肛門上皮內(nèi)瘤變篩查的研究現(xiàn)狀

陳澤洋，王鵬遠(yuǎn)，周萌，張鈺洋，汪欣

北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科 北京 100034

肛門鱗狀細(xì)胞癌（anal squamous cell carcinoma，ASCC）是肛門癌最常見的病理類型，作為一種相對(duì)少見的消化道惡性腫瘤，近年來ASCC發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢(shì)[1]。肛門上皮內(nèi)瘤變（anal intraepithelial neoplasia，AIN）被認(rèn)為是ASCC的癌前病變[2-4]，根據(jù)病灶區(qū)域鱗狀上皮發(fā)生非典型增生的不同程度可將其分為AIN 1～3級(jí)[4]，約有10%的AIN 3級(jí)患者在確診后的5年內(nèi)發(fā)展為ASCC[5]，而AIN的發(fā)病率年增長(zhǎng)率達(dá)10%～15%[3]。

在我國(guó)，AIN篩查工作少有研究者涉足。近年來，國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)單中心回顧性研究對(duì)女性人群肛門癌前病變的臨床診斷資料進(jìn)行了總結(jié)[6]，但其存在樣本納入偏倚。雖然目前仍缺乏高質(zhì)量的前瞻性研究結(jié)果作為證據(jù)支持AIN篩查的必要性及其對(duì)預(yù)防ASCC的有效性，但已有的一些研究結(jié)果表明在高危人群中進(jìn)行AIN篩查對(duì)預(yù)防ASCC的發(fā)生及改善患者預(yù)后存在較大的潛在價(jià)值，如對(duì)人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者規(guī)律行肛門細(xì)胞學(xué)檢查，及時(shí)診斷、治療AIN病變可降低侵襲性肛門鱗狀細(xì)胞癌（invasive anal squamouscell carcinoma，IASCC）的發(fā)生率[7]，對(duì)AIN 3級(jí)病變進(jìn)行消融治療，患者罹患繼發(fā)肛門癌的風(fēng)險(xiǎn)將下降[5]。我國(guó)具有龐大的人口基數(shù)，雖然尚無(wú)關(guān)于AIN的詳實(shí)的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，但對(duì)AIN高危人群進(jìn)行規(guī)范化的管理、早期診斷AIN病變并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。此外，建立AIN患者數(shù)據(jù)庫(kù)，詳實(shí)細(xì)致隨訪了解患者預(yù)后，對(duì)于了解AIN的臨床病理特征、制定規(guī)范化的AIN治療策略、預(yù)防ASCC的發(fā)生都有裨益，而AIN的有效篩查是開展一切工作的基石。本文從AIN高危人群的識(shí)別及篩查方法這兩方面對(duì)AIN篩查的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 AIN的高危人群

由于目前仍缺乏AIN篩查的規(guī)范化流程，同時(shí)鑒于其相對(duì)少見性，預(yù)估普通人群AIN的發(fā)病率及患病率是困難的[2]。然而，AIN的發(fā)生被認(rèn)為有明顯的人群特征，下生殖道持續(xù)性人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染、HIV感染、肛交史、器官移植術(shù)后、吸煙等被認(rèn)為是發(fā)生AIN、ASCC的高危因素[1]，如在HIV（+）的男男性行為人群（men who have sex with men，MSM）中，AIN的患病率約為30%[8]。Albuquerque等[9]認(rèn)為，雖然肛門癌的篩查流程與宮頸癌的篩查流程有相似之處，但前者的關(guān)注點(diǎn)應(yīng)在其高危人群。

1.1 下生殖道HPV感染相關(guān)性病變患者

肛門癌的發(fā)生與HPV的感染有關(guān)，尤其是高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papillomavirus，hrHPV），比如HPV16[10]。肛門HPV感染與下生殖道HPV感染也有著密切的關(guān)系，兩者解剖位置毗鄰可能是其重要原因[11]。生殖器疣是一種常見的性傳播疾病，通常與非高危型HPV的感染密切相關(guān)，但無(wú)論在男性還是女性中，生殖器疣的發(fā)生均增加了罹患肛門生殖器癌的風(fēng)險(xiǎn)[12]。有報(bào)道顯示，女性罹患下生殖道（宮頸、陰道、外陰）HPV感染相關(guān)性病變合并高級(jí)別肛門鱗狀上皮內(nèi)瘤變（high-grade squamous cell intraepithelial lesion，HSIL）的比例可達(dá)8%（6/75）[13]，此外，存在下生殖道HSIL或癌變的女性受檢者肛門細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果異常的風(fēng)險(xiǎn)升高（OR=2.51，95%CI為 1.47～4.29，P=0.001）[14]。Lin等[11]的研究結(jié)果顯示，在年齡超過45歲的HIV（-）女性中，宮頸HPV16（+）者出現(xiàn)肛門HSIL合并HPV16（+）的比例達(dá)25%（5/20）。李燕云等[6]發(fā)現(xiàn)伴發(fā)外陰病變的女性與無(wú)外陰病變者相比，肛門癌前病變的發(fā)生率增高（56.8%vs.35.1%，P＜0.05）。

