• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    LncRNA在骨質疏松中對破骨細胞作用的研究進展

    2022-11-21 20:04:58胡芳科張銀光
    中國老年學雜志 2022年19期
    關鍵詞:骨細胞成骨細胞分化

    胡芳科 張銀光

    (天津市天津醫(yī)院創(chuàng)傷骨科,天津 300201)

    長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類長度大于200 nt,但不具備編碼蛋白質功能的RNA〔1〕。人類基因總數(shù)已達到60 554個,其中75%被轉錄,然而只有2%才可編碼蛋白質,其余RNA均不具有編碼功能,而lncRNA占到非編碼RNA的80%〔2〕,目前GENCODE數(shù)據(jù)庫(V32)中登記的人類lncRNAs可多達17 910種。LncRNA起初被認為是基因組轉錄的一個“噪音”,不具有生物學功能〔3〕,但自2002年lncRNA的概念首次提出以來〔4〕,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)lncRNA在基因表達調控方面發(fā)揮重要的作用,參與調控眾多的生物學進程,如細胞增殖分化、物種進化、胚胎發(fā)育、物質代謝及腫瘤發(fā)生等〔5,6〕。研究發(fā)現(xiàn),lncRNAs在DNA甲基化和組蛋白修飾等方面也起重要調控作用,在骨形成和骨吸收方面也發(fā)揮重要作用〔7〕。

    骨質疏松是骨代謝失衡所導致的全身代謝性疾病。骨代謝是一個動態(tài)平衡過程,骨吸收大于骨形成,破骨細胞的分化或其功能的改變所導致的骨改建失衡是骨質疏松的重要病理基礎〔8〕。破骨細胞由造血干細胞(HSCs)中的單核/巨噬細胞系所分化而來,其在形成、增殖、分化、成熟及凋亡過程中受多種信號通路的影響〔9〕,越來越多的研究顯示多種lncRNAs對其中多條信號通路起調控作用〔10〕。Dou等〔11〕通過誘導小鼠單核巨噬細胞白血病細胞(RAW264.7)向破骨細胞分化,采用芯片技術分析破骨細胞分化不同階段lncRNA的差異表達,結果發(fā)現(xiàn)破骨前體細胞階段有1 643條lncRNA表達上調,2 705條表達下調;破骨細胞成熟階段有1 896條lncRNA表達上調,2 706條表達下調;破骨細胞激活階段有2 716條表達上調,3 124條表達下調。Zhou等〔12〕通過絕經(jīng)后骨質疏松患者外周血單核細胞的研究發(fā)現(xiàn),有309條lncRNAs上調與266條lncRNA下調。越來越多的lncRNAs被發(fā)現(xiàn)于破骨細胞的分化增殖中起重要調節(jié)作用。

    LncRNA在骨質疏松中對于破骨細胞的作用機制是近兩年來的研究熱點之一。LncRNA可以依賴與靶基因的相對位置及序列特點,采用如通過將轉錄調控因子募集到鄰近的靶基因啟動子上的方式等,在轉錄水平上調控靶基因的表達〔13〕。核轉錄因子(NF)-κB受體激活劑(RANK)/破骨細胞分化因子(RANKL)/護骨素(OPG)信號通路是影響破骨細胞分化與成熟的經(jīng)典信號通路〔14〕,多項研究發(fā)現(xiàn)lncRNA對于該通路有重要的調節(jié)作用〔14~16〕。除此之外,最新研究發(fā)現(xiàn)對于Notch信號通路〔17,18〕、活化T-細胞核因子蛋白(NFATc)1通路〔10,19〕、磷脂酰肌醇三激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路〔20〕、無翅型MMTV整合位點家族成員(WNT)4通路〔21〕及磷酸酯酶與張力蛋白同源物(PTEN)通路〔22〕等也有明確的調節(jié)作用。檢索文獻發(fā)現(xiàn),目前仍缺乏關于lncRNA在骨質疏松中對于破骨細胞作用機制的詳盡總結。本文基于上面情況,就lncRNA在骨質疏松中對于破骨細胞的研究進展進行詳盡綜述,為骨質疏松的進一步研究奠定基礎,期待將來發(fā)現(xiàn)針對lncRNA的骨質疏松治療靶點。

