肝郁脾虛型潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)治法及機(jī)制研究進(jìn)展*

王佳慧 郝民琦 朱向東 王燕#

（1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)2020級(jí)研究生 蘭州 730000；2甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 蘭州730000；3寧夏醫(yī)科大學(xué) 銀川 750004）

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種結(jié)腸黏膜的特發(fā)性慢性炎癥性疾病，從直腸開始，通常以連續(xù)的方式延伸至部分或整個(gè)結(jié)腸[1]，主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便等[2]。隨著對(duì)UC研究的深入，越來越多學(xué)者發(fā)現(xiàn)UC作為一種全身系統(tǒng)性疾病，可引起一系列嚴(yán)重的關(guān)節(jié)、肝膽管、眼部疾病等并發(fā)癥。長期疾病導(dǎo)致機(jī)體免疫力低下、機(jī)體微循環(huán)障礙進(jìn)而又影響到潰瘍的愈合，使得病情反復(fù)發(fā)作，成為世界范圍內(nèi)的疑難雜癥[3]。中醫(yī)將本病歸于“久痢、腸澼”等范疇，肝郁脾虛型是UC主要的證型之一[4]。中醫(yī)藥治療肝郁脾虛型UC具有副作用少、療效顯著、復(fù)發(fā)少等優(yōu)點(diǎn)，且可通過多種生物機(jī)制發(fā)揮治療作用?，F(xiàn)將近十年中醫(yī)治療肝郁脾虛型UC的方法及其分子機(jī)制概述如下：

1 肝郁脾虛型UC中醫(yī)治法研究

1.1 內(nèi)治法

1.1.1 經(jīng)典方藥通過研究近年國內(nèi)學(xué)者治療肝郁脾虛型UC的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在以中醫(yī)經(jīng)典方為主與以單純西藥治療為主的對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，中藥臨床效果堪稱顯著。如徐佳萍等[5]通過對(duì)比美沙拉嗪顆粒劑治療，西藥基礎(chǔ)上加用柴芍六君湯治療UC療效發(fā)現(xiàn)，中藥組可有效調(diào)節(jié)患者免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)。吳萍建[6]通過對(duì)比柴芍六君湯、美沙拉嗪腸溶片治療UC效果發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)組在臨床癥狀改善及腸鏡黏膜愈合度方面效果更加顯著。蒙竹韻[7]通過對(duì)患者6個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，相比于口服柳氮磺吡啶治療，柴芍六君顆粒加味治療的效果更顯著，復(fù)發(fā)率低且無明顯毒副作用。陳薇等[8]對(duì)比四君子湯合痛瀉要方加減與柳氮磺胺吡啶片治療UC的療效發(fā)現(xiàn)，中藥組對(duì)于癥狀的改善更為明顯。

1.1.2 自擬中藥方近年來，為應(yīng)對(duì)UC復(fù)雜的癥狀，眾多醫(yī)家在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)組成諸多自擬方劑。郭志偉等[9]研究發(fā)現(xiàn)腸炎1號(hào)方能夠顯著提高UC治療效果。陳旭[10]臨床研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)輕、中度肝郁脾虛型UC，疏肝健脾顆粒比柳氮磺吡啶腸溶片的療效更加顯著。崔麗麗[11]發(fā)現(xiàn)，名老中醫(yī)張東岳教授經(jīng)驗(yàn)方腸舒安治療效果優(yōu)于常規(guī)西藥美沙拉嗪腸溶片。王忱[12]臨床研究發(fā)現(xiàn)，名老中醫(yī)謝晶日教授經(jīng)驗(yàn)方解郁止瀉方對(duì)緩解期慢性肝郁脾虛型UC患者臨床癥狀有明顯的緩解作用。凌巧云[13]發(fā)現(xiàn)采用熊之焰教授自擬解郁消潰方聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片口服，能有效降低患者血清中一氧化氮（NO）濃度和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，調(diào)節(jié)腸道免疫平衡，抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生。張寧[14]研究發(fā)現(xiàn)辛學(xué)知教授自擬解郁消潰方對(duì)于肝郁脾虛型UC的主癥及伴隨癥狀的緩解較西藥艾迪莎更為明顯，且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，無明顯毒副作用。