1.2 HIV感染人群

HIV感染引起的機(jī)體免疫功能低下被認(rèn)為能增加HPV在體內(nèi)的感染持續(xù)時(shí)間及其活性，導(dǎo)致AIN的發(fā)病率上升[3]。高級(jí)別肛門上皮內(nèi)瘤變（highgrade anal intraepithelial neoplasia，HGAIN）通常被定義為經(jīng)組織學(xué)確診為AIN 2/3級(jí)病變，或肛門脫落細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)HSIL[15]。Machalek等[16]的薈萃分析表明，HIV（+）MSM的HGAIN合并患病率為29.1%，預(yù)估發(fā)病率為8.5%～15.4%，而HIV（-）MSM的HGAIN合并患病率為21.5%，預(yù)估發(fā)病率為3.3%～6%。另有研究報(bào)道，HIV（+）女性患者檢出HGAIN的比例為3%～26%，而HIV（-）且無(wú)已知下生殖道病變的受檢者該比例相應(yīng)為0～3%[17]。Tong等[15]發(fā)現(xiàn)HIV（+）受檢者相比HIV（-）受檢者有著更高的由正常肛門上皮或AIN 1/2級(jí)病變進(jìn)展為AIN 3級(jí)病變的風(fēng)險(xiǎn)（HR=2.8，95%CI為1.18～6.68，P=0.019）。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道HIV（+）MSM接受長(zhǎng)于4年的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）治療有助于降低AIN 2/3級(jí)病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（校正HPV感染因素后）[18]。

1.3 MSM

無(wú)保護(hù)肛交性行為在MSM中有較高比例。與陰道相比，肛管上皮層較薄，更容易發(fā)生磨損而更易于HPV的感染與定植，因此MSM被認(rèn)為是發(fā)生AIN的高危人群[3]。其中，HIV（+）MSM被認(rèn)為是罹患肛門癌的最高危人群，其發(fā)病率較普通人群升高了近80倍[4]。在對(duì)這類人群的篩查工作中發(fā)現(xiàn)，HGAIN在3年內(nèi)的累積發(fā)病率約為24.5%（95%CI：18.4%～30.6%）[19]。

1.4 接受器官移植患者

接受器官移植患者術(shù)后需長(zhǎng)期服用的相關(guān)藥物使患者的免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期處于抑制狀態(tài)。Albuquerque等[20]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受實(shí)體器官移植患者罹患ASCC風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，此類患者肛門HPV16（+）的合并患病率為3.6%（95%CI：1.6%～7.8%），肛門細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果異常的合并檢出率為12.9%（95%CI：9.2%～17.7%），AIN的合并預(yù)估患病率可達(dá)到22.4%（95%CI：17.3%～28.5%）。美國(guó)器官移植感染性疾病協(xié)會(huì)推薦對(duì)接受實(shí)體器官移植的患者常規(guī)進(jìn)行AIN篩查，每年需行肛門脫落細(xì)胞學(xué)檢查1次；對(duì)于檢查結(jié)果存在異常的患者需進(jìn)一步行高分辨率肛門鏡（high-resolution anoscopy，HRA）檢查，在HRA引導(dǎo)下對(duì)病灶進(jìn)行活檢，明確診斷后可進(jìn)一步治療[21]。

1.5 其他

Wohlmuth等[22]的研究結(jié)果表明，吸煙是年齡超過40歲且既往有宮頸HSIL或?qū)m頸癌病史的女性患者肛門脫落細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.856，95%CI為 1.051～3.276，P=0.033）。此外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病被認(rèn)為是發(fā)生肛門癌的危險(xiǎn)因素[23]，但在此類人群中AIN的發(fā)病率及患病率是否高于普通人群仍有待進(jìn)一步探討。

