免疫檢查點抑制劑相關皮膚毒性的中西醫(yī)治療策略

王雷， 王明琦， 張梅

1.安徽中醫(yī)藥大學研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結合腫瘤科，安徽 合肥230031；3.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結合腫瘤科，安徽 合肥 230031

近年來，惡性腫瘤的免疫治療尤其是免疫檢查點抑制劑的應用取得了重大進展，成為目前臨床治療腫瘤的重要手段之一。使用靶向單克隆抗體（Immune checkpoint inhibitors，ICI）會使功能失調的適應性免疫和先天免疫重新激活，起到抗腫瘤的作用。然而，免疫系統的過度反應也會導致不良反應的發(fā)生[1]，稱為免疫相關不良事件（Immunerelated adverse events，irAEs）。輕度的 irAEs會影響患者生活質量，重度的irAEs則會影響免疫檢查點抑制劑的使用甚至會發(fā)生死亡事件[2]。疲勞、瘙癢、腹瀉和皮疹是最常見的irAEs[3]?，F代醫(yī)學常使用糖皮質激素，聯合抗組胺藥物及免疫抑制劑治療皮膚相關irAEs，但長時間使用糖皮質激素亦會產生一系列不良反應，且對減停時機及劑量難以把握。中藥在irAEs治療中能起到良好的減毒、增效作用，本文就中西醫(yī)結合治療ICIs所致皮膚irAEs進行綜述和驗案分析。

1 西醫(yī)對ICIs相關的皮膚毒性的認識及管理策略

隨著免疫檢查點抑制劑在國內外的廣泛應用，免疫相關不良事件的發(fā)生率逐漸增高，引起了廣泛的關注。ICIs在抑制T細胞的負性調控信號以解除免疫抑制，提高T細胞抑制腫瘤效果的同時，又可以通過異常增加對身體正常的免疫反應，造成免疫耐受失調，侵入身體正常組織，并顯示出與自身免疫樣的炎癥反應，因此稱之為免疫相關不良反應[4]，其中皮膚不良反應是常見的irAEs之一，在所有接受ICIs治療的患者中，有三分之一至一半以上的患者會產生皮膚不良反應，多為皮疹、瘙癢、白癜風、皮膚干燥癥、黏膜相關的不良反應等。皮膚不良反應的發(fā)生機理沒有充分明確，但有些研究結果表明或與嗜酸性粒細胞、IL-6、IL-10和IgE的升高相關，這也可能是免疫相關皮膚上不良反應的治療靶點[5]。PD-1/PD-L1單抗在免疫治療中所引起的皮膚irAEs多數是輕度、可逆的，在積極處理下也易于控制，其發(fā)生的中位時間大約為5周，多數可在5～6周痊愈，較少數會影響ICIs的繼續(xù)使用[6]。ICIs聯合治療所致皮膚毒性與單藥治療相比具有更高的發(fā)生率和更嚴重的臨床表現。有相關案例表明使用PD-1單抗發(fā)生皮膚irAEs可能是一種積極的預后因素[7-9]，其生存效益和客觀反應率更高。

根據中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）2021年發(fā)布的ICIs相關毒性管理指南，將皮膚相關不良反應分為斑丘疹/皮疹、瘙癢、大皰性皮炎/Stevens-Johnson綜合征（SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（TEN）等3類，其中斑丘疹/皮疹、瘙癢分G1-3級，大皰性皮炎/SJS/TEN分G1-4級。不良反應的處理取決于癥狀的嚴重程度和臨床分級，對于G1級斑丘疹/皮疹推薦局部使用潤膚劑、口服抗組胺藥物或局部外用中等強度的糖皮質激素；G2級在此基礎上推薦外用強效的糖皮質激素，潑尼松0.5～1 mg/（kg·d）（如無改善，劑量可增加至2 mg/（kg·d）；G3級建議暫緩ICIs治療，使用強效的糖皮質激素外用，潑尼松，0.5～1 mg/（kg·d）（如無改善，劑量可增加至2 mg/（kg·d）。激素的減量也應緩慢進行，一般需6～8周左右，若減量過快，則可能導致不良反應的復發(fā)或惡化[2]