    1 RNAK/RNAKL信號通路

    1.1LncRNA-AK077216促進破骨細胞分化與骨吸收 NFATc1是一種破骨細胞生成轉錄因子,可經(jīng)由RANK/RANKL通路激活絲裂酶原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB途徑,進而促進破骨細胞的分化〔23〕。NIP45可抑制NFATc1的表達,負向調節(jié)破骨細胞的分化和骨吸收〔24〕。Liu等〔15〕通過芯片檢測和熒光定量聚合酶鏈式反應(qPCR)實驗,發(fā)現(xiàn)在破骨細胞生成過程中l(wèi)ncRNA-AK077216的表達顯著上調。進一步研究發(fā)現(xiàn),lnc-AK077216可抑制活化T細胞核因子胞質相互作用蛋白(NIP)45的表達,進而上調NFATc1的表達,促進RANKL誘導的破骨細胞生成和骨吸收〔15〕。Lnc-AK077216作為一種調節(jié)破骨細胞形成和功能的lncRNA,同時還可抑制破骨前體細胞凋亡,發(fā)揮其促進破骨細胞分化并增強骨吸收的功能〔25〕。

    1.2LncRNA-Bmncr抑制破骨細胞分化 先前研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-Bmncr可促進成骨細胞分化并抑制成脂細胞分化,從而在骨質疏松中起重要作用〔26〕。Chen等〔14〕應用RAW264.7、大鼠骨髓間充質干細胞(BMMs)及小鼠骨質疏松模型的研究發(fā)現(xiàn),在骨質疏松小鼠中l(wèi)ncRNA-Bmncr的表達降低,并可通過抑制RANK/RANKL通路,抑制Atp6v0d2、人抗酒石酸酸性磷酸酶(Acp5)、降鈣素受體基因(Ctr)及基質金屬蛋白酶(Mmp)9的表達,進而抑制破骨細胞分化及骨吸收,從而起到抑制骨質疏松的作用〔14〕。

    1.3LncRNA-NONMMUT037835.2抑制破骨細胞分化 Chang等〔16〕通過共表達網(wǎng)絡篩選破骨細胞在各發(fā)育時期相關的lncRNAs-信使RNA(mRNAs),分析結果提示lncRNA-NONMMUT037835.2在破骨細胞分化中起重要作用。在C57Bl/6J小鼠實驗中發(fā)現(xiàn),lncRNA-NONMMUT037835.2的上調可抑制破骨細胞分化,而其下調則可促進破骨細胞的形成與融合。研究進一步發(fā)現(xiàn),本作用可能是通過負向調節(jié)RANK的表達及抑制NF-κB/MAPK信號通路實現(xiàn)的〔16〕。

    1.4LncRNA-SNHG15抑制破骨細胞增殖 Liu等〔27〕在脊柱結核患者中的研究發(fā)現(xiàn),lncRNA-SNHG15的表達水平明顯升高。應用RAW264.7細胞系培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn),抑制lncRNA-SNHG15的表達可通過RANK/RANKL信號通路抑制IL-6與TNF-α等炎性因子,抑制破骨細胞增殖,但其在骨質疏松中的作用仍有待進一步研究。

    2 Notch信號通路

    2.1LncRNA-LINC00311促進破骨細胞分化 Notch信號通路不僅可增加骨質疏松患者成骨細胞的增殖與分化〔28〕,還可影響破骨細胞的增殖與分化〔17〕。δ樣配體(DLL)3是目前僅在哺乳動物中鑒定出的位于Notch信號通路中的分歧配體和調節(jié)劑,其與成骨誘導有關,還可通過Notch2調節(jié)破骨細胞的生成〔29〕,lncRNA-LINC00311正是通過DLL3調節(jié)Notch信號通路,從而影響破骨細胞的分化。Wang等〔17〕在大鼠骨質疏松的研究中發(fā)現(xiàn),lncRNA-LINC00311的上調可負向影響DLL3和Notch1,從而調節(jié)Notch信號通路,上調Notch2的水平,促進破骨細胞的增殖與分化,抑制破骨細胞的凋亡,最終導致骨質疏松的發(fā)生。

