美國重新包裝藥品監(jiān)管對我國藥品拆零的啟示

王慧玲 卓勝男 袁冬冬 劉 偉▲

1.鄭州鐵路職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院，河南鄭州 450002；2.鄭州大學(xué)藥學(xué)院，河南鄭州 450001；3.鄭州市第七人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南鄭州 410100

拆零藥品是依據(jù)醫(yī)師處方量由醫(yī)院藥師經(jīng)藥品原包裝拆除，對藥品重新分裝并調(diào)劑的藥品[1]。藥品拆零因具有滿足短期臨床用藥需求、減少藥品浪費(fèi)和環(huán)境污染、有效降低患者治療成本、為患者用藥提供便利等優(yōu)點， 被普遍應(yīng)用于各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)及零售藥房。我國《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》[2]要求拆零銷售人員需經(jīng)過培訓(xùn)，拆零的工作臺及工具要保持清潔、衛(wèi)生，并對拆零藥品銷售記錄和包裝標(biāo)簽內(nèi)容等做出了具體規(guī)定。但因拆零工作繁瑣，常常被忽視，特別是醫(yī)院藥房拆零藥品在監(jiān)管和臨床實際操作中面臨著很多問題，使得藥品的質(zhì)量難以切實得到保障，對患者用藥的安全性造成一定風(fēng)險。美國藥品重新包裝和國內(nèi)拆零類似，且法規(guī)、指南和標(biāo)準(zhǔn)等較完善。曹凱等[3-4]參考美國重新包裝有效期監(jiān)管政策對拆零藥品有效期管理進(jìn)行了研究分析，但目前對拆零藥品整體監(jiān)管的研究仍處于空白。本文詳細(xì)分析美國對重新包裝藥品的監(jiān)督管理舉措，旨在為我國拆零藥品科學(xué)監(jiān)管提供參考和建議，以期進(jìn)一步加強(qiáng)我國對拆零藥品的規(guī)范化管理，保障藥品安全、有效和可控。

1 我國藥品拆零調(diào)配中存在的問題

我國藥品拆零存在問題較多，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：①我國對拆零藥品品種沒有明確規(guī)定，很多醫(yī)院未制定藥品拆零目錄，拆零操作人員根據(jù)醫(yī)師處方隨意拆零[5]；②拆零環(huán)境和儲存環(huán)境不符合要求，沒有設(shè)立獨(dú)立的拆零場所或缺乏有效的環(huán)境監(jiān)測措施以及定期的消毒與清潔處理[6-8]；③拆零工具及人員衛(wèi)生狀況不良，缺乏必要的藥物防污染裝備[9]；④拆零操作不規(guī)范， 藥劑人員大部分按照自身習(xí)慣進(jìn)行拆零，缺乏參照的標(biāo)準(zhǔn)[10-11]；⑤拆零藥品使用的包裝容器沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和要求，醫(yī)院拆零口服藥品包裝多以紙袋和易風(fēng)化的塑料袋為主，與原包裝相比其密封性及防潮性均大大降低[12]；⑥拆零藥品有效期如何確定和管理缺乏具體標(biāo)準(zhǔn)和要求[13]；⑦藥劑科所使用的拆零藥袋不規(guī)范，藥袋上沒有完整注明藥品名稱、用法、用量及有效期等患者安全用藥的重要信息；⑧未按要求做好拆零記錄或拆零記錄不完整[14-15]。

2 美國對重新包裝的監(jiān)管政策要求

美國將重新包裝（repackage）定義為藥品成品或者未完成的藥品成品從其商業(yè)銷售的容器中取出，并將其放置到不同的容器中的行為，而操作過程中不得篡改、變更或影響藥物的組成或處方[16]。 與我國的拆零定義類似，都是對藥品進(jìn)行二次包裝，且并未改變藥品的成分。 經(jīng)查詢美國藥品重新包裝的指南、文獻(xiàn)及相關(guān)網(wǎng)站[17-24]，將美國對藥品重新包裝政策要求做如下概述。

2.1 不應(yīng)重新包裝的藥品

美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）指南《Unit-dose packaging and repackaging of solid and liquid dosage forms in an institutional setting》[17]及美國藥典（United States Pharmacopoeia，USP）＜1178＞章[23]808-809中提到，硝酸甘油舌下含片或其他任何已知存在穩(wěn)定性問題的藥品，包括已知容易氧化、極度潮濕或光敏性的藥品以及快速溶解劑型或一些咀嚼劑型，不應(yīng)重新包裝。 在決定藥物是否適合重新包裝時，重新包裝者應(yīng)考慮生產(chǎn)廠家、文獻(xiàn)、美國藥典和美國FDA 提供的任何相關(guān)信息。 若必須重新包裝，可將藥物保留在其原始最小包裝中，對其進(jìn)行外包裝。

