帕金森病中醫(yī)藥研究進展

劉京 劉得水 榮華 谷英男 秦文 郭科東 張靖艷 張曉杰

(1黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院；3黑龍江護理高等?？茖W(xué)校)

帕金森病(PD)是西醫(yī)病名，也叫震顫麻痹。PD患病率50歲后逐漸升高，85～89歲達到峰值(男性1.7%，女性1.2%)，在全球疾病負擔(dān)研究(GBD)2016納入的所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，PD增長速度最快〔1〕。PD作為一種高病殘率的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，嚴重影響老年人健康〔2〕。其臨床表現(xiàn)是靜止性震顫或強直僵硬麻痹、行為遲緩、姿勢步態(tài)異常等多種癥狀。致病機理多為含色素的神經(jīng)元變性、缺失，以黑質(zhì)致密部多巴胺(DA)能神經(jīng)元尤為顯著〔3〕。其發(fā)病原因尚未完全明晰，可能與遺傳、環(huán)境、年齡及氧化應(yīng)激等因素有關(guān)。臨床上多巴類和抗膽堿類藥物是其治療的主要藥物，西醫(yī)治療可以直接緩解癥狀，但不能控制疾病進程，并在長期的治療過程中，出現(xiàn)耗損現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象等不良反應(yīng)〔4〕。中醫(yī)藥在PD的治療中有著一定療效和優(yōu)勢，如緩解主癥，配合西藥增強療效，減輕患者長期服用醫(yī)藥所產(chǎn)生的不良反應(yīng)?，F(xiàn)對近年來中醫(yī)藥治療PD的認識研究進行綜述。

1 中醫(yī)對PD的認識

中醫(yī)學(xué)中無PD名，根據(jù)其臨床發(fā)病特點及臨床表現(xiàn)，在中醫(yī)學(xué)中屬于“顫病”“拘病”或“顫拘病”范疇。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有“其病動搖” “掉為顫掉，眩為眩運，風(fēng)淫所致也”?！端貑枴分小爸T風(fēng)掉眩，皆屬于肝”“諸暴強直，皆屬于腎”“諸痙項強，皆屬于濕”，其中“掉”“強直”“痙”均為PD運動障礙的癥狀。后世醫(yī)家對本病不斷深入研究和發(fā)展，成果頗豐。鄭春葉等〔5〕認為以靜止性震顫為主者可擬診為中醫(yī)“顫病”；以肌肉緊張拘緊，行動遲緩為主者可擬診為中醫(yī)“拘病”，二者皆明顯者可擬診為中醫(yī)“顫拘病”。張永超等〔6〕在黃世敏等〔7〕“虛氣留滯”的病機理論基礎(chǔ)上，進一步闡明PD的發(fā)病基礎(chǔ)為諸氣虧虛、肝腎不足(虛氣)；其重要病理環(huán)節(jié)為氣滯、痰濁、血瘀、內(nèi)風(fēng)毒損(留滯)。楊明會等〔8〕認為其病位在腦，病性為本虛標(biāo)實，以腎虛為本、瘀血阻滯腦絡(luò)為標(biāo)。腎精虧虛不能滋養(yǎng)肝木，則血脈滯澀、筋脈失養(yǎng)、瘀血停滯、蘊結(jié)腦竅、精血不繼、腦髓失充。李紅杏等〔9〕認為本病以肝腎虧虛、氣血不足為本，風(fēng)、痰、火、瘀等致病因素為標(biāo)。張杰等〔10〕對馬云枝教授治療PD的經(jīng)驗進行了闡述，認為本病的發(fā)病根本是肝腎虧虛，病機為脾虛痰濁瘀血內(nèi)生。年老腎氣衰少，氣不推動則血行凝滯，津液失布則痰濁內(nèi)生，痰瘀交阻于腦竅經(jīng)脈，脈道澀滯，血失流暢，諸臟腑四肢百骸失于濡養(yǎng)而見肌肉強直、震顫、活動障礙等癥。文曉東等〔11〕認為其病在厥陰，厥陰以肝和心包的臟腑經(jīng)絡(luò)氣化為基礎(chǔ)，有寒熱相雜之性，厥陰臟虛、肝臟功能失調(diào)，寒熱相激，陰陽相蕩而風(fēng)起顫動。綜上可知，多數(shù)醫(yī)家認為本病因漸入老年，肝腎自虧，筋脈失養(yǎng)；或長期從事體力勞動、房事不節(jié)等消耗肝陰腎津；或因情志過極，氣機失調(diào)等，致虛風(fēng)內(nèi)動而發(fā)病。病位在筋脈與腦，與肝、脾、肺、腎等臟有關(guān)，病性為本虛標(biāo)實，即肝腎虧虛、氣血不足為病之本，風(fēng)、火、痰、瘀之毒為病之標(biāo)，標(biāo)本之間相互影響。因此，臨床治療PD多以滋補肝腎、益氣養(yǎng)血為主〔12，13〕。

