味地黃丸主滋陰補(bǔ)腎，二者合方加減，方中以沙參、麥冬、當(dāng)歸、枸杞子滋陰養(yǎng)血，生津柔肝，“三補(bǔ)”之熟地、山藥、山萸肉，滋腎填精養(yǎng)肝。六味地黃丸合一貫煎滋腎柔肝、養(yǎng)陰利水，與腹腔內(nèi)灌注療法聯(lián)用，可有效緩解癥狀、改善患者生存質(zhì)量，實(shí)驗(yàn)證明六味地黃丸及一貫煎可維持腫瘤抑制基因p53的表達(dá)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、增強(qiáng)免疫的作用[8]。

3.3 解毒祛瘀除痰，脈絡(luò)通則水自消 喻嘉言在《醫(yī)門法律·脹病論》中指出：“凡有癥瘕、積塊，即是脹病之根”，故肝癌惡性腹水的辨證論治在扶正健脾、益氣養(yǎng)陰的同時(shí)還應(yīng)該治病求本，注重癌毒的治療。癌毒以痰瘀互結(jié)為基本病機(jī)，應(yīng)當(dāng)采取活血化瘀、化痰散結(jié)等療法。自擬益氣活血扶正解毒方(黃芪、白術(shù)、赤芍、半枝蓮、白花蛇舌草、八月札、郁金、柴胡)治療晚期肝癌，方中的赤芍可清熱涼血散瘀；半枝蓮清熱解毒，化瘀利尿；白花蛇舌草清熱解毒、消癰散癤、利水消腫，全方兼顧益氣扶正、活血解毒，與西醫(yī)對照組相比腹水明顯減輕，乏力、納差、腹脹、脅痛等臨床癥狀明顯改善，具有更好的保肝、抗癌作用[9]。消水湯(黃芪、腫節(jié)風(fēng)、白花蛇舌草、苦參、水紅花子、莪術(shù))用以治療PLC腹水，方中腫節(jié)風(fēng)、白花蛇舌草、苦參解毒抗癌；水紅花子、莪術(shù)行氣消積，化瘀利水，全方扶正健脾利水，化瘀解毒抗癌之效甚佳，實(shí)驗(yàn)研究表明，與化療藥順鉑相比，消水湯可有效改善癥狀，延長生存期[10]。

4 養(yǎng)陰扶正解毒法治療肝癌MA的現(xiàn)代藥理研究

4.1 扶正類中藥 常用的扶正類中藥黃芪，李時(shí)珍在《本草綱目》中首次指出黃芪具有補(bǔ)益扶正之功效?？蛋⑸湟河牲S芪、人參、苦參素提取物組成，與化療藥聯(lián)合應(yīng)用治療晚期肝癌合并癌性腹水，可以有效抑制癌細(xì)胞的增殖、在肝癌MA的治療中起到減毒增效的作用[11]。已有多項(xiàng)研究證實(shí)，腹水腫瘤局部分泌的MMPs、VEGF及其受體水平與MA的形成,以及腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[12-14]?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪甲苷可明顯降低H22腹水瘤模型小鼠VEGF及其受體、MMPs及水通道蛋白水平[15]。

4.2 養(yǎng)陰類中藥 當(dāng)歸芍藥散始載于《金匱要略》，原方僅6味中藥，用于治療肝脾血瘀型惡性腹水，可起到活血祛瘀與養(yǎng)肝、健脾兼顧之功效[16]。方中補(bǔ)血活血之當(dāng)歸甘溫而潤，歸肝、心、脾經(jīng)，與芍藥配伍，為養(yǎng)血理血之基本藥對，尤宜治療營血虛滯證。動物實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)歸多糖可促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤生長，可減少H22腹水瘤模型小鼠細(xì)胞凋亡，改善肝臟功能，緩解化療所致的肝臟損傷；體外實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)歸多糖對體外肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移具有抑制作用[17,18]。已有研究表明，當(dāng)歸芍藥散可通過下調(diào)腎臟中水通道蛋白的表達(dá)、降低MMP及VEGF水平，起到抑制腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移，以及MA形成的作用[19,20]。

4.3 解毒類中藥 解毒類中藥苦參始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有清熱燥濕等多種功效。研究表明，苦參中的氧化苦參堿、苦參堿具有直接殺傷腫瘤的作用[21]。復(fù)方苦參注射液是治療肝癌合并MA的常用藥，可抑制腫瘤浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與抗癌藥物聯(lián)用可發(fā)揮減毒增效的作用。已有多項(xiàng)臨床研究表明，復(fù)方苦參注射液可改善患者免疫狀態(tài)，增加白蛋白、血紅蛋白水平，改善患者血管內(nèi)皮功能，降低VEGF水平[22,23]；用于腹腔灌注可有效促進(jìn)腹水消退，改善細(xì)胞免疫功能，減少不良反應(yīng)[24]。

5 結(jié)語

MA的基本病機(jī)是癌毒盤踞日久，肝、脾、腎三臟受損，導(dǎo)致氣滯、血瘀、水飲停于腹中。養(yǎng)陰扶正解毒法是本團(tuán)隊(duì)多年來治療PLC的治則，其核心病機(jī)是氣陰兩虛，癌毒內(nèi)蘊(yùn)，因此，將養(yǎng)陰扶正解毒法用于肝癌MA的治療，健脾益氣、滋腎柔肝以固護(hù)正氣；解毒祛瘀除痰以治病求本，經(jīng)絡(luò)通則水自去?，F(xiàn)代藥理研究也表明，養(yǎng)陰扶正解毒類方藥可抑制癌細(xì)胞的侵襲、增殖，改善細(xì)胞免疫功能，降低血管通透性，促進(jìn)腹水消退。故養(yǎng)陰扶正解毒法的運(yùn)用在治療肝癌惡性腹水方面值得進(jìn)一步研究。