2.2 重新包裝環(huán)境和儲存環(huán)境

藥房內(nèi)應(yīng)設(shè)立重新包裝的獨(dú)立工作區(qū)，重新包裝和儲存應(yīng)在與原藥品標(biāo)簽描述條件一致的環(huán)境中進(jìn)行。 若藥品無特殊要求如避光等，重新包裝及儲存區(qū)域應(yīng)光線充足、整潔有序并經(jīng)過消毒，同時應(yīng)控制加熱、通風(fēng)和空調(diào)系統(tǒng)。如果原始標(biāo)簽中沒有規(guī)定溫、濕度，在重新包裝和儲存過程中，藥品應(yīng)保持在“受控室溫”和“干燥”的地方，以最大化降低由于濕和熱所導(dǎo)致的藥品降解。USP＜659＞章[23]270-272中規(guī)定“受控室溫”是指在常規(guī)的工作環(huán)境中，溫度保持在20～25℃。 藥房、醫(yī)院和倉庫允許在15～30℃進(jìn)行偏移，但前提是平均動力學(xué)溫度不超過25℃（平均動力學(xué)溫度是一種產(chǎn)品在溫度不斷變化的貯存或分銷過程中累積熱效力的表現(xiàn)方式，可用于評估一段時間內(nèi)溫度不斷變化對產(chǎn)品造成的影響[25]）。 “干燥”是指在20℃下平均相對濕度不超過40%或在其他溫度下不超過等效水蒸氣壓力。

2.3 設(shè)備及人員衛(wèi)生

從事重新包裝或倉儲工作的人員，應(yīng)保持良好的手部衛(wèi)生， 洗手和設(shè)備清洗設(shè)施應(yīng)接近包裝區(qū)域，設(shè)施應(yīng)包括但不限于熱水和冷水，肥皂或清潔劑，空氣干燥器或一次性毛巾等。重新包裝人員應(yīng)穿著適合其履行職責(zé)的干凈衣服，按需要將頭部、臉部、手部、臂部外罩，防止藥物受污染和人員暴露。

2.4 重新包裝操作

相關(guān)部門應(yīng)制定書面的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程并按要求隨時更新， 任何偏離此規(guī)定的操作都應(yīng)加以注釋，重新包裝人員在操作過程中應(yīng)嚴(yán)格遵守。 在開始包裝前，包裝人員應(yīng)進(jìn)行設(shè)備檢查、消毒和校準(zhǔn)等相關(guān)工作，部分衛(wèi)生系統(tǒng)采用自動化設(shè)備，需提前對藥房人員進(jìn)行特殊培訓(xùn)；在包裝過程中，需對所有進(jìn)行重新包裝的藥品做好記錄，包括：①包裝編號以及包裝日期；②藥品信息：名稱、劑量、劑型、給藥途徑、有效期等；③藥品的生產(chǎn)商；④生產(chǎn)商的到期時間；⑤保留一份標(biāo)簽樣本和包裝樣品，在有效期內(nèi)對包裝樣品變質(zhì)情況進(jìn)行監(jiān)測并記錄；⑥對所使用的包裝材料和設(shè)備進(jìn)行描述；⑦重新包裝者或藥劑師的姓名；包裝結(jié)束后，工作人員將所有沒有使用的藥品以及所有完成的重新包裝藥品撤離工作區(qū)域，并在分發(fā)之前對重新包裝的藥物進(jìn)行最終檢查。

2.5 重新包裝藥品有效期

美國FDA 指南《Expiration Dating of Unit-Dose Repackaged Solid Oral Dosage Form Drug Products Guidance for Industry》[21]以及美國藥典USP＜1178＞章[23]808-809對固體口服制劑重新包裝藥品有效期在特定條件下做出以下規(guī)定： ①從重新包裝之日起不超過6個月；②重新包裝之日與原生產(chǎn)廠家產(chǎn)品容器上的有效期之間的25%，即（藥品有效期－重新包裝日期）×25%；二者中以期限較短者為準(zhǔn)。 FDA 還規(guī)定如果儲存條件滿足，有效期可以超過6 個月，但重新包裝藥品的有效期不能超過原始制造商的有效期。

2.6 重新包裝材料與標(biāo)簽信息

重新包裝的材料和包裝設(shè)計本身必須保護(hù)藥物免受外部有害因素的影響，如光、熱、濕氣、空氣等，包裝必須滿足或超過原始包裝的耐光性以保持藥物的完整性及有效性。 重新包裝的材料不應(yīng)吸收、被吸收或與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，優(yōu)先選擇可回收或可生物降解的材料，且在藥物的保質(zhì)期內(nèi)，材料不得變質(zhì)。包裝標(biāo)簽應(yīng)包括：①非專有名稱（通用名）；②專有名稱（品牌名稱，如果有）；③重新包裝藥品的劑型和劑量；④注釋（如儲存條件等）；⑤有效期；⑥批號。