2 中醫(yī)與腫瘤的免疫治療

中醫(yī)學的“免疫”一詞最早見于《免疫類方》[11]，其認為“疫”即瘟疫等傳染性疾病，“免疫”即為免除疫病?，F代醫(yī)學所謂的“免疫”是指機體的免疫系統識別“己”與“非己”的成分，并排除“異己”的生理功能，主要體現在防御功能、維持機體內在平衡和免疫監(jiān)督，即清除經常發(fā)生在體內的異常細胞變種。機體免疫功能低下是腫瘤發(fā)生的緣由，而腫瘤免疫治療是一種通過調動機體的免疫系統，增強抗腫瘤免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細胞的治療方式。中醫(yī)學指出疾病的出現與發(fā)展和機體陰陽平衡、正邪相爭，有著密不可分的關聯?！瓣幤疥柮?，精神乃治”，陰陽平衡，正氣充實，機體免疫功能正常，則能與邪氣抗爭，祛除邪氣，疾病則不會發(fā)生，即所謂“正氣存內，邪不可干”；若陰陽失衡，正氣不足，或邪氣亢盛，機體抵御外邪的能力下降，免疫系統功能紊亂，正氣不足以衛(wèi)外，則會導致疾病的發(fā)生發(fā)展，即所謂“邪之所湊，其氣必虛”[11]。因此，在治療上當以扶正祛邪為主，例如《黃帝內經》中所提出的“虛者補之”“損者益之”等治療原則?？梢姡嗅t(yī)的扶助正氣、調和陰陽，增強人體抵御外邪的能力，抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，和現代腫瘤免疫治療具有相似之處。

3 中醫(yī)對皮膚irAEs的認識

免疫介導的皮膚毒性主要表現為斑丘疹/皮疹、瘙癢、大皰性皮類等，中醫(yī)將此種因藥物引起的皮膚不良反應統稱為“藥毒疹”。關于其病因病機闡述歷代醫(yī)家各不相同，其中醫(yī)辨證分型業(yè)界各醫(yī)家也有不同體會，以下對各醫(yī)家關于皮膚不良反應的病因病機及辨證論治的認識展開論述。

3.1 病因病機

中醫(yī)認為，因稟賦不耐，在服用某些藥物后，出現皮膚過敏等案例，皆屬感受“特殊之毒”，并將此種藥物引起的不良反應歸為“藥毒疹”范疇，《諸病源候論》中述：“凡藥物云有毒及有大毒者，皆能變亂于人為害，亦能殺人”。有學者認為，PD-1/PD-L1的中藥性能為溫、甘、辛，屬升浮類藥物，有小毒[12]，免疫皮膚不良反應的發(fā)生可歸于外源性的具有溫熱辛散偏性的“免疫藥毒”，以及腫瘤患者的本身“癌毒”。多與患者素體不足，風、濕、熱、毒蘊結于皮膚有關，《諸病源候論·瘡病諸候》指出：“肺主氣，候于皮毛；脾主肌肉。氣虛則膚腠開，為風濕所乘；內熱則脾氣溫，脾氣溫則肌肉生熱也。濕熱相搏，故頭面身體皆生瘡?！蓖跞f春[13]認為，藥疹的發(fā)生多因患者稟賦不足，使得外來“特殊之毒”侵入體內，有風、濕、熱毒交爭，熱入營血，迫血妄行，郁于肌膚所致。蔣梅等[14]以溫病學理論為基礎將藥疹分為風熱、濕熱、血熱、氣陰兩傷、脾胃虛弱等證，認為藥疹的發(fā)生多因稟賦不耐，感受外邪，伏于血分，血熱妄行，溢于肌表所致。許民宇[15]認為，藥疹的發(fā)生，多因先天稟賦不足，脾失健運，復感藥毒之邪，毒邪入營血，外侵肌膚腠理而發(fā)?；颊唧w質是藥疹發(fā)病的重要影響因素，外邪入侵人體，根據素體寒熱差異，可形成不同的證候，素體蘊熱，可形成風熱蘊膚證、毒熱蘊結證；平素脾虛濕盛，易形成濕熱壅滯證；素體陰血虧少，可形成血虛風燥證[16]。風主動善行而數變，阻于肌膚，致營衛(wèi)不和、氣血運行失常，肌膚失于濡養(yǎng)而發(fā)病，臨床可見全身瘙癢游走不定、皮疹發(fā)無定出，或伴有干燥、脫屑等癥狀。此外，風邪為百病之長，常與他邪合而為病，風熱交織，除瘙癢外，可見全身散發(fā)或成塊紅色丘疹等。熱毒化火燔灼脾胃生化之營血，外發(fā)于皮膚而發(fā)病，臨床可見肌膚灼燒的自覺感受、鮮紅色皮膚結節(jié)等表現。而熱毒亦可和濕氣相結，濕熱蘊蒸溢于肌膚而發(fā)病，臨床可見瘙癢抓破伴有滲液、好發(fā)于紅斑之上的水皰，含有黃色渾濁膿液的膿皰等。

3.2 辨證論治

對于皮膚irAEs，目前尚無統一的臨床辨證標準，現代醫(yī)家多根據自己臨床經驗通過觀察疾病特征，從多角度對皮膚不良反應進行辨證分型?；▽毥餥17]在治療藥物性相關皮疹方面，以清熱利濕解毒為基本原則，認為藥疹早期屬于表證，應以消風散疏風清熱、清熱除濕；隨著病情逐漸深入，出現濕熱蘊結等癥狀，當以三仁湯合二妙散加減以宣暢氣機、清熱利濕解毒；至藥疹后期，出現氣陰兩傷，則以沙參麥冬湯或青蒿鱉甲湯加減清熱潤燥、益氣養(yǎng)陰。蔣益蘭[19]依據皮疹的發(fā)病特性，將其分為風盛熱毒證、濕毒蘊膚證、熱毒入營證、氣陰兩虛證等，以自擬驗方益肺消疹方（百合30 g，紫草15 g，黨參15 g，茯苓15 g，麥冬15 g，靈芝15 g，桔梗10 g，牡丹皮10 g，蟬蛻10 g，防風10 g，白花蛇舌草20 g，臭牡丹20 g，甘草6 g）為基礎方，依據不同證型加減。

