局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后手術(shù)間隔時(shí)間的研究進(jìn)展

胥江品，王華，馬俊，徐安書△，孫勇，侯勇，吳倩，曹凡

1昆明醫(yī)科大學(xué)附屬曲靖醫(yī)院北城外科 云南 曲靖 655000

2昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胃腸外科 云南 昆明 650101

局部進(jìn)展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）是指經(jīng)影像學(xué)或病理檢查發(fā)現(xiàn)的原發(fā)腫瘤侵出腸壁肌層直至周圍有名結(jié)構(gòu)（c/pT3～4b）或系膜內(nèi)及真骨盆范圍內(nèi)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（c/pN1～2）而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M0）的距肛門12 cm以內(nèi)的直腸癌[1]。術(shù)前新輔助放化療 （neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）+全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）+術(shù)后輔助化療是LARC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。該治療模式可以降低局部復(fù)發(fā)率，提高病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率、降期率及保肛率[2-4]。然而nCRT后的手術(shù)間隔時(shí)間一直存在爭(zhēng)議。1999年Francois等[5]報(bào)道了探索放療后手術(shù)間隔時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（LyonR90-01隨機(jī)試驗(yàn)）結(jié)果，該試驗(yàn)納入1991—1995年收治的201例T2～3NxM0期直腸癌患者作為研究對(duì)象，根據(jù)放療后的手術(shù)間隔時(shí)間分為短間隔組（放療后2周內(nèi)手術(shù)）和長(zhǎng)間隔組（放療后6～8周內(nèi)手術(shù)），結(jié)果顯示長(zhǎng)間隔組的臨床有效率（71.7%vs.53.1%）和病理降期率（26%vs.10.3%）均更高，提示適當(dāng)延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間可使患者獲益。在此之后，不斷有研究探索nCRT后的手術(shù)間隔時(shí)間，包括手術(shù)間隔時(shí)間的選擇及其影響因素，不同手術(shù)間隔時(shí)間對(duì)患者的影響。本文結(jié)合已有文獻(xiàn)就LARC接受nCRT后手術(shù)間隔時(shí)間的研究進(jìn)展綜述如下。

1 手術(shù)間隔時(shí)間的選擇及其影響因素

nCRT后的手術(shù)間隔時(shí)間是指nCRT后至實(shí)施TME之前的這段時(shí)間。對(duì)LARC患者實(shí)施術(shù)前nCRT目的在于縮小腫瘤體積以實(shí)現(xiàn)降期，同時(shí)患者化療后容易出現(xiàn)局部組織水腫及炎性反應(yīng)，因此為降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后切口愈合難度，并實(shí)現(xiàn)術(shù)前充分降期，nCRT后需間隔一段時(shí)間方可實(shí)施手術(shù)切除治療以保證治療效果[6-7]。如何選擇合適的手術(shù)間隔時(shí)間一直是臨床研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)，更是臨床外科醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)。如果nCRT后的手術(shù)間隔時(shí)間過短，可能由于局部組織水腫及炎性反應(yīng)未完全消退、腫瘤降期不充分等影響手術(shù)效果，并可能增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。大部分學(xué)者認(rèn)為適當(dāng)延長(zhǎng)nCRT后的手術(shù)間隔時(shí)間，可在一定程度上提高根治性切除率以及pCR率[5,9]。對(duì)于部分nCRT后達(dá)到臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）且具有強(qiáng)烈保肛意愿的低位直腸癌患者采用“等待觀察”（watching and waiting，W&W）策略，在不降低腫瘤治療效果的前提下，能夠顯著改善患者的生活質(zhì)量[10]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN《直腸癌臨床實(shí)踐指南》最初推薦nCRT后的手術(shù)間隔時(shí)間為4～6周，隨后延長(zhǎng)至5～8周，再到5～12周，亦有逐漸延長(zhǎng)的趨勢(shì)[11]。然而手術(shù)間隔時(shí)間并不是越長(zhǎng)越好。nCRT后的手術(shù)間隔時(shí)間過長(zhǎng)可能并不會(huì)改善pCR率，且可能增加手術(shù)難度和術(shù)后并發(fā)癥，影響后續(xù)輔助治療的順利開展，增加復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[8,12]。因此，選擇nCRT后合適的手術(shù)間隔時(shí)間至關(guān)重要。

