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    新生兒呼吸道合胞病毒不同亞型的研究進(jìn)展

    2022-11-28 01:27:30黃曉溪
    中國當(dāng)代醫(yī)藥 2022年15期
    關(guān)鍵詞:亞型結(jié)構(gòu)域氣道

    黃曉溪 杜 琨

    1.昆明醫(yī)科大學(xué)研究生院,云南昆明 650028;2.昆明市兒童醫(yī)院新生兒科,云南昆明 650028

    呼吸道感染是新生兒常見疾病,以病毒為主,尤其是呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV),占病毒檢出率的81.5%[1]。同時由于新生兒RSV 感染的臨床表現(xiàn)多不典型,更易發(fā)生呼吸衰竭及心臟損害等并發(fā)癥,有基礎(chǔ)疾病的患兒病情更重,甚至危及生命[2]。

    目前,RSV 感染尚無特效治療方法,RSV 感染率逐年增加,在全球造成嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 據(jù)報道,2015年全球范圍內(nèi)RSV 引起的呼吸道感染人數(shù)約3310 萬,導(dǎo)致約320 萬5 歲以下兒童住院治療,其中約6 萬名患兒住院死亡,在6 個月以下的患兒中,住院140 萬例, 其中約3 萬例患兒死亡;99%死亡病例來自于發(fā)展中國家。 相較于1986—1998年,2008—2016年的嬰兒RSV 感染率增長了1.5‰,而5 歲以下兒童增長了1.3‰[3-4]。

    在中國,RSV 感染占新生兒肺炎的30%[5]。 臍血抗體雖可減低新生兒感染風(fēng)險, 但并不能完全預(yù)防,同時由于新生兒免疫系統(tǒng)的不完全,其感染后的嚴(yán)重程度較年長患兒更加嚴(yán)重。 母親孕晚期感染RSV 更易導(dǎo)致新生兒發(fā)生嚴(yán)重呼吸道疾病[6],且大多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為對于嚴(yán)重的RSV 感染暫無有效治療方法[7]。

    不同亞型RSV 感染后機(jī)體不能產(chǎn)生完全免疫,故可反復(fù)多次感染,46%兒童在2 歲之前至少會感染1 次RSV[8]。 基于RSV 基因型與疾病的特殊性,本文就RSV 的分子特點、流行病學(xué)、臨床特點進(jìn)行綜述,旨在加強(qiáng)對RSV 不同亞型的認(rèn)識, 為臨床預(yù)防及治療提供科學(xué)參考。

    1 RSV 的分子特點及流行特點

    1.1 基因結(jié)構(gòu)

    RSV 是非節(jié)段性、單股負(fù)鏈RNA 病毒,包括10個蛋白編碼基因,表達(dá)11 種蛋白,其中G 和F 蛋白是其膜表面最重要的兩個糖蛋白, 也是RSV 的抗原蛋白[9]。G 蛋白屬于糖蛋白,主要介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞的黏附,由282~321 個氨基酸組成,包含一個胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域、一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個外膜結(jié)構(gòu)域,胞質(zhì)和跨膜結(jié)構(gòu)域相對保守, 胞外結(jié)構(gòu)域有兩個高變區(qū)(HVR1和HVR2), 研究者通過單克隆抗體與G 蛋白抗體反應(yīng)的不同,將RSV 分為A、B 兩個亞型[10-11]。 F 蛋白屬于融合蛋白,主要介導(dǎo)宿主細(xì)胞與病毒的融合,是RSV發(fā)病的關(guān)鍵蛋白, 同時也是人中和抗體的靶蛋白,利于機(jī)體殺傷病毒,具有高度保守性。 F 蛋白有兩種不同的構(gòu)象,一種是在病毒與細(xì)胞相互作用前出現(xiàn)在病毒表面的前融合體,另一種是在病毒與細(xì)胞膜融合后或通過從高度自發(fā)啟動重排的未知機(jī)制而獲得的一種后融合狀態(tài),前融合體形式在自然感染或免疫后誘導(dǎo)大多數(shù)高中和抗體,是疫苗開發(fā)的首選抗原[12]。