2 AIN篩查方法

2.1 HRA檢查

HRA檢查是指將高分辨率雙鏡頭陰道鏡用于肛管、肛周皮膚區(qū)域，輔以醋酸及碘溶液染色，對(duì)鏡下組織放大25～40倍進(jìn)行觀察及診斷，對(duì)目標(biāo)病灶進(jìn)行定向活檢、手術(shù)、毀損的技術(shù)[1,6]。目前，HRA檢查聯(lián)合活檢被認(rèn)為是診斷HGAIN的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]。HGAIN在HRA下通常表現(xiàn)為醋酸白試驗(yàn)陽(yáng)性、碘溶液不著色、病變上皮外形不規(guī)則、血管發(fā)生不典型改變等[24]。有研究認(rèn)為，HRA檢查檢出AIN的結(jié)果通常比細(xì)胞學(xué)結(jié)果嚴(yán)重，細(xì)胞學(xué)診斷為低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)瘤變（low-grade squamous cell intraepithelial lesion，LSIL）并不能除外HGAIN[25-26]。

目前已有將HRA檢查應(yīng)用于AIN篩查的研究報(bào)道。李燕云等[6]發(fā)現(xiàn)，HRA檢查診斷AIN的敏感度及特異度均超過60%（肛周，97.8%、74.7%；肛管，90.9%、66.7%）。Santoso等[27]對(duì)合并外陰、陰道及宮頸上皮內(nèi)瘤變的女性進(jìn)行HRA檢查，發(fā)現(xiàn)HRA檢查在此類受檢者中診斷AIN的敏感度達(dá)100%，特異度為71%。

2.2 肛門脫落細(xì)胞學(xué)檢查

肛門脫落細(xì)胞學(xué)檢查將拭子經(jīng)肛門插入至遠(yuǎn)端直腸，隨后在施加側(cè)方壓力的同時(shí)環(huán)形緩慢退出（亦可在肛門鏡下采集直腸肛管內(nèi)的脫落細(xì)胞）[28]，最后收集脫落細(xì)胞進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果描述通常采用與宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查的同一標(biāo)準(zhǔn)，即Bethesda標(biāo)準(zhǔn)[29]。肛管內(nèi)及肛周區(qū)域均為可能發(fā)生AIN的部位，但肛周區(qū)域由于組織學(xué)上常呈現(xiàn)過度角化的特征，取樣得到的細(xì)胞量較少，脫落細(xì)胞學(xué)檢查檢出肛周AIN病變的敏感度較低，因此也有觀點(diǎn)認(rèn)為肛門脫落細(xì)胞學(xué)檢查并不適用于肛周區(qū)域[16,28]。

肛門脫落細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)AIN的診斷效能也受到不同臨床因素的影響，如AIN病變累及2個(gè)及以上象限受檢者相比累及1個(gè)及以上象限受檢者的細(xì)胞學(xué)檢查的敏感度升高（86%vs.69%，P=0.002），HIV（+）受檢者相比HIV（-）受檢者細(xì)胞學(xué)檢查的敏感度亦得到類似的結(jié)果（76%vs.59%，P=0.009）[30]。此外，該檢查的取樣質(zhì)量對(duì)疾病的檢出率也有影響，一般要求樣本中至少包含2 000個(gè)有核鱗狀上皮細(xì)胞，取樣細(xì)胞不足及糞便、腸道細(xì)菌污染等均可能降低疾病的檢出率[26]。關(guān)于該檢查的臨床應(yīng)用已有一些相關(guān)報(bào)道。在一項(xiàng)納入22個(gè)原始研究的薈萃分析中，將肛門脫落細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果陽(yáng)性定義為檢出無(wú)確定意義的非典型鱗狀上皮細(xì)胞（atypical squa-mous cells of unknown significance， ASC-US）、LSIL、不能除外高級(jí)別病變的非典型鱗狀上皮細(xì)胞（atypical squamous cells cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H）、HSIL，結(jié)果顯示在HIV（+）受檢者中，肛門脫落細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果陽(yáng)性診斷HGAIN的靈敏度為82%（95%CI：74%～87%），特異度為45%（95%CI：44%～66%）[31]。Jin等[32]納入617名MSM受檢者進(jìn)行分析，肛門脫落細(xì)胞學(xué)檢查診斷HGAIN的敏感度為83.2%，特異度為52.6%。肛門脫落細(xì)胞學(xué)檢查是AIN高危人群的篩查方式之一，對(duì)于細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果異常的患者應(yīng)進(jìn)一步行HRA檢查（活檢），亦需要結(jié)合檢查結(jié)果向患者提供必要的治療[33]。

