先天性心臟病胎兒腦發(fā)育超聲研究

張恒靜，栗河舟，王銘，吳娟，王新霞，高靜，要迎春，姜竹，李丹娜

（鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院超聲科，河南 鄭州 450052）

先天性心臟?。–ongenital heart disease，CHD）是最常見的先天性畸形之一，每1 000 例活產(chǎn)嬰兒中約有6 例存在中度至重度的缺陷[1]。近些年有研究表明CHD 與產(chǎn)后腦損傷及神經(jīng)發(fā)育遲緩（Neurodevelopmental delay，NDD）相關(guān)[2]。以往認(rèn)為CHD兒童的NDD 源于圍手術(shù)期腦損傷[3-5]，然而隨著手術(shù)技術(shù)的提高，術(shù)中腦損傷的發(fā)生率已大大降低。越來越多的研究證據(jù)表明NDD 在胎兒期及術(shù)前即存在[6-7]，并且對(duì)患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的影響更為顯著。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況的評(píng)估大都依靠胎兒顱腦三維重建[8-11]。但隨著孕周的增加，顱骨骨化程度增加，顱骨偽影加重，此時(shí)三維容積成像測(cè)量胎兒腦容積便有一定的局限性。本研究通過比較CHD 胎兒與正常胎兒間顱腦二維參數(shù)差異，以評(píng)估CHD 胎兒顱腦發(fā)育情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2021 年11 月—2022 年4 月我院經(jīng)產(chǎn)前超聲診斷CHD 胎兒101例，其中7 例合并有不同程度的心臟外畸形，最終納入94 例CHD 胎兒作為病例組，均由兩位有豐富胎兒心臟疾病診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生診斷；病例組母親年齡（29.8±5.5）歲，產(chǎn)前超聲診斷胎兒CHD 胎齡為（24.7±2.6）周。94 例病例組中左心發(fā)育不良綜合征（Hypoplastic left heart syndrome，HLHS）1例，主動(dòng)脈縮窄（Coarctation of the aorta，CoA）14例，主動(dòng)脈弓離斷（Interrupted aortic arch，IAA）4例，右心發(fā)育不良綜合征（Hypoplastic right heart syndrome，HRHS）2例，肺動(dòng)脈狹窄（Pulmonary stenosis，PS）7例，肺動(dòng)脈閉鎖（Pulmonary atresia，PA）5例，法洛四聯(lián)癥（Tetralogy of Fallot，TOF）21例，大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位（Transposition of the great arteries，TGA）11例，單心室（Single ventricle，SV）7例，右室雙出口（Double outlet of right ventricle，DORV）3例，完全性房室間隔缺損（Complete atrioventricular septal defect，CAVSD）8例，單純室間隔缺損（DVSD/DAO＞1/2）（Ventricular septal defect，VSD）11 例。另外選取146 例正常胎兒作為對(duì)照組，母親年齡（30.1±4.0）歲，平均胎齡（25.1±4.0）周。病例組與對(duì)照組胎兒母親年齡、平均胎齡分別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究所有孕婦均簽署書面知情同意書，并且經(jīng)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)翁ト焉?；產(chǎn)前均由兩位有豐富胎兒心臟疾病診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生診斷為CHD 并明確CHD 類型，如果診斷結(jié)果不一致，則請(qǐng)高級(jí)職稱醫(yī)師共同分析做出診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙胎或多胎妊娠；存在心外其它畸形；心臟非器質(zhì)性病變?nèi)缧穆墒С＃淮嬖趯m內(nèi)缺氧條件如羊水少、胎盤功能不全；疑似或確診生長(zhǎng)受限；孕婦患有高血壓、妊娠期糖尿病、貧血、心血管疾病及肝腎等慢性疾病。正常組胎兒納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)翁ト焉?，為正常妊娠結(jié)局和新生兒結(jié)局。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在心臟和心外畸形；存在宮內(nèi)缺氧條件如羊水少、胎盤功能不全；孕婦患有高血壓、妊娠期糖尿病、貧血、心血管疾病及肝腎等慢性疾病。

1.2.2 設(shè)備及參數(shù)測(cè)量

產(chǎn)前胎兒超聲心動(dòng)圖檢查及參數(shù)測(cè)量均應(yīng)用Samsung W10、Samsung WS80A 彩色多普勒超聲診斷儀，CA3-10A、CV1-8A、CA2-9A、CA1-7A 探頭，探頭頻率分別為：3～10 MHz、1～8 MHz、2～9 MHz、1～7 MHz。