    1.2 流行特點

    全球各地每年均有RSV 流行,流行持續(xù)時間平均為5~6 個月,南半球的大部分國家在3—6月開始,北半球的國家在9—12月開始[13],不同亞型在不同地區(qū)的流行模式差異較大。 例如韓國在2012—2018年的流行季以A 亞型為主[14], 非洲南部地區(qū)在2011—2013年的流行季以B 亞型為主,占80.6%[15],巴基斯坦在2011—2012年的冬季以A 亞型為主導(dǎo)優(yōu)勢[16]。而在我國多數(shù)地區(qū)以A 亞型感染為主,也存在A、B 亞型共同主導(dǎo)。例如北京地區(qū)2000—2006年連續(xù)6個流行季中,2001—2004年的3 個連續(xù)流行季以A 亞型為主, 而2000—2001、2004—2005年的流行季以B 亞型為主,2005—2006年的流行季則由A、B 亞型共同主導(dǎo)[17]。 上海地區(qū)2009—2010年的流行季以B 亞型為主,占91.5%,2010—2011年和2011—2012年的流行季優(yōu)勢菌群由B 亞型轉(zhuǎn)變?yōu)锳 亞型[18],而在浙江南部、甘肅等地區(qū)均以A 亞型為主導(dǎo)[19-20]。

    2 RSV 的臨床特點

    2.1 RSV 與疾病相關(guān)性

    RSV 感染是兒童急性呼吸道感染最常見的原因之一,可表現(xiàn)為輕型上呼吸道感染,也可發(fā)展為嚴(yán)重下呼吸道感染,其中毛細(xì)支管炎最為常見,其次為細(xì)支氣管炎、肺炎[21]。也有研究認(rèn)為,哮喘與RSV 感染也存在相關(guān)性[22]。 同時,由于RSV 可能具有特定的神經(jīng)毒性作用, 嚴(yán)重的RSV 感染無論是通過直接或間接的炎癥過程, 在急性呼吸道感染期間均可能引起腦炎,出現(xiàn)癲癇或與呼吸道癥狀相關(guān)的不明原因腦炎的臨床表現(xiàn),導(dǎo)致新生兒后期生長發(fā)育及智力遲滯[23]。

    0~6月齡嬰幼兒的RSV 感染住院率最高[24],由于生后3 周免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)水平逐漸降低,免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全,新生兒更易發(fā)生重癥RSV 感染[25],呼吸衰竭及呼吸暫停是RSV 感染最嚴(yán)重的并發(fā)癥,通常在2 個月以下早產(chǎn)兒中可以觀察到[26]。

    新生兒RSV 感染多以“咳嗽”“喘息”“鼻塞”“發(fā)熱”為主要臨床表現(xiàn)。 不同亞型臨床表現(xiàn)無明顯特異性[18]。關(guān)于RSV-A、RAV-B 與疾病嚴(yán)重程度是否存在顯著差異的研究較多,目前尚無統(tǒng)一定論。