2.3 肛門hrHPV檢測(cè)

AIN的發(fā)生與hrHPV感染密切相關(guān)[34-35]。有研究表明，AIN篩查結(jié)果顯示HPV16/18（+）受檢者有更高的罹患HGAIN的風(fēng)險(xiǎn)[36]。在宮頸病變的篩查過程中，hrHPV檢測(cè)是重要環(huán)節(jié)，宮頸病變的篩查對(duì)AIN的篩查具有一定的參考意義。

Etienney等[37]對(duì)痔切除術(shù)或肛裂切除術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行AIN病變分析，基于PCR方法進(jìn)行hrHPV檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該方法診斷AIN的靈敏度為60.8%，特異度為84.5%。在高危人群中，肛門hrHPV檢測(cè)表現(xiàn)出更優(yōu)的診斷效能，如Wentzensen等[38]研究發(fā)現(xiàn)在HIV（+）MSM受檢者中，不同的hrHPV檢測(cè)方法診斷HGAIN的靈敏度有差別，cobas 4800檢測(cè)系統(tǒng)的診斷靈敏度可達(dá)100%。Padilla-espa?a等[39]認(rèn)為，對(duì)于HGAIN，肛門脫落細(xì)胞學(xué)檢查方法的診斷靈敏度較低，而HPV檢測(cè)是一種有用的方法，相比之下可檢出更多的HGAIN患者。

2.4 其他

直腸指診對(duì)于早期肛門癌篩查具有重要的意義[40]，然而其對(duì)AIN的檢查意義較小，因?yàn)橥ǔＧ闆r下AIN病變?nèi)庋鄄豢梢娗也荒茉谥冈\過程中被發(fā)現(xiàn)。理論上，在醋酸及碘溶液的輔助下，肛管移行區(qū)的病變可通過結(jié)腸鏡檢查得以發(fā)現(xiàn)，然而結(jié)腸鏡對(duì)于遠(yuǎn)端肛管及肛周病變的篩檢應(yīng)用仍有一定困難。Oette等[41]研究共納入211名HIV（+）患者，對(duì)患者實(shí)施結(jié)腸鏡檢查并輔以醋酸及碘溶液染色，并對(duì)可疑病變部位進(jìn)行活檢，結(jié)果顯示HGAIN的檢出率為17.5%（37/211），低于高危人群的預(yù)期檢出率（30%）[9]。

3 小結(jié)

在全球范圍內(nèi)，隨著AIN高危人群數(shù)量及ASCC發(fā)病率的增長(zhǎng)，AIN篩查受到了越來越多的關(guān)注[42]，相比普通人群，AIN在高危人群中更常見[43]。因此，對(duì)高危人群保持密切隨訪并實(shí)施正確的篩查手段是有效檢出并治療AIN、預(yù)防ASCC發(fā)生的關(guān)鍵。近年來，得益于規(guī)范化篩查策略的實(shí)施及HPV疫苗的應(yīng)用，宮頸癌的發(fā)病率得以降低，然而，HPV疫苗對(duì)ASCC的預(yù)防作用或在未來相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)難見成效，部分高危人群（如高齡、男性）對(duì)于HPV疫苗的可及性低或是其中原因之一。因此，在缺乏相對(duì)有效的一級(jí)預(yù)防措施的前提下，作為ASCC二級(jí)預(yù)防措施的重要組成部分之一，規(guī)范化的AIN篩查用于應(yīng)對(duì)全球AIN及ASCC發(fā)病率上升的趨勢(shì)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，但目前關(guān)于AIN的篩查尚未形成相對(duì)完整的、規(guī)范化的體系。此外，HRA檢查的學(xué)習(xí)難度大，目前僅有少數(shù)接受過訓(xùn)練的醫(yī)師及?？浦行哪荛_展HRA檢查，這也是限制AIN篩查工作進(jìn)一步開展的重要原因。相信在篩查工作逐步規(guī)范化、篩查技術(shù)逐步成熟化的前提下，AIN的有效篩查與及時(shí)診治可獲得更多的有利條件。

利益沖突聲明 全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。