非酒精性脂肪肝與代謝綜合征各組分關(guān)系的研究進(jìn)展

王園園 蔣建萍

1.湖州師范學(xué)院，浙江湖州 313000；2.浙江省湖州市第一人民醫(yī)院心血管診療中心，浙江湖州 313000

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver dis ease，NAFLD）指排除由酒精和其他對(duì)肝臟有明確損害致病因素所引起的以脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)過(guò)度沉積為主要病變特征的臨床病理綜合征， 是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷， 其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver disease，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH） 及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[1-2]。

近年來(lái)，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)迅速發(fā)展，人們的飲食結(jié)構(gòu)和生活水平得到不斷改變和提高，肥胖、高血壓、高血脂以及高血糖的發(fā)病率不斷升高，NAFLD 的發(fā)病率及檢出率逐年增加[3-4]。 有文獻(xiàn)報(bào)道，NAFLD 已經(jīng)成為全球最常見(jiàn)的慢性肝病，全球流行率約25%，中國(guó)NAFLD 患病率為29.2%[5-6]。 據(jù)預(yù)測(cè)，中國(guó)將成為NAFLD患病率總體和相對(duì)增長(zhǎng)幅度最大的國(guó)家，病例數(shù)將從2016年 的2.4633 億例增至2030年 的3.1458 億 例[7]。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為NAFLD 與代謝綜合征各組分之間互為因果關(guān)系，IR 是它們共同的生理基礎(chǔ)[8]。

代謝綜合征各組分是NAFLD 的重要危險(xiǎn)因素，與NAFLD 相關(guān)的代謝綜合征各組分包括肥胖（51.34%；95%CI：41.38～61.20），2 型糖尿?。?2.51%；95%CI：17.92～27.89），高脂血癥（69.16%；95%CI：49.91～83.46），高血壓（39.34%；95%CI：33.15～45.88）[9-10]，相關(guān)報(bào)道也表明，與NASH 相關(guān)的共病中，肥胖者占82%；2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）者占48%；高脂血癥者占82%；高血壓者占70%[11]。 一項(xiàng)針對(duì)3170 名兒童的隊(duì)列研究中，Geurtsen 等[12]發(fā)現(xiàn)NAFLD與血壓升高、血脂不良、胰島素抵抗和血漿C 反應(yīng)蛋白水平升高相關(guān)。 同時(shí)，美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)已將NAFLD 作為代謝綜合征的主要條件，NAFLD 被認(rèn)為是代謝綜合征的肝內(nèi)表現(xiàn)[13-14]。 Schwimmer 等[15]對(duì)150 例經(jīng)活檢證實(shí)患有NAFLD 的超重兒童和150 名未患有NAFLD 的超重兒童進(jìn)行了病例對(duì)照研究，結(jié)果表明，與未患有NAFLD 的兒童相比，患NAFLD 的兒童血壓更高，血脂水平更差。 這些研究數(shù)據(jù)一致表明NAFLD 與代謝綜合征各組分之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)， 也充分說(shuō)明了早期識(shí)別NAFLD 并進(jìn)行早期干預(yù)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 NAFLD 與肥胖的關(guān)系

肥胖是NAFLD 發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素， 肥胖者體內(nèi)三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高，脂肪組織增加， 過(guò)量脂肪酸誘導(dǎo)IR 的同時(shí)削弱體內(nèi)外胰島素清除，促進(jìn)NAFLD 發(fā)生并向NASH 進(jìn)展[4，16-18]。

NAFLD 在肥胖人群中的患病率較高， 且通常與肥胖的流行率平行[19]。袁穎等[20]研究表明，與正常體質(zhì)人群相比，肥胖人群NAFLD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可提升4～6倍。在西方國(guó)家，NAFLD 在兒童中的患病率約為3%～10%， 但在肥胖兒童中，NAFLD 的患病率增加到70%左右[21]。 國(guó)外另一項(xiàng)研究[22]納入了44 248 名18～20 歲研究對(duì)象， 測(cè)試體重指數(shù)與終末期肝病或肝臟相關(guān)死亡之間的關(guān)系，經(jīng)過(guò)近38年的隨訪，發(fā)現(xiàn)超重者與正常體重指數(shù)的人群相比，肝臟相關(guān)結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)增加了64%，且每高于正常體重指數(shù)（18～25 kg/m2）一個(gè)單位，相關(guān)結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)增加5%。 此外，國(guó)外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性研究[23]表明，肥胖的阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）患者相較于正常體重指數(shù)的OSA患者更容易發(fā)生NAFLD。