    2.2LncRNA-DANCR促進破骨細胞生成 LncRNA-DANCR不僅可通過p38/MAPK通路及叉頭框轉錄因子(FOXO)1通路影響成骨細胞分化〔30〕,還可通過Jagged1影響Notch通路,進而影響破骨細胞的形成〔18〕。Jagged1是Notch通路上破骨細胞的重要調節(jié)因子,可促進破骨細胞的生成〔31〕,miR-34a-5p也可抑制破骨細胞的生成并可與lncRNA-DANCR特異性作用〔32〕。Zhang等〔18〕在牙根應力研究中發(fā)現(xiàn),阻斷l(xiāng)ncRNA-DANCR可以下調Jagged1,抑制破骨細胞的生成與骨吸收。進一步研究發(fā)現(xiàn),這一作用與DANCR /miR-34a-5p有關。

    3 NFATc1信號通路

    3.1LncRNA-MIRG促進破骨細胞生成 LncRNA-MIRG是一種在肢體、肝臟及胎盤中高表達的lncRNA,研究發(fā)現(xiàn)其可與miR-1897特異性作用,促進破骨細胞生成與骨吸收〔19〕。Ling等〔19〕通過RAW264.7細胞系培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn),lncRNA-MIRG在破骨細胞生成過程中高表達,且其高表達與破骨細胞生成及吸收有關。進一步研究發(fā)現(xiàn),lncRNA-MIRG可與miR-1897特異性作用,從而上調NFATc1功能,促進破骨細胞的生成與骨吸收。

    3.2LncRNA-ENSMUST00000134832和lncRNA-AK082203促破骨細胞分化 竇策〔10〕通過RAW264.7與小鼠骨髓巨噬細胞系BMMs進行破骨細胞分化培養(yǎng),應用芯片技術檢測破骨細胞分化過程中各個階段的表達情況,構建lncRNA表達分析網(wǎng)絡,篩選出lncRNA-ENSMUST00000134832和lncRNA-AK082203,進一步研究發(fā)現(xiàn)其與轉錄因子人活化T細胞核因子(NFAT)1密切關聯(lián),可上調NFAT1的表達,進而促進NFATc1的表達,實現(xiàn)了自我放大中的促進作用,是破骨細胞分化過程中正向調控的lncRNA。

    3.3LncRNA-Janus激酶(Jak)3促進破骨細胞分化 Lee等〔33〕在痛風患者的研究發(fā)現(xiàn),lncRNA-Jak3及其共表達模式顯著上調。通過巨噬細胞系RAW264.7細胞系研究發(fā)現(xiàn),在單水合尿酸鈉(MSU)誘導的條件下,lncRNA-Jak3可上調NFATc1的表達,促進破骨細胞分化。進一步機制研究發(fā)現(xiàn),這一過程是通過NFATc1激活組織蛋白酶(Cts)k而實現(xiàn)的〔33〕,但其在骨質疏松中的作用仍有待進一步研究。

    4 其他信號通路

    4.1LncRNA鋅指和BTB結構域蛋白(ZBTB)40-IT1與lncRNA-ZBTB40通過WNT4等調節(jié)破骨細胞分化 ZBTB40、ZBTB40-IT1與WNT4基因均位于人1p36染色體上,WNT4可通過非經(jīng)典WNT通路抑制NF-κB,從而促進間充質干細胞(MSCs)向成骨細胞分化以抑制骨質疏松〔34〕。LncRNA-ZBTB40-IT1是ZBTB40內含子的選擇性剪接體,與ZBTB40的作用正好相反。Mei等〔21〕通過人骨肉瘤細胞系U2OS與人成骨細胞系hFOB1.19培養(yǎng),實驗結果發(fā)現(xiàn)lncRNA-ZBTB40-IT1可調控WNT4通路,影響WNT4、Runt家族相關轉錄因子(RUNX)2、骨細胞特異性轉錄因子(OSX)、堿性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型膠原α1基因(COL1A1)、OPG與RANKL等因子的表達,從而抑制成骨細胞分化并促進破骨細胞分化,促進骨質疏松的發(fā)生〔21〕。ZBTB40可抑制ZBTB40-IT1的表達,與lncRNA-ZBTB40-IT1的作用正相反。本研究發(fā)現(xiàn),在人骨肉瘤細胞U2OS細胞系中,甲狀旁腺素可拮抗lncRNA-ZBTB40-IT1的作用并對ZBTB40無明顯影響。本研究還發(fā)現(xiàn),單核苷酸多態(tài)性(SNP)srs34920465與rs6426749可分別通過招募轉錄因子UN:FOS與環(huán)磷酸腺苷應答元件結合蛋白(CREB)1的方式調控ZBTB40與ZBTB40-IT1的表達〔21〕。關于lncRNAZBTB40-IT1與lncRNA-ZBTB40在破骨細胞中的作用機制仍有待進一步研究。