2 中醫(yī)對PD的治療

2.1經(jīng)典方藥 中醫(yī)藥在PD治療方面有悠久歷史，后世醫(yī)家在此基礎(chǔ)上不斷豐富發(fā)展，如鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯、大定風(fēng)珠等，均有不錯的療效與評價。李曉明等〔14〕實驗研究表明鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯對PD肝陽上亢證大鼠的腦組織氧化損傷具有保護作用，抑制PD肝陽上亢證大鼠中腦組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)，其機制可能與其活化腦組織核因子(NF)E2相關(guān)因子(Nrf)2抗氧化防御體系有關(guān)。Liu等〔15〕實驗研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲(TGY)水提取物可減輕SH-SY5Y細胞的凋亡和PD大鼠中DA能神經(jīng)元的損失，降低α-突觸核蛋白(syn)的水平并阻止DA能神經(jīng)元變性，對體內(nèi)外PD模型有神經(jīng)保護作用。陳秀艷等〔16〕實驗結(jié)果表明地黃飲子對PD腎虛證模型大鼠有明顯治療作用，其通過調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能，降低腦組織內(nèi)脂褐素、單胺氧化酶含量等，延緩DA神經(jīng)遞質(zhì)降解速度，且降低黑質(zhì)區(qū)DA能神經(jīng)元的損傷。楊芳等〔17〕用三甲復(fù)脈湯加減治療姿勢不穩(wěn)或步態(tài)障礙型PD患者的抑郁和睡眠障礙，且與左旋多巴合用增強療效，研究發(fā)現(xiàn)其機制可能與外周血白細胞介素(IL)-17的調(diào)節(jié)和尿酸的水平有關(guān)。劉輝等〔18〕將96例伴發(fā)疼痛癥狀的肝腎陰虛型PD患者，隨機均分為對照組和觀察組，兩組同時給予多巴絲肼片治療，對照組加服復(fù)方海蛇膠囊，觀察組加服大定風(fēng)珠加減治療，治療1個月后結(jié)果對比顯示，大定風(fēng)珠加減聯(lián)合西藥可明顯改善患者疼痛癥狀，改善修復(fù)神經(jīng)功能，提高療效。徐驍?shù)取?9〕選取PD患者60例，隨機均分為研究組和對照組，對照組繼續(xù)服用原劑量常規(guī)西藥，研究組在西藥的基礎(chǔ)上加予芍藥甘草湯加味，治療3個月后，結(jié)果對比表明，對照組有效率43.33%，研究組有效率83.33%，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，芍藥甘草湯可以改善PD患者的臨床癥狀，療效優(yōu)于單純西藥治療且可降低西藥的用量和不良反應(yīng)。

2.2專方驗方 葛邦雨等〔20〕自擬熄風(fēng)定顫合劑：當(dāng)歸15 g，川芎15 g，益母草20 g，生麥芽60 g，洋金花 0.6 g，桑葉15 g，白蒺藜 15 g。用水煮醇沉法制成合劑 200 ml，酌加矯味劑與防腐劑。每日 3 次，每次 100 ml。周風(fēng)華等〔21〕對蛋白酶抑制因子誘導(dǎo)的 PD大鼠用熄風(fēng)止顫合劑進行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其癥狀明顯好轉(zhuǎn)。其作用機制可能是改善黑質(zhì)DA神經(jīng)元的超微結(jié)構(gòu)，降低了DA神經(jīng)元的凋亡。豐廣魁等〔22〕自擬鎮(zhèn)顫舒膠囊：生白芍、珍珠母各 30 g，鉤藤15 g，當(dāng)歸、僵蠶、葛根、厚樸各 12 g，黃芪 16 g，炙甘草 9 g，川芎 6 g。藥物經(jīng)水煎，醇提，酸浸，酶解等提取揮發(fā)油，按一定比例混勻為末分裝成膠囊，有補益精血，柔肝熄風(fēng)之效。卞光榮等〔23〕進一步闡明該藥對早期震顫為主型PD療效顯著，其作用機制可能與提高PD患者血漿DA水平有關(guān)。傅麗萍〔24〕自擬熄風(fēng)定震湯：天麻 10 g，熟地黃、當(dāng)歸、川芎、白芍、鉤藤各 15 g，黃芪 20 g。水煎煮，去渣取汁，每日1劑，12 w為1個療程。臨床上有明顯改善PD癥狀，安全有效且能減輕美多巴的毒副作用，全方共奏平肝祛風(fēng)、益氣養(yǎng)血、舒筋榮脈之功。其機制可能是通過抑制氧化應(yīng)激以延緩PD的發(fā)展。徐鵬恒等〔25〕自擬治療PD的中藥基礎(chǔ)方：復(fù)方地黃方(熟地黃 20 g，白芍 30 g，鉤藤 15 g，珍珠母 15 g，丹參 20 g，石菖蒲 12 g，全蝎2 g)。根據(jù)不同臨床癥狀，隨證加減，在延緩疾病進程上取得顯著療效。張蕾等〔26〕進一步研究證實本方多靶點，多途徑作用于PD發(fā)病，有降低化學(xué)合成藥物的副作用，有“增效減毒”之效。其作用機制與提高DA含量，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。