    大多研究認(rèn)為,RSV-A 患兒更易發(fā)展為重癥病例。例如,王鸝鸝[27]對2013—2016年重慶地區(qū)RSV 感染患兒的臨床分析得出,RSV-A 患兒濕疹史更常見,喘息癥狀發(fā)生率更高,更易發(fā)展為呼吸衰竭;董翌瑋等[28]對浙南地區(qū)2009—2014年RSV 下呼吸道感染患兒的臨床表現(xiàn)進(jìn)行研究, 得出RSV-A 患兒吸氧率更高,病情嚴(yán)重程度評分更高,但在臨床癥狀、住院時間、及轉(zhuǎn)歸方面,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);近期1項研究納入了2018—2020年河南地區(qū)的85 例因RSV感染住院患兒,分析得出RSV-A 陽性患兒的年齡低于RSV-B,住院時間、吸氧率、哮喘發(fā)生率也較B 亞型更高,嚴(yán)重程度分級高于B 亞型[29]。而Hornsleth 等[30]則分析得出,RSV-B 陽性患兒住院時間更長,呼吸頻率和胸部影像學(xué)表現(xiàn)更重。 同時也有研究認(rèn)為二者在疾病嚴(yán)重程度方面,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 如國外某研究在2014—2018年通過對澳大利亞RSV感染兩種亞型兒童的入院頻率、低氧血癥、呼吸支持需求、檢查、胸片鞏固、PICU 入院等方面的比較得出,A、B 亞型在疾病嚴(yán)重程度方面,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[31],這與Divarathna 等[32-33]的觀點一致。

    2.2 治療

    2.2.1 糖皮質(zhì)激素 目前對于RSV 感染尚無特效療法,以對癥支持治療為主。 布地奈德是最常用的糖皮質(zhì)激素,具有較強(qiáng)抗炎效果,但單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素效果欠佳。 Ricardo 等[34]研究發(fā)現(xiàn),布地奈德聯(lián)合大劑量全身地塞米松和霧化腎上腺素可減少需要住院治療的人數(shù),何為[35]在對成都地區(qū)小兒RSV 感染毛細(xì)支氣管炎患者使用孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德治療的研究中表明,其臨床療效確切,可有效縮短癥狀緩解時間,減輕氣道炎癥反應(yīng),降低復(fù)發(fā)率,且安全性較高。

    2.2.2 抗病毒藥物 利巴韋林是一種廣泛的抗病毒藥物,也是唯一獲得批準(zhǔn)的治療RSV 的抗病毒藥物,已被批準(zhǔn)用于治療高危幼兒的RSV 感染, 目前主要用于高危人群,如造血干細(xì)胞移植受者,特別是有嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少的異基因干細(xì)胞移植受者。支持其治療其他健康兒童RSV 的有效性證據(jù)有限, 不推薦常規(guī)使用[36-37]。

    重組人干擾素注射液是一種低分子蛋白質(zhì),具有抗病毒作用,且霧化給藥操作方便,直接作用于局部,能促進(jìn)藥物快速到達(dá)呼吸道, 長時間留存在呼吸道,藥物濃度高,具有較強(qiáng)的靶向抗病毒效果[38-40]。范建榮等[41]在對南京地區(qū)小兒RSV 肺炎治療的對照研究中發(fā)現(xiàn), 熱毒寧和霧化重組人干擾素α1b 聯(lián)合治療,可明顯增強(qiáng)患兒的免疫能力,降低炎癥反應(yīng),縮短臨床癥狀持續(xù)時間和治療周期,不良反應(yīng)發(fā)生率低。

    2.2.3 高滲鹽水 高滲鹽水被認(rèn)為可減輕氣道水腫,減少黏液堵塞,改善纖毛清除,并使氣道表面液體再水化。 這些特點使其對RSV 感染導(dǎo)致的呼吸道疾病治療有效,顯著縮短住院時間,且未見不良反應(yīng)[42-43]。Al-Ansari 等[44]在2010年的1 項試驗中比較了5%、3%和0.9%鹽水聯(lián)合腎上腺素霧化治療的效果和安全性,發(fā)現(xiàn)5%高滲鹽水霧化是安全的,可以廣泛推廣,并可能對早期毛細(xì)支氣管炎的收尾治療更有優(yōu)勢。

    2.2.4 其他治療 RSV 感染可直接損傷氣道黏膜,從而導(dǎo)致分泌物增加、誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答、提高炎癥遞質(zhì)水平,并最終使機(jī)體出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性,因此氣道炎癥反應(yīng)在小兒合胞病毒感染所致毛細(xì)支氣管炎的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用,而白三烯是病毒感染所致喘息的主要遞質(zhì),故白三烯受體拮抗劑可很好地緩解RSV 感染所致的喘息癥狀[35,45]。 由于混合感染在新生兒RSV 感染中比較常見[46],當(dāng)考慮合并細(xì)菌感染時,也可加用抗菌藥物,但不作為常規(guī)用藥。