    4.2LncRNA-牛磺酸上調基因(TUG)1通過PTEN促進破骨細胞的增殖 LncRNA-TUG1在腫瘤及強直性脊柱炎中起重要作用,PTEN通路在破骨細胞凋亡中起重要作用〔35〕,研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-TUG1可通過PTEN通路促進破骨細胞的增殖并抑制其凋亡〔22〕。Han等〔22〕研究發(fā)現(xiàn),在骨質疏松患者的外周血中l(wèi)ncRNA-TUG1的水平明顯升高且與骨質疏松的嚴重程度有關。通過C57Bl/6J小鼠的研究發(fā)現(xiàn),lncRNA-TUG1的上調可以促進破骨細胞的增殖并抑制凋亡,而其下調正好起相關的作用。進一步研究發(fā)現(xiàn),lncRNA-TUG1的上調伴隨著PTEN的下調,作者認為lncRNA-TUG1的促骨質疏松作用是通過PTEN實現(xiàn)的,具體機制有待進一步研究〔22〕。

    4.3LncRNA-核富集轉錄體(NEAT)1促破骨細胞分化 NEAT1是一種主要定位在細胞核內的lncRNA,可參與旁斑的形成。洪宇桁等〔36〕及樊萍等〔37〕通過小鼠骨質疏松模型及RAW264.7細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn),lncRNA-NEAT1在骨質疏松及破骨分化過程中的表達顯著上調,而干擾lncRNA-NEAT1的表達可抑制破骨細胞活性。作者認為lncRNA-NEAT1可促進破骨細胞分化并阻滯成骨細胞分化,從而促進骨質疏松的發(fā)生,但其誘導破骨細胞分化的具體作用機制尚未明確,仍有待進一步研究〔36,37〕。

    4.4LncRNA-DANCR通過鋸齒蛋白(Jagged)1及炎癥因子白細胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α影響破骨細胞生成 從免疫角度上看,骨質疏松可被認為是一種由免疫介導的慢性炎癥性疾病。各種原因導致細胞因子的產(chǎn)生和免疫炎癥反應的激活,破骨細胞活性增強、骨轉換失調,從而導致骨吸收作用增強,產(chǎn)生骨質疏松〔34〕。外周血單核細胞是破骨細胞的前體,可直接參與破骨細胞的生成,還可分泌破骨細胞生成因子IL-6和TNF-α,而IL-6和TNF-α又可作為免疫因子,直接參與骨質疏松的調控〔38〕。LncRNA-DANCR是一種與多種惡性腫瘤有關的lncRNA,Tong等〔39〕研究發(fā)現(xiàn),在絕經(jīng)后骨質疏松患者中,外周血單核細胞中l(wèi)ncRNA-DANCR的表達顯著提高且與IL-6和TNF-α的表達存在相關性,lncRNA-DANCR可通過炎性因子IL-6和TNF-α促進破骨細胞的生成〔9〕。

    4.5LncRNA-結直腸腫瘤差異表達基因(CRNDE)通過PI3K/Akt信號通路促進破骨細胞增殖 LncRNA-CRNDE最初發(fā)現(xiàn)于結直腸癌中,在多種惡性腫瘤中都有表達〔40〕。Li等〔20〕應用人破骨細胞的研究發(fā)現(xiàn),lncRNA-CRNDE在絕經(jīng)后骨質疏松患者的破骨細胞中高表達,且高表達的lncRNA-CRNDE可通過PI3K/Akt信號通路促進破骨細胞增殖并抑制其凋亡。研究還發(fā)現(xiàn),雌激素雖可拮抗這一作用,但在雌激素缺乏時本途徑依然存在。作者認為對于雌激素缺乏的絕經(jīng)后骨質疏松患者,lncRNA-CRNDE可能提供新的治療方法。