筆者綜合各醫(yī)家對藥毒疹的認識，依據免疫皮膚不良反應的臨床表現及分級，在治療免疫檢查點抑制劑所致皮膚不良反應，采取中西醫(yī)結合的治療策略，在使用糖皮質激素的同時，加以益氣、養(yǎng)陰、清熱為基礎的方藥，并隨證加減。

4 驗案舉隅

患者金某，女，71歲，因“食管癌術后3年余，多發(fā)淋巴結轉移2月余”入院?；颊逷D-L1表達陽性（CPS值5），于2020年9月25日至10月25日予靜脈滴注“卡瑞利珠單抗200 mg（每三周1次）+白蛋白結合紫衫醇200 mg（第1天）+奈達鉑40 mg（第1～3天）”方案治療2周期。2020年11月14日患者出現四肢及胸背部多處散在皮疹伴劇烈瘙癢，皮疹區(qū)域＞30%全身體表面積，且伴有口唇破潰、疼痛，影響睡眠，納食較差，小便可，大便干結難解。舌質紅，苔黃膩，脈細數。中醫(yī)診斷：①噎膈；②藥疹，濕熱蘊結、氣陰兩虛證。西醫(yī)診斷：①食管癌術后多發(fā)淋巴結轉移（pT4aN1M0，ⅣA期）；②免疫介導性皮疹G3級。治療上予丁酸氫化可的松乳膏局部外用，復方氯己定含漱液及康復新液漱口，2020年11月15日予靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針40 mg每日1次。中醫(yī)治療以滋陰清熱、益氣健脾、祛風燥濕止癢為法，具體用藥為：黃芪40 g，生地黃40 g，黨參10 g，白術10 g，茯神10 g，梔子10 g，黃芩10 g，麥冬10 g，白鮮皮15 g，老鸛草15 g，徐長卿15 g，枳實20 g，煅龍骨20 g，甘草5 g。七劑，水煎服，每日一劑，早晚分服。2020年11月18日患者皮疹較前改善，瘙癢減輕。2020年11月21日患者胸背部及四肢皮疹逐漸褪色，伴輕度瘙癢，不影響睡眠，大便可。2020年11月22日予停用甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針改為口服醋酸潑尼松15 mg，每天3次。并在上方基礎上去枳實、煅龍骨。2020年11月29日患者皮疹較前明顯好轉。2020年12月7日隨訪，患者訴胸背部及四肢已無皮疹，僅可見少量色素沉著，無瘙癢癥狀，飲食睡眠可，二便正常，囑患者4周內逐漸減停醋酸潑尼松片。

按語：患者平素體虛，復感免疫檢查點抑制劑之藥毒，毒邪入里化熱，熱入營血，迫血妄行，溢于肌膚，可見周身紅疹。熱邪易耗氣傷陰，故成濕熱蘊結、氣陰兩虛之證，以濕熱蘊結為標，以氣陰兩虛為本。因此在治療上以補氣健脾、滋陰清熱、祛風燥濕止癢為主，方中黃芪健脾益氣，生地黃滋陰清熱，共為君藥；“脾主肌肉，氣虛則膚腠開，為風濕所乘；內熱則脾氣溫，脾氣溫則肌肉生熱也”，故以白術健脾燥濕、黨參健脾益氣，以梔子、黃芩、麥冬滋陰清熱，以白鮮皮、老鸛草、徐長卿祛風燥濕止癢，共為臣藥；患者睡眠欠佳，大便難解，佐以煅龍骨、茯神寧心安神，枳實行氣通便；甘草益氣和中，調和諸藥，為使藥?；颊咴谑褂锰瞧べ|激素治療期間，全程配合中藥口服，1周左右予激素減量，并在4周內逐漸減停，后定期隨訪，未見皮疹、瘙癢等癥狀的復發(fā)，與既往研究相比，中藥的全程參與，減少了激素的使用時間，取得了較滿意效果。

5 小結

對于ICIs所致的皮膚相關不良反應，中醫(yī)藥辨證論治聯合西醫(yī)治療，在縮短病程、減少糖皮質激素使用時間、降低糖皮質激素副作用的發(fā)生上具有一定的優(yōu)勢。經臨床實踐及多項研究表明，在腫瘤的放化療及靶向治療領域，中醫(yī)藥可減輕其相關不良反應[19]，提高患者生活質量。