    2.3 預(yù)防

    盡管RSV 感染后果嚴(yán)重,許多不同的疫苗形式正在進(jìn)行測試, 現(xiàn)階段仍無安全有效的疫苗可供使用。這與疫苗研發(fā)進(jìn)展中發(fā)生的一系列不良反應(yīng)有關(guān)。如20 世紀(jì)60年代在福爾馬林滅活RSV 疫苗的測試中接種疫苗的嬰兒沒有受到RSV 感染的保護(hù),相反,當(dāng)接種疫苗的兒童隨后因自然原因暴露于RSV 時,有相當(dāng)大比例的兒童病情嚴(yán)重到需要住院治療,并且有兩例死亡[47]。 這使得在嬰幼兒中開發(fā)疫苗的標(biāo)準(zhǔn)越發(fā)嚴(yán)格。

    帕利維珠單抗是唯一獲準(zhǔn)用于RSV 預(yù)防的產(chǎn)品[48],并且僅可用于高風(fēng)險嬰兒,該藥物已被證明能有效減少早產(chǎn)兒、有血流動力學(xué)意義的先天性心臟病嬰兒、支氣管肺發(fā)育不良兒童65%的RSV 住院率,降低了33~35 周早產(chǎn)兒中80%的RSV 感染風(fēng)險[49]。日本在2007年10月至2008年4月進(jìn)行的1 項回顧性分析中得出, 未使用帕利維珠單抗的早產(chǎn)兒因RSV感染住院的風(fēng)險大于健康足月嬰兒, 且24 名使用帕麗珠單抗的高危兒最后均健康出院,無后遺癥[50]。 但帕麗珠單抗在氣道高反應(yīng)的長期保護(hù)方面尚無有效證據(jù)[51],且對呼吸暫停的影響暫不清楚[52],同時考慮到RSV 感染在健康嬰幼兒中較為常見,帕麗珠單抗的使用范圍仍較為局限,需小心謹(jǐn)慎。

    減毒活疫苗通過刺激局部、 全身體液和細(xì)胞免疫,產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體,從而抑制RSV 感染。 同時也存在經(jīng)鼻給藥,母源抗體不構(gòu)成障礙的優(yōu)勢。 但即使天然RSV 感染也不會形成長期免疫,RSV 減毒活疫苗也可以像野生型RSV 一樣逃避和調(diào)節(jié)宿主的免疫應(yīng)答,使其反復(fù)感染[53]。 由于疫苗病毒復(fù)制的水平往往與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和臨床癥狀相關(guān),在這些疫苗中實現(xiàn)衰減和免疫原性之間的適當(dāng)平衡也并非易事,活病毒固有的不穩(wěn)定性,使疫苗的生產(chǎn)、儲存和運(yùn)輸也變得復(fù)雜化[54-55]。

    3 小結(jié)與展望

    RSV 是兒童嚴(yán)重呼吸道疾病的主要感染原因,也是新生兒期死亡的主要原因。 新生兒RSV 感染病情較其他年齡段更重,且部分臨床表現(xiàn)不典型,在流行季更需警惕。 不同地區(qū)RSV 亞型的流行存在明顯差異,且大多研究證明RSV-A 更易導(dǎo)致嚴(yán)重疾病,系統(tǒng)且有計劃地在世界各地進(jìn)行RSV 亞型監(jiān)測及分析,研究RSV 各亞型與所致疾病的關(guān)系, 統(tǒng)計其與疾病輕重及臨床癥狀的相關(guān)性,建立針對特定亞型的預(yù)防診療方案及治療方案是不可或缺的,也會為后續(xù)疫苗的研制提供正確的思路。

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