1.2 中醫(yī)外治法

1.2.1 中藥保留灌腸中醫(yī)外治法從肝脾論治UC安全有效，常用的療法有中藥灌腸法、針灸療法等。中藥灌腸法多數(shù)屬于內(nèi)服和外用一方兩用，節(jié)約藥材。但由于所剩藥渣再次煎煮后藥效有所降低，亦有研究多選用新方行保留灌腸。如吳平恭等[15]觀察中藥內(nèi)服聯(lián)合保留灌腸對(duì)照口服美沙拉嗪腸溶片治療活動(dòng)期肝郁脾虛型UC的臨床療效，發(fā)現(xiàn)中藥內(nèi)服聯(lián)合保留灌腸效果更優(yōu)。曹春歌[16]觀察發(fā)現(xiàn)口服中藥制劑配合灌腸方治療活動(dòng)期肝郁脾虛型潰瘍性結(jié)腸炎療效顯著。蔣忠等[17]發(fā)現(xiàn)，肝胃百合湯加減聯(lián)合結(jié)腸寧保留灌腸治療療效優(yōu)于口服柳氮磺胺吡啶腸溶片聯(lián)合甲硝唑保留灌腸治療。有研究觀察中藥灌腸方與西藥灌腸藥物療效的差異，對(duì)比更加直觀。如張春陽[18]通過觀察白芍甘草煎劑灌腸與美沙拉嗪灌腸液灌腸治療UC的療效，發(fā)現(xiàn)針對(duì)輕、中度遠(yuǎn)端肝郁脾虛型UC中藥灌腸治療效果更顯著。

1.2.2 針灸針灸治療為中醫(yī)特色自然綠色療法，具有簡、便、廉、驗(yàn)的特點(diǎn)，各醫(yī)家也越來越重視UC的針灸療法。牛錦錦等[19]將患者隨機(jī)分為兩組后，均給予美沙拉嗪片口服，治療組同時(shí)給予俞募配穴法針刺治療，取穴脾俞（章門）、胃俞（中脘）、肝俞（期門）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)俞募配穴法可降低血清5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine,5-HT）、組胺（Histamine,HIS）的水平，明顯改善患者臨床療效，更好地抑制復(fù)發(fā)率。王倩等[20]探析王樂亭“老實(shí)針”防治肝郁脾虛型UC的方法，“老實(shí)針”基于“肝病實(shí)脾”理論，組方為中脘、足三里、上脘、下脘、氣海、天樞、內(nèi)關(guān)，臨床收效良好。宋永紅等[21]的研究中，對(duì)照組予柴胡疏肝散合痛瀉要方加減，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合針刺療法（中脘、足三里、上巨虛、天樞、關(guān)元、太沖、三陰交）治療，結(jié)果顯示治療組在臨床癥狀改善、中醫(yī)證候表現(xiàn)和總體療效方面均顯著優(yōu)于對(duì)照組。

2 肝郁脾虛型UC中醫(yī)治療機(jī)制研究

2.1 免疫調(diào)節(jié)痛瀉要方為治療肝旺脾虛所致腹瀉的經(jīng)典方，療效顯著，但作用機(jī)制尚不完全明確。研究表明痛瀉要方可抑制白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、白細(xì)胞介素-9（Interleukin-9,IL-9）等致炎因子的表達(dá)[22]；調(diào)控肝臟SCD1與腸道5-HT的平衡，下調(diào)TNF-α等促炎因子[23]；降低UC大鼠血清中TNF-α水平、結(jié)腸組織中Caspase-3、CHOP的表達(dá)[24]；上調(diào)白細(xì)胞介素-4（Interleukin-4,IL-4）和白細(xì)胞介素-10（Interleukin-10,IL-10），下調(diào)白細(xì)胞介素-17（Interleukin-17,IL-17）和干擾素-γ（IFN-γ）[25]；下調(diào)IFN-γ并上調(diào)白細(xì)胞介素-13（Interleukin-13,IL-13）的水平，促進(jìn)機(jī)體Th1/Th2之間的免疫平衡[26]。痛瀉二草方同樣是臨床治療肝郁脾虛型UC的有效驗(yàn)方，研究顯示痛瀉二草方可下調(diào)Mapk8、Fas基因的表達(dá)水平[27]。另有研究表明柴芍六君湯合半夏瀉心湯治療可調(diào)控UC患者血清NO、乙酰膽堿酯酶（AchE）、胃泌素（GAS）、5-HT含量[28]。