3 美國重新包裝政策對我國藥品拆零的借鑒意義

3.1 制定拆零藥品目錄

我國藥品監(jiān)管部門及醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)從藥品的安全和合理應(yīng)用角度出發(fā)，以及藥品的穩(wěn)定性和養(yǎng)護(hù)措施方面考慮藥品是否適宜拆零， 從而制定藥品拆零目錄，并在保持相對穩(wěn)定的基礎(chǔ)上根據(jù)臨床需要的變化和藥品采購情況進(jìn)行動態(tài)調(diào)整。對于說明書中要求原包裝保存的藥品，應(yīng)避免拆零銷售，若必須拆零應(yīng)嚴(yán)格按原包裝條件儲存。

3.2 完善拆零相關(guān)管理制度

藥品監(jiān)管部門應(yīng)結(jié)合我國實際情況，制定完善拆零藥品相關(guān)管理制度，建議我國將拆零藥品包裝材料納入藥品包裝材料標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管理，制定醫(yī)療機(jī)構(gòu)有關(guān)藥品拆零執(zhí)行規(guī)范或?qū)嵤┘?xì)則，對拆零藥品的規(guī)范管理提出硬性要求，以指導(dǎo)藥房對藥品拆零進(jìn)行正確規(guī)范的操作。

3.3 對藥品拆零人員加強(qiáng)培訓(xùn)、提高專業(yè)技能

醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)藥品拆零人員自身職業(yè)道德及專業(yè)技能的培訓(xùn)，增強(qiáng)藥房人員的業(yè)務(wù)能力，藥學(xué)知識，確保拆零人員熟悉并遵守相應(yīng)規(guī)章制度，避免在工作中出現(xiàn)藥品拆零不當(dāng)?shù)牟僮?，減少人為因素造成的藥品污染。

3.4 建議生產(chǎn)企業(yè)優(yōu)化包裝

藥品包裝盡可能以小包裝為主，如將瓶裝改為鋁箔裝，或以療程為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行包裝，可從源頭上改善藥品拆零導(dǎo)致的質(zhì)量問題。 若明確藥品不能拆零，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在說明書的注意事項中加以說明，如標(biāo)明“該藥品應(yīng)保存于原包裝中”或“該藥品不能進(jìn)行拆零或二次包裝”等字樣。

4 討論

美國藥品重新包裝政策已經(jīng)相對較完善，且具有長時間的實踐作為支撐，能夠指導(dǎo)藥師正確地對藥品進(jìn)行重新包裝， 對我國制定拆零藥品全過程管理規(guī)范，建立規(guī)范化、細(xì)節(jié)化的口服藥品拆零模式具有重要的借鑒意義。

與我國《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定比較：①美國拆零藥品包裝標(biāo)簽，多了注釋部分，如儲存條件等，這對提醒患者正確貯存藥品是有幫助的；②拆零藥品記錄，多了對所使用的包裝材料和設(shè)備的描述，有助于提高可追溯性；③包裝結(jié)束后，美國強(qiáng)調(diào)了清場操作，我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[26]有相關(guān)規(guī)定，可有效避免藥品混淆和污染，但《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》拆零規(guī)定并未提及。

美國對重新包裝材料進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定，我國藥品管理法雖然規(guī)定了直接接觸藥品的包裝材料和容器，應(yīng)當(dāng)符合藥用要求，但現(xiàn)有法規(guī)對拆零藥品包裝材料卻無明確規(guī)定。 實際操作常選用自封透明袋或紙袋，單價幾分錢，但是否符合藥用要求，是否能夠?qū)崿F(xiàn)包裝的保護(hù)功能和相容性確實存在疑問。

美國對重新包裝藥品有效期確定原則在特定條件下進(jìn)行了明確規(guī)定，但我國拆零藥品的儲存期限與藥物品種、選用的包裝材料、存放的地區(qū)和季節(jié)等因素密切相關(guān)，要統(tǒng)一制定一個拆零后的有效期規(guī)定不太現(xiàn)實。 所以在規(guī)定有效期確定原則方面，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)所在地氣候條件、季節(jié)特點、包裝和儲存狀況等，科學(xué)制訂拆零藥品有效期。 若部分藥品開展拆零藥品穩(wěn)定性研究難度較大，在無法獲得穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的前提下，可借鑒美國重新包裝固體口服制劑有效期確定原則。

5 小結(jié)

藥品拆零是醫(yī)院藥房重要的工作內(nèi)容，是保證藥品質(zhì)量及患者用藥安全的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此出臺類似于美國藥品重新包裝的執(zhí)行規(guī)范或?qū)嵤┘?xì)則，建立切實可行的管理制度，對拆零藥品全過程進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)范和要求，如人員管理、環(huán)境管理、藥品拆零操作以及包裝管理等，是我國藥品監(jiān)管部門及醫(yī)療機(jī)構(gòu)亟待解決的問題。 應(yīng)通過規(guī)范對拆零藥品的監(jiān)管，逐步建立起科學(xué)、可控的拆零藥品質(zhì)量管理體系，保障患者用藥安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性。