目前， 缺乏NAFLD 導(dǎo)致肥胖發(fā)生方面的深刻認(rèn)識(shí)，未來(lái)需要多學(xué)科合作進(jìn)行深入研究，揭示更加確切的發(fā)病機(jī)制及明晰病理生理特點(diǎn)，為臨床治療提供新思路。

2 NAFLD 與高血糖的關(guān)系

NAFLD 與高血糖互為因果[24]。高血糖不僅屬于該疾病的危險(xiǎn)因素，同時(shí)還會(huì)明顯加重患者病情。 在這方面，英國(guó)的一項(xiàng)活檢研究數(shù)據(jù)顯示，NAFL 患者中，80%的纖維化進(jìn)展者為糖尿病患者，而25%的無(wú)進(jìn)展患者為糖尿病患者（P=0.005），表明血糖是NAFLD 進(jìn)展的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素[25]。 Alexander 等[13]的研究結(jié)果顯示，糖尿病是HCC 或肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Younossi等[26]對(duì)來(lái)自20 個(gè)國(guó)家的觀察性研究，共涉及約50 000例T2DM 患者進(jìn)行meta 分析， 結(jié)果顯示T2DM 患者中NAFLD 的患病率為55.5%， 證實(shí)了T2DM 是NAFLD的重要危險(xiǎn)因素， 并提出T2DM 可能加速NAFLD 的肝病進(jìn)展。

同時(shí)，國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)指出，NAFLD 是T2DM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可加重IR，進(jìn)一步導(dǎo)致T2DM[27]。 國(guó)外一項(xiàng)meta 分析[28]納入了19 項(xiàng)隨訪時(shí)間至少1年的大型觀察性研究，評(píng)估了NAFLD 與T2DM 發(fā)病之間的關(guān)系，結(jié)果表明， 與無(wú)NAFLD 的受試者相比，NAFLD 患者的T2DM 發(fā)病率高出約2.2 倍。 與之結(jié)果相似的是，一項(xiàng)薈萃分析顯示，NAFLD 使T2DM 事件的風(fēng)險(xiǎn)增加了大約兩倍[29]。 Nobili 等[30]對(duì)患有和不患有NAFLD的兒童/青少年進(jìn)行了橫斷面研究， 以比較糖尿病前期和T2DM 的患病率。結(jié)果顯示，NAFLD 患者糖耐量異常（糖尿病前期或糖尿?。┑幕疾÷曙@著高于未患有NAFLD 人群糖耐量異常的患病率， 分別為20.6%和11%。

有臨床數(shù)據(jù)表明，NAFLD 合并T2DM 發(fā)病率為28%～55%，NAFLD 合并T2DM 對(duì)兩種疾病的發(fā)展均不利， 可進(jìn)一步導(dǎo)致兩種疾病臨床進(jìn)程迅速惡化，增加治療難度和患者死亡率[31]。

3 NAFLD 與血脂紊亂的關(guān)系

NAFLD 往往伴有血脂紊亂， 主要表現(xiàn)為總膽固醇（total cholesterol，TC）、TG、低密度脂蛋白（low den sity lipoprotein-cholesterol，LDL-C）的升高以及高密度脂蛋白（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）的降低[32]。 TC 代謝與NAFLD 的發(fā)病機(jī)制和病情嚴(yán)重性密切相關(guān)， 游離膽固醇作用于肝Kupffer 細(xì)胞和星狀細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，從而損傷肝臟細(xì)胞并激活Kupffer 細(xì)胞形成一個(gè)炎癥回路[33-34]。 過(guò)多的TG 積聚在肝臟中，使肝細(xì)胞發(fā)生氣球樣變和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致NASH 的發(fā)生[35]。 劉園等[36]將5415 名體檢人群作為研究對(duì)象的調(diào)查結(jié)果顯示，NAFLD 組高脂血癥患病率為83.78%，高脂血癥者患NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)是血脂正常者的4.499 倍（95%CI：3.636～5.566）。