二維參數(shù)包括額葉前后徑（FAPD）、枕額徑（OFD）、小腦橫徑、雙頂徑（BPD）、頭圍（HC）。測(cè)量方法如下：①在丘腦水平橫切面（圖1）：清晰顯示腦中線、透明隔腔及兩側(cè)對(duì)稱丘腦，顱骨光環(huán)連續(xù)呈橢圓形且左右對(duì)稱。垂直于腦中線從近場(chǎng)顱骨外側(cè)緣到遠(yuǎn)場(chǎng)顱骨內(nèi)側(cè)緣測(cè)量BPD；HC 的測(cè)量要求完整包括顱骨光環(huán)的外側(cè)緣。②在小腦水平橫切面（圖2）：清晰顯示左右對(duì)稱的小腦半球以及前方的透明隔腔。垂直于腦中線取小腦的最大橫徑即從外緣到外緣測(cè)量小腦。③在胎兒側(cè)腦室水平橫切面（圖3）：清晰顯示前方透明隔腔、兩側(cè)對(duì)稱的丘腦及側(cè)腦室前角和后角；FAPD 為額骨內(nèi)緣到透明隔腔后緣的距離；OFD 為額骨內(nèi)緣到枕骨內(nèi)緣的距離。由兩位醫(yī)師對(duì)以上所有參數(shù)進(jìn)行手動(dòng)測(cè)量，其中一位醫(yī)師間隔1 周后對(duì)留存圖像進(jìn)行上述參數(shù)的再次測(cè)量，均測(cè)量3 次取平均值。④計(jì)算FAPD 與OFD 比值：即FAPD/OFD。

圖1 胎兒丘腦水平橫切面。T：丘腦，CSP：透明隔腔，F(xiàn)lax：大腦鐮。圖2 胎兒小腦水平橫切面。 圖3 胎兒側(cè)腦室水平橫切面。LV：側(cè)腦室后角，D1：枕額徑，D2：額葉前后徑。Figure 1.Horizontal cross section of fetal thalamus.T: thalamus.CSP: cavum septum pellucidum.Flax: falx.Figure 2.Horizontal cross section of fetal cerebellum.Figure 3.Horizontal cross section of fetal lateral ventricle.LV: posterior horn of lateral ventricle.D1: occipitofrontal diameter.D2: frontal lobe antero-posterior diameter.

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（QR）]表示。采用Pearson 相關(guān)分析法分析正常胎兒FAPD、FAPD/OFD、小腦橫徑與孕周及HC 的相關(guān)性，采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)比較病例組與正常對(duì)照組胎兒FAPD/OFD 及二維參數(shù)之間的差異。P<0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 正常對(duì)照組胎兒FAPD、FAPD/OFD 及小腦橫徑與孕周和HC 的相關(guān)性

正常對(duì)照組胎兒FAPD、小腦橫徑與孕周呈高度正相關(guān)（r=0.906、0.953，P＜0.001），對(duì)正常對(duì)照組胎兒FAPD、小腦橫徑與孕周進(jìn)行多種曲線擬合，均以二次回歸方程的決定系數(shù)最高，二次回歸方程為：FAPD：Y=-25.62+3.38×孕周-0.05×孕周2，小腦橫徑：Y=26.00-1.49×孕周+0.06×孕周2。正常對(duì)照組胎兒FAPD、小腦橫徑與HC 同樣具有高度正相關(guān)性（r=0.900、0.939，P＜0.001）（圖4，5）。FAPD/OFD 與孕周及HC 中度相關(guān)（r=0.525、0.586，P＜0.001）。FAPD/OFD 與孕周的回歸方程為Y=0.20+0.02×孕周-0.000 4×孕周2。

圖5 分別為正常對(duì)照組胎兒小腦橫徑與孕周、HC 相關(guān)性。Figure 5.The correlation between fetal cerebellar transverse diameter and gestational age and HC in the normal control group.

2.2 病例組與正常對(duì)照組胎兒各項(xiàng)二維參數(shù)、FAPD/OFD 比較

病例組FAPD、FAPD/OFD、HC 均較正常對(duì)照組胎兒減小，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。病例組與正常對(duì)照組胎兒BPD、小腦橫徑間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。正常對(duì)照組胎兒及病例組胎兒FAPD均隨孕周增加而增大，但病例組胎兒FAPD 較正常對(duì)照組胎兒FAPD 小。

表1 正常對(duì)照組胎兒與CHD 組胎兒顱腦二維參數(shù)比較[M（QR）]

3 討論

人類大腦和心臟的發(fā)育在許多層面上存在有一定的交叉，在胚胎發(fā)育過程中涉及許多相同基因的參與，如祖細(xì)胞增殖、Notch、纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-8等。在孕晚期，大腦生長(zhǎng)速度顯著增加，神經(jīng)突觸的形成和連接的建立導(dǎo)致腦新陳代謝增加，這一正常發(fā)育模式依賴于心臟提供充足氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。正常胎兒腦血流量幾乎占到心輸出量的25%，大腦耗氧量約占胎兒總耗氧量的50%，而CHD 胎兒循環(huán)模式的改變一定程度上會(huì)影響胎兒腦血流灌注，從而導(dǎo)致腦發(fā)育受損[11-12]。