目前已有許多研究探索了nCRT后合適的手術(shù)間隔時(shí)間。最早的LyonR90-01隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示放療后6～8周內(nèi)手術(shù)可獲得更理想的臨床有效率和病理降期率，且不增加術(shù)后并發(fā)癥[5]。2016年Rombouts等[13]的研究結(jié)果顯示與7～8周的手術(shù)間隔時(shí)間相比，9～10周及11～12周的手術(shù)間隔時(shí)間的LARC患者pCR率（9～10周，18.4%，OR=1.56，95%CI為1.03～2.37）和（11～12周，20.8%，OR=1.94，95%CI為1.15～3.26）均更高，且手術(shù)間隔時(shí)間不影響LARC患者的OS。由此認(rèn)為9～12周的手術(shù)間隔時(shí)間可以提高LARC患者的pCR率，而對(duì)OS沒有影響。同年，Lefevre等[12]報(bào)道的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、平行對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)（GRECCAR-6試驗(yàn)），共納入265例cT3/T4或TxN+期中低位直腸癌患者作為研究對(duì)象，探討接受放化療后等待7周（7周組）與11周（11周組）對(duì)臨床結(jié)局的影響，結(jié)果顯示兩組的ypT0N0期患者比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義【7周組，20/133（15.0%） vs.11周組，23/132（17.4%）；P=0.5983】；11周組患者的并發(fā)癥發(fā)生率（44.5%vs.32%，P=0.0404）明顯增加，其中醫(yī)療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率也更高（32.8%vs19.2%，P=0.0137），且直腸系膜切除術(shù)質(zhì)量更差（腸系膜完整切除率78.7%vs.90%，P=0.0156），由此得出結(jié)論：延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間至11周并不會(huì)增加pCR率，且等待時(shí)間延長(zhǎng)可能會(huì)增加手術(shù)難度及術(shù)后并發(fā)癥，提示7周的手術(shù)間隔時(shí)間較11周更合適。2017年Macchia等[14]回顧性分析了1997—2016年的2 094例LARC患者的臨床資料，根據(jù)手術(shù)間隔時(shí)間分為三組【即6周組（n=300）、7～12周組（n=1 598）和≥13周組（n=196）】，結(jié)果發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間可提高pCR率（12.6%、23%、31.1%，P＜0.001）。單因素分析及多因素分析結(jié)果均顯示手術(shù)間隔時(shí)間與pCR率相關(guān)，并且是唯一影響因素，由此認(rèn)為延長(zhǎng)至13周的手術(shù)間隔時(shí)間可以改善病理反應(yīng)。2017年馬磊等[15]研究探索了nCRT后不同的手術(shù)間隔時(shí)間【6～8周組（n=49例），9～11周組（n=51例）和12～14周組（n=53例）】對(duì)患者臨床結(jié)局的影響，結(jié)果顯示三組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、清掃淋巴結(jié)數(shù)目、保肛率、術(shù)后肛門排氣時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；9～11周組術(shù)后1個(gè)月的CEA、CA199和CA125檢測(cè)水平與術(shù)后1年的檢測(cè)水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），而6～8周組和12～14周組患者術(shù)后1年的CEA、CA199和CA125檢測(cè)水平均高于術(shù)后1個(gè)月的檢測(cè)水平（均P＜0.05），由此認(rèn)為nCRT后9～11周行手術(shù)治療更能使患者獲益。籍強(qiáng)[16]的一項(xiàng)納入10個(gè)研究共計(jì)31 496例患者的Meta分析結(jié)果顯示，手術(shù)間隔時(shí)間≥8周組的pCR率高于＜8周組的pCR率，當(dāng)進(jìn)一步以12周為截點(diǎn)進(jìn)行分析時(shí)兩組的pCR率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），由此認(rèn)為nCRT后8～12周的手術(shù)間隔時(shí)間安全可行，可獲得更高的pCR率，且該研究認(rèn)為nCRT后的手術(shù)間隔時(shí)間不宜超過12周。