血脂的特征性改變已經(jīng)成為NAFLD 的標(biāo)志。 基于TG 和HDL 等的NAFLD-ridge 評(píng)分對(duì)NAFLD 的診斷性能良好（ROC 曲線的AUC 為0.87～0.88），排除性能也良好（陰性預(yù)測(cè)值96%）[37]。 由法國(guó)公司Biopredictive 研發(fā)的基于TG 和TC 等的SteatoTest 和NASHTest 計(jì)算公式在預(yù)測(cè)活檢證實(shí)的肝脂肪變方面具有中等的準(zhǔn)確性（ROC 曲線的AUC 分別為0.79～0.80 和0.69～0.79）， 相比于超聲檢查能更全面地評(píng)估NASH的程度[38-39]。

4 NAFLD 與高血壓的關(guān)系

作為代謝綜合征的重要組分之一， 高血壓與NAFLD 之間的關(guān)聯(lián)成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。 NAFLD會(huì)增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，已證實(shí)為高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[40-41]。 Ryoo 等[42]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)針對(duì)韓國(guó)人群的前瞻性研究，5年后結(jié)果顯示，NAFLD 患者高血壓前期發(fā)病率升高（正常：55.5%，輕度：63.7%，中至重度：70.3%，P＜0.001），在調(diào)整了多個(gè)協(xié)變量后，不同程度高血壓前期的發(fā)病率仍較健康人群高（趨勢(shì)P＜0.001），提示NAFLD 是高血壓前期危險(xiǎn)因素之一。 在瑞典的一項(xiàng)229 例經(jīng)活檢證實(shí)為NAFLD 的隊(duì)列研究中，平均隨訪了（26.4±5.6）年，結(jié)果表明NAFLD 患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加（HR：1.55，95%CI：1.11～2.15）[43]。

此外，高血壓也是NAFLD 的危險(xiǎn)因素。國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)5362 名中年健康人群的橫斷面研究結(jié)果顯示，高血壓前期和高血壓與NAFLD 發(fā)病率的升高相關(guān)（高血壓前期OR：7.27，95%CI：1.1～1.6； 高血壓OR：1.8，95%CI：1.4～2.3），與高血壓患者相比，高血壓前期和正常血壓患者肝臟纖維化的風(fēng)險(xiǎn)較低[44]。 國(guó)內(nèi)研究者夏換蘭等[45]回顧性分析了廣州省佛山市21 797 名人員的健康體檢資料，結(jié)果顯示，高血壓是NAFLD 的危險(xiǎn)因素（95%CI：1.391～1.712）。

綜上所述，NAFLD 已經(jīng)成為21 世紀(jì)全球重要的公共健康問(wèn)題之一，亦是我國(guó)愈來(lái)愈重要的慢性肝病問(wèn)題，該疾病的發(fā)生與發(fā)展與代謝綜合征各組分之間關(guān)聯(lián)密切，并與他們并行發(fā)展。晚期NAFLD 的預(yù)后非常惡劣， 但其早期的病理改變是可逆的， 所以對(duì)NAFLD 的危險(xiǎn)因素進(jìn)行早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)是十分必要的，不僅可以改善患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命，還可以減輕全球衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 此外，未來(lái)還需要針對(duì)NAFLD 及其相關(guān)并發(fā)癥開(kāi)展研究項(xiàng)目， 有了更深刻的認(rèn)識(shí)， 臨床工作者才有可能尋求診斷NAFLD 不同階段的手段， 并對(duì)潛在的NAFLD 肝外并發(fā)癥產(chǎn)生懷疑。

為了達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)的目的，定期體檢已成為NAFLD 篩查的重要手段之一。作為與肥胖、高血糖、血脂紊亂、高血壓并行發(fā)展的一種疾病，在預(yù)防和治療中必須強(qiáng)調(diào)生活方式的改善， 包括戒煙限酒、清淡規(guī)律飲食、加強(qiáng)鍛煉等，從而穩(wěn)定機(jī)體能量代謝自我調(diào)節(jié)機(jī)制，預(yù)防和控制NAFLD 的發(fā)生和發(fā)展。此外還應(yīng)大力開(kāi)展健康教育，提高高危人群的自我保健和防護(hù)意識(shí)，為體檢人群建立個(gè)人健康資料電子檔案，有利于后續(xù)提供個(gè)體化的健康管理，共同控制脂肪肝的發(fā)生發(fā)展。 目前，多個(gè)指南認(rèn)為健康飲食和合理鍛煉相結(jié)合的生活方式、完善電子健康檔案以及構(gòu)建多學(xué)科管理團(tuán)隊(duì)可作為NAFLD 的一線治療方案，各地醫(yī)療團(tuán)隊(duì)可以因地制宜，根據(jù)指南靈活采取干預(yù)措施。