趙恩春等[29]發(fā)現(xiàn)怡情止瀉湯能降低UC患者體內(nèi)IL-6、IL-8、TNF-α水平。王曉妍等[30]的實(shí)驗(yàn)表明四君痛瀉方可降低患者血清神經(jīng)壞死因子（NGF）、TNF-α水平，同時(shí)提高IL-10表達(dá)。易文等[31]研究發(fā)現(xiàn)，左金丸合四逆散可通過抑制一氧化氮合成酶（iNOS）、NO等炎癥介質(zhì)，TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子的分泌，提高IL-4和IL-10等抗炎因子的分泌，進(jìn)而恢復(fù)促炎因子和抗炎因子之間的平衡。

2.2 平衡機(jī)體氧化/抗氧化能力研究顯示，在UC的急慢性期，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）蛋白和mRNA表達(dá)都呈下調(diào)趨勢(shì)，表明肝郁脾虛型UC的發(fā)生發(fā)展可能與PPAR-γ的表達(dá)受抑相關(guān)，PPAR-γmRNA和蛋白表達(dá)可能與結(jié)腸的損傷呈負(fù)相關(guān)[32]。郭軍雄等[33]通過對(duì)痛瀉要方加風(fēng)藥組（升麻、柴胡）、痛瀉要方組、痛瀉要方去風(fēng)藥組（防風(fēng)）的檢測(cè)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，配伍風(fēng)藥可通過提高血清抗炎因子IL-2水平，降低致炎因子TNF-α水平，起到保護(hù)UC大鼠結(jié)腸黏膜的作用。

2.3 調(diào)節(jié)腸道菌群俞媛等[34]研究發(fā)現(xiàn)痛瀉要方可調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，腸道內(nèi)有益菌（雙歧桿菌、乳酸桿菌）數(shù)量升高，有害菌（大腸埃希菌）的數(shù)量降低，從而發(fā)揮臨床治療效果。另有研究表明痛瀉要方調(diào)控腸道菌群紊亂的療效主要由其中的有效成分如石防風(fēng)素、麝香草酚、漢黃芩素等發(fā)揮[35]。趙恩春等[29]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)怡情止瀉湯治療后患者雙歧桿菌及乳酸桿菌數(shù)量升高，而糞腸球菌、大腸桿菌數(shù)量顯著降低。

2.4 調(diào)節(jié)自噬水平張旭飛等[36]通過研究發(fā)現(xiàn)，痛瀉要方補(bǔ)脾柔肝的機(jī)制可能是通過調(diào)控外周5-HT作用于肝臟S-HT-（2A）R的表達(dá)，維持肝臟脂代謝穩(wěn)態(tài)以及改變肝細(xì)胞自噬水平，從而改善結(jié)腸組織病理變化，影響緩解期肝郁脾虛型UC。

3 小結(jié)

從古至今，UC的病因病機(jī)一直是醫(yī)家關(guān)注的重點(diǎn)。對(duì)UC的記載最早可見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·舉痛論篇》載：“怒則氣逆，甚則嘔血及飧泄”。劉完素在《素問病機(jī)氣宜保命集》同樣提到：“春宜緩形，形緩動(dòng)則肝木乃榮，……獨(dú)火木旺，而脾土損矣，輕則饗泄身熱脈洪，谷不能化，重則下痢膿血稠黏”。中醫(yī)近年來在肝郁脾虛型UC的治療上進(jìn)行了大量的研究，有著比較詳實(shí)的治療及用藥方法。綜上可知，目前治療UC常用的方法有中藥內(nèi)服法、中醫(yī)外治法、中西醫(yī)聯(lián)合療法等。在中藥內(nèi)服法中，經(jīng)典方劑研究多選用柴芍六君湯與痛瀉要方加減及變方，效果較好；目前大量的自擬方臨床療效確切；中西醫(yī)聯(lián)合療法臨床上有效率確會(huì)顯著提高，但成本也會(huì)增加。

中醫(yī)治療UC的療效顯著，但仍存在些許不足：（1）一些經(jīng)典組方如逍遙丸類方同樣值得探索；（2）自擬方缺乏嚴(yán)格的多中心、大樣本的臨床研究；（3）中醫(yī)外治法研究樣本量小，應(yīng)加大樣本量并細(xì)化研究指標(biāo)；（4）目前亟需一種或多種成本低、效率高的綜合治療方法。我們要篩選和開發(fā)治療肝郁脾虛型UC的有效中藥復(fù)方，進(jìn)一步研制成系列專藥，以更好地發(fā)揮中醫(yī)藥治療本病的優(yōu)勢(shì)。要在治療方面取得突破性進(jìn)展依然任重而道遠(yuǎn)，中醫(yī)藥干預(yù)治療該病仍具有很大潛力和廣闊的應(yīng)用前景。