2.3中醫(yī)特色療法 有研究者發(fā)現(xiàn)針刺陽陵泉可改善小鼠運動能力，針刺誘導(dǎo)的突觸DA可得性增強，對DA能神經(jīng)元的恢復(fù)有重要作用〔27〕，其后有研究者表明針刺陽陵泉可使PD患者大腦中央前回和前額皮質(zhì)活躍度強于正常人〔28〕。又研究發(fā)現(xiàn)針刺陽陵泉穴有清除異常積聚的α-syn自噬的作用，減輕小鼠α-syn積累以緩解其毒性，提高 PD模型小鼠的運動功能〔29〕，提示針刺陽陵泉可能是治療PD的有效方法。最新研究表明，杞菊地黃丸配合針刺陽陵泉可增強PD模型大鼠的抗氧化能力，且有保護神經(jīng)功能〔30〕。此外，馬駿等〔31〕用電針療法對PD模型大鼠的實驗表明，取“風(fēng)府、太沖”穴可保護DA神經(jīng)元，其作用機制可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑下游細胞的凋亡因子相關(guān)。Toosizadeh等〔32〕用電針療法對15例PD患者的臨床觀察表明，取百會、大椎、合谷、太沖、太溪、委中、陽陵泉、三陰交、足三里、足運感區(qū)、平衡區(qū)等，可減緩PD患者的整體癥狀，減輕患者痛苦。針灸在臨床試驗中對PD的治療效果頗豐，可調(diào)節(jié)抗氧化防御系統(tǒng)〔33〕，對小膠質(zhì)細胞的激活和炎癥反應(yīng)有抑制作用〔34〕，也可減少抗PD藥物用量并降低其藥物不良反應(yīng)，改善臨床癥狀〔32，35〕。針灸有簡、便、廉、驗的特點，在治療 PD方面有獨特的優(yōu)勢和潛力，臨床應(yīng)用廣泛。

2.4單味中藥提取物 甘草苷和異甘草素是中藥甘草的兩種有效成分，兩者均可減少α-syn寡聚體和纖維的形成，且異甘草素可降低α-syn聚集所致的膜損傷等作用，減輕DA能神經(jīng)元的變性壞死〔36〕。香椿子多酚通過下調(diào)p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路而有效逆轉(zhuǎn)6-羥基多巴(OHDA)所致的PC12細胞損傷，從而減輕PD模型的神經(jīng)炎癥反應(yīng)〔37〕。獨活香豆素可改善PD模型大鼠行為學(xué)異常，其機制可能與降低大鼠血清IL-1α、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α炎癥因子表達有關(guān)〔38〕。姜黃素可抑制1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)刺激的原代星形膠質(zhì)細胞中促炎細胞因子的產(chǎn)生，其通過影響NF-κB和干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)3途徑減輕神經(jīng)炎癥〔39〕。同時，姜黃素也可上調(diào)堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)，神經(jīng)生長因子(NGF)和受體酪氨酸激酶(Trk)A的表達，升高黑質(zhì)中的DA和乙酰膽堿水平，由此可見，姜黃素是通過改善神經(jīng)功能來發(fā)揮對PD大腦的保護作用〔40〕。紅景天苷、丹皮酚和白藜蘆醇均能穩(wěn)定提高線粒體膜電位水平以保護神經(jīng)細胞，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而對DA能神經(jīng)元發(fā)揮保護效應(yīng)〔41～44〕。以上研究證實，單味中藥提取物在減少細胞損傷凋零，神經(jīng)炎癥反應(yīng)、清除氧自由基、保護DA能神經(jīng)元方面發(fā)揮重要作用，治療價值明顯。目前對單味中藥提取物治療 PD有大量實驗研究報道，但其臨床研究較少，有待更多的臨床研究證實其療效。

綜上，中醫(yī)藥治療PD療效顯著，且中醫(yī)辨證論治的最大優(yōu)勢體現(xiàn)在為PD患者設(shè)計承擔(dān)最小風(fēng)險，獲得最大治療利益的個體化治療方案，非千人一方。但中醫(yī)辨證分型特點的實驗指標(biāo)及評價體系尚未統(tǒng)一，客觀臨床療效評價的體系亟待完善；其次，在專藥專方上，以辨病為主體，固定或相對固定(如基本方加減治療)的方藥，其優(yōu)點是用途明確，藥效力專，便于總結(jié)資料。但專藥專方的文獻報道樣本量小，療效評價標(biāo)準(zhǔn)和方法應(yīng)用的差異性較大。再者，針灸作為非藥物手段治療PD，在改善運動癥狀和非運動癥狀方面都有明顯療效，但針灸方法很難做到量化及標(biāo)準(zhǔn)化，在臨床治療PD可操作性和同一性方面存在難度。因此中醫(yī)藥對PD的治療仍需進一步完善和改進，建立切實可行的分型標(biāo)準(zhǔn)與用藥規(guī)范，篩選出最優(yōu)的臨床解決方案，為更多的病患減少疾病痛苦。