手術(shù)間隔時(shí)間的選擇與放療方式有關(guān)。根據(jù)《中國(guó)局部進(jìn)展期直腸癌診療專家共識(shí)》[1]，新輔助放療的方式主要有兩種：長(zhǎng)程放化療和短程放療。已有研究探討了手術(shù)間隔時(shí)間的選擇與放療方式的關(guān)系。Wu等[17]的一項(xiàng)納入5個(gè)研究共計(jì)1 244例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，與短期放療后手術(shù)間隔時(shí)間＜4周組相比，＞4周組患者具有更高的pCR率，更低的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。Bujko等[18]的研究納入臨床分期為T3或T4期可切除直腸癌患者作為研究對(duì)象，根據(jù)接受術(shù)前放療（25 Gy，5次/5 Gy）后7天內(nèi)手術(shù)或放化療（50.4 Gy，28次/1.8 Gy，5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣）4～6周后手術(shù)分為兩組，探討新輔助放化療與單純短程放療對(duì)生存率、局部復(fù)發(fā)率和晚期毒性的影響，結(jié)果顯示與單純短程放療組相比，新輔助放化療組不增加生存率、局部復(fù)發(fā)率和晚期毒性。Chapman等[19]報(bào)道的一項(xiàng)納入接受短程放療（n=188）或接受長(zhǎng)程放化療（n=376）的直腸癌患者作為研究對(duì)象，采用傾向性匹配分析的方法調(diào)整患者的基線資料，結(jié)果顯示接受長(zhǎng)程放化療的直腸癌患者對(duì)新輔助治療的反應(yīng)、圍手術(shù)期死亡率和總生存期方面均優(yōu)于接受短程放療的直腸癌患者。而《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）》[20]則建議根據(jù)nCRT的療程選擇手術(shù)間隔時(shí)間：短程放療后1周（短程放療即刻手術(shù)模式）或者6～8周手術(shù)（短程放療延遲手術(shù)模式）；長(zhǎng)程放化療后5～12周手術(shù)。

結(jié)合前述研究，目前臨床上關(guān)于nCRT后合適的手術(shù)間隔時(shí)間尚無定論，不同指南推薦的手術(shù)間隔時(shí)間亦不一致。ESMO《直腸癌診療指南》推薦nCRT后的手術(shù)間隔時(shí)間為6～8周[11]。最新版的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN《直腸癌臨床實(shí)踐指南》推薦nCRT后的手術(shù)間隔時(shí)間為5～12周[11]。臨床外科醫(yī)師應(yīng)該根據(jù)患者具體情況、放療方式及療程等綜合抉擇，選擇合適的手術(shù)間隔時(shí)間，以達(dá)到最優(yōu)臨床效果。

2 不同手術(shù)間隔時(shí)間對(duì)患者的影響

手術(shù)間隔時(shí)間的長(zhǎng)短可能會(huì)影響患者的環(huán)周切緣（circumferential resection margin，CRM）陽性率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、腫瘤降期效果、pCR率及遠(yuǎn)期預(yù)后等。（1）CRM陽性率。適當(dāng)延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間可能提高患者CRM陽性率。Sun等[21]研究發(fā)現(xiàn)，放療結(jié)束后的手術(shù)間隔時(shí)間≥56 d的患者CRM陽性率高于手術(shù)間隔時(shí)間＜56 d的患者。Huntington等[22]分析了國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB）中2004—2006年的6 397例患者的臨床數(shù)據(jù)以評(píng)估放療后的手術(shù)間隔時(shí)間對(duì)腫瘤學(xué)結(jié)果的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)間隔時(shí)間大于60 d與較高的CRM陽性率（6.7vs.4.8%，P=0.009）相關(guān)。（2）手術(shù)時(shí)間和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間可能加重盆腔組織纖維化和微血管病變程度，且等待手術(shù)期間可能會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，影響手術(shù)決策，增加手術(shù)難度，延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，并可導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增多[8,12]。然而也有研究者持不一致的觀點(diǎn)，認(rèn)為延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間并不會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間和增加術(shù)后并發(fā)癥[5,23-26]。Du等[24]報(bào)道的Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于LARC患者，在術(shù)前nCRT結(jié)束后等待時(shí)間≥8周進(jìn)行手術(shù)是安全有效的，與等