CHD 胎兒出生時(shí)的腦發(fā)育異常，可以通過孕中期顱腦超聲生物測(cè)量和顱腦多普勒測(cè)值進(jìn)行預(yù)測(cè)[13]。無論CHD 的類型如何，從孕中期開始，CHD 胎兒的各項(xiàng)顱腦生物測(cè)量參數(shù)都較小[14]，Mebius等[15]研究表明CHD 胎兒雖然在整個(gè)妊娠期間生物測(cè)量參數(shù)變化趨勢(shì)顯著，但這些測(cè)值都在正常范圍內(nèi)，與本研究HC 參數(shù)變化結(jié)果一致。但本研究中CHD 胎兒組BPD、小腦橫徑與正常胎兒相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能原因是本研究納入CHD 胎兒樣本量少且BPD很大程度上會(huì)受到胎兒頭型變化的影響。有研究通過對(duì)CHD 胎兒大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈血流變化的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)在CHD 胎兒中腦保護(hù)效應(yīng)存在一定的區(qū)域性差異，此種腦保護(hù)效應(yīng)有利于CHD 胎兒額葉的發(fā)育，大多數(shù)CHD 胎兒大腦前動(dòng)脈區(qū)域的腦血流灌注量增加[16]，但較正常胎兒仍舊減少。另外在CHD 新生兒中，大腦發(fā)育和成熟延遲在額葉皮質(zhì)[17-18]表現(xiàn)更加明顯，在胎兒[6，10，19]中也存在這種現(xiàn)象，研究表明CHD 中HLHS 和左側(cè)梗阻性病變（LSOLs）大腦后動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（PCA-PI）降低[16]，由于小腦血供來源于大腦后動(dòng)脈及本研究納入CHD 種類繁多，上述兩種類型CHD 樣本量少，所以本研究CHD 胎兒小腦橫徑較正常對(duì)照組胎兒差異不明顯，但額葉前后徑較正常對(duì)照組胎兒差異顯著。

為了定量評(píng)估CHD 胎兒額葉生長(zhǎng)發(fā)育情況，本研究通過在二維圖像上測(cè)量FAPD 代表胎兒額葉的最大橫截面及額葉和大腦其余部分之間的邊界取代額葉三維容積成像。用FAPD/OFD 比率評(píng)估胎兒大腦額葉部分的生長(zhǎng)與整個(gè)大腦的生長(zhǎng)之間的關(guān)系。同時(shí)此比值可以降低胎兒FAPD 受頭型變化的影響，之所以決定在OFD 上降低這種影響，是因?yàn)镺FD 包含了大腦的三個(gè)部分即額葉、頂葉和枕葉，可以對(duì)大腦的額葉部分進(jìn)行很好地劃分。本研究證實(shí)CHD 胎兒較正常胎兒FAPD 小、FAPD/OFD 比率顯著降低，這與國(guó)內(nèi)學(xué)者李慕子等[20]研究發(fā)現(xiàn)CHD胎兒額葉容積明顯小于正常胎兒相一致，說明使用這種二維徑線測(cè)量方法也可以證明CHD 胎兒額葉發(fā)育存在一定改變，且CHD 胎兒血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)斐傻挠绊懺谌焉镏衅诰鸵呀?jīng)存在，一定程度上影響了胎兒顱腦額葉區(qū)域的生長(zhǎng)。本研究還發(fā)現(xiàn)FAPD、FAPD/OFD 的比值作為一種簡(jiǎn)單、可實(shí)施、重復(fù)性高的超聲測(cè)量指標(biāo)，可以在CHD 胎兒中有效地識(shí)別出神經(jīng)發(fā)育遲緩的高危人群，有利于指導(dǎo)產(chǎn)前咨詢及為臨床醫(yī)生進(jìn)行產(chǎn)后管理和早期神經(jīng)干預(yù)提供依據(jù)。

這項(xiàng)研究的優(yōu)勢(shì)在于測(cè)量方法簡(jiǎn)單，耗時(shí)短且可以較容易地存儲(chǔ)圖像，且觀察者內(nèi)及觀察者間檢驗(yàn)均顯示了較高的可信度，具有良好的可行性及可重復(fù)性。本研究也存在有一定的局限性：①本研究總體樣本量相對(duì)較少，納入CHD 類型繁多，每一種類型的CHD 病例數(shù)量少，這使得無法對(duì)病例組中某一類型CHD 進(jìn)行詳細(xì)分析，只對(duì)CHD 胎兒與正常胎兒的額葉發(fā)育進(jìn)行對(duì)比分析。②由于納入CHD 類型多復(fù)雜且嚴(yán)重，孕婦大多選擇終止妊娠，無法對(duì)這部分胎兒的顱腦進(jìn)行連續(xù)的測(cè)量評(píng)估，所以不同孕周胎兒所獲得的數(shù)據(jù)為橫斷面數(shù)據(jù)。③國(guó)內(nèi)外應(yīng)用此種二維徑線測(cè)量方法評(píng)估胎兒顱腦額葉生長(zhǎng)發(fā)育情況研究甚少，仍需要大樣本數(shù)據(jù)研究證實(shí)此種測(cè)量方法的準(zhǔn)確性及可靠性。

綜上所述，F(xiàn)APD 測(cè)值及FAPD/OFD 比率作為評(píng)估CHD 胎兒顱腦額葉生長(zhǎng)發(fā)育情況的指標(biāo)簡(jiǎn)便可行，可操作性強(qiáng)，但后續(xù)仍需要行更大樣本量及對(duì)不同CHD 類型間可能存在的差異進(jìn)一步研究。