待時(shí)間＜8周相比，等待時(shí)間≥8周并不延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間和不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。Figueiredo等[25]報(bào)道的一項(xiàng)多中心前瞻性試驗(yàn)將2007—2016年接受術(shù)前nCRT的470例LARC患者的手術(shù)間隔時(shí)間分為＜12周和≥12周進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)間隔時(shí)間≥12周是安全可行的，不延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間和不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。另有研究提示延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間可降低并發(fā)癥發(fā)生率[17]。（3）pCR率和腫瘤降期效果。實(shí)施術(shù)前nCRT的目的之一即為提高pCR率和實(shí)現(xiàn)降期。多項(xiàng)研究認(rèn)為延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間可以提高pCR率，提升降期效果[5,9,13,16-17,21,23-24,26-28]。Evans等[23]對(duì)比手術(shù)間隔時(shí)間＜8周、6～8周、＞8周的患者腫瘤降期率，發(fā)現(xiàn)手術(shù)間隔時(shí)間＞8周的患者腫瘤降期率更高。Akgun等[27]的一項(xiàng)涉及327例LARC患者的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，與手術(shù)間隔時(shí)間在8周內(nèi)的患者相比，手術(shù)間隔時(shí)間超過8周的患者的pCR率更高，且手術(shù)間隔時(shí)間在10～11周時(shí)pCR率最高。Terzi等[26]研究表明，當(dāng)新輔助放化療和手術(shù)之間的間隔從8周延長(zhǎng)至12周時(shí)，pCR率從12%提高到23.6%。Lichthardt等[28]回顧性分析了德國(guó)StuDoQ直腸癌登記處的1 809例直腸癌患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)手術(shù)間隔時(shí)間延長(zhǎng)組的pCR率和病理良好緩解（pathological good response，pGR）率均更高，手術(shù)間隔時(shí)間在8～10周達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。另有研究持不一致的觀點(diǎn)。Lefevre等[12]研究發(fā)現(xiàn)，將手術(shù)間隔時(shí)間延長(zhǎng)至11周或更長(zhǎng)時(shí)間不會(huì)增加術(shù)后pCR率，且對(duì)降期效果沒有影響。（4）生存預(yù)后。多項(xiàng)研究表明延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間不影響OS[13,15,29-31]。研究表明手術(shù)間隔時(shí)間延長(zhǎng)至8周以上并不會(huì)影響OS，反而增加傷口感染的風(fēng)險(xiǎn)[29]。Lyon R90-01前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，手術(shù)間隔時(shí)間＜2周與6～8周患者的OS、LR比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。一項(xiàng)隨機(jī)多中心臨床研究GRECCAR-6的研究結(jié)果顯示，手術(shù)間隔時(shí)間為7周與11周的患者的DFS、OS、局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]。Ryan等[32]的一項(xiàng)納入25 445例LARC患者的薈萃分析結(jié)果顯示，手術(shù)間隔時(shí)間＜8周與≥8周的患者的局部復(fù)發(fā)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，Huntington等[22]研究結(jié)果認(rèn)為延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間與較短的OS相關(guān)（HR=1.314，95%CI為1.191～1.449，P＜0.001）。（5）其他：手術(shù)間隔時(shí)間對(duì)保肛率、死亡率及根治性切除率等亦有影響[9,15,22,26-25]。

手術(shù)間隔時(shí)間的長(zhǎng)短影響患者的臨床結(jié)局，然而目前不同臨床研究得出結(jié)果差異較大，有待后期更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探討。

3 小結(jié)

LARC的臨床治療較為棘手。術(shù)前nCRT有效提高了LARC患者的pCR率、降期率及保肛率。然而nCRT后手術(shù)間隔時(shí)間的選擇仍存在爭(zhēng)議。普遍認(rèn)為，適當(dāng)延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間可以提高pCR率、提升降期效果，但手術(shù)間隔時(shí)間并不是越長(zhǎng)越好，手術(shù)間隔時(shí)間過長(zhǎng)可能對(duì)提高pCR率并沒有益處，反而帶來其他的問題，目前多認(rèn)為手術(shù)間隔時(shí)間不宜長(zhǎng)于12周。此外，患者的CRM陽性率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及遠(yuǎn)期預(yù)后等也可能會(huì)受到手術(shù)間隔時(shí)間的影響。因此，臨床外科醫(yī)師需結(jié)合患者的具體情況，個(gè)體化慎重選擇合適的手術(shù)間隔時(shí)間，必要時(shí)可以進(jìn)行MDT討論。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及更多高質(zhì)量的臨床研究的開展，相信未來關(guān)于手術(shù)間隔時(shí)間的議題能得到更好的解決。

利益沖突聲明 全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。