    4.6LncRNA-腫瘤易感候選基因(CASC)11與絕經(jīng)后骨質疏松有關 LncRNA-CASC11是一種在多種腫瘤中起作用的lncRNA。Yu等〔41〕研究發(fā)現(xiàn),在絕經(jīng)后骨質疏松患者血清中l(wèi)ncRNA-CASC11與TNF-α明顯升高,升高的lncRNA-CASC11及TNF-α對于絕經(jīng)后骨質疏松具有診斷意義,且隨訪還發(fā)現(xiàn)其升高與絕經(jīng)后骨質疏松的治療進程及復發(fā)情況有關。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)后骨質疏松患者經(jīng)過治療后,血清lncRNA-CASC11與TNF-α水平都有明顯降低。該研究進一步通過人破骨細胞培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn),升高的lncRNA-CASC11與破骨細胞有關,CASC11過表達可導致TNF-α水平的升高,但其具體機制還有待進一步研究〔41〕。

    4.7LncRNA-人肺腺癌轉移相關轉錄本1基因(MALAT1)通過miR-124促進破骨細胞分化加速骨修復 在骨損傷的情況下,骨質修復的過程需要破骨細胞的重吸收和內皮祖細胞(EPCs)刺激下的血管再生及骨生成。Cui等〔42〕通過小鼠骨折模型的研究發(fā)現(xiàn),在骨質的修復過程中,lncRNA-MALAT1的水平明顯增高。LncRNA-MALAT1可直接與miR-124結合從而負性調節(jié)miR-124功能,上調β1整合素(ITGB1)水平,從而增強EPCs誘導的BMMs的遷移及破骨細胞分化,而miR-124的過表達則可反作用于該機制。進一步的研究發(fā)現(xiàn),這一作用是通過lncRNA-MALAT1/miR-124/ITGB1實現(xiàn)的〔42〕。

    4.8LncRNA-AK131850通過miR-93-5p促進新生血管生成 Quan等〔43〕應用RAW264.7細胞進行血管再生的研究發(fā)現(xiàn),在破骨細胞的形成過程中,lncRNA-AK131850在新生破骨細胞與成熟破骨細胞中可特異性結合并抑制miR-93-5p,使血管內皮細胞生長因子(VEGF)α分泌增加,進而促進EPCs向新生血管分化,當lncRNA-AK131850抑制時起相反作用。該研究雖然發(fā)現(xiàn)在新生破骨細胞與成熟破骨細胞中l(wèi)ncRNA-AK131850可特異性結合并抑制miR-93-5p,但對于破骨細胞分化及凋亡的影響還有待進一步研究。

    綜上,目前已發(fā)現(xiàn)多種lncRNAs通過多條信號通路調節(jié)破骨細胞的分化及增殖等,從而影響了骨質疏松的過程。鑒于雙膦酸鹽類等針對破骨細胞的骨質疏松治療藥物的臨床效果及可能抑制骨重建而增加骨脆性的副作用〔44〕,探索及發(fā)現(xiàn)新的治療靶點是將來的研究熱點,期待將來發(fā)現(xiàn)針對于lncRNA的骨質疏松新治療靶點。

    猜你喜歡
    骨細胞成骨細胞分化
    機械應力下骨細胞行為變化的研究進展
    兩次中美貨幣政策分化的比較及啟示
    調節(jié)破骨細胞功能的相關信號分子的研究進展
    分化型甲狀腺癌切除術后多發(fā)骨轉移一例
    骨細胞在正畸牙移動骨重塑中作用的研究進展
    淫羊藿次苷Ⅱ通過p38MAPK調控成骨細胞護骨素表達的體外研究
    土家傳統(tǒng)藥刺老苞總皂苷對2O2誘導的MC3T3-E1成骨細胞損傷改善
    Bim在激素誘導成骨細胞凋亡中的表達及意義
    Cofilin與分化的研究進展
    機械力對骨細胞誘導破骨細胞分化作用的影響
    欧美成人免费av一区二区三区| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产精品久久久av美女十八| 亚洲精品在线美女| 夜夜爽天天搞| 亚洲av电影在线进入| 久久久久久久久久黄片| 香蕉av资源在线| 国产精品二区激情视频| 香蕉国产在线看| 久久伊人香网站| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 日韩欧美国产一区二区入口| 99国产综合亚洲精品| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 久久伊人香网站| 美女国产高潮福利片在线看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲国产精品成人综合色| 国产亚洲欧美98| 久久久久久久久中文| 妹子高潮喷水视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 视频在线观看一区二区三区| 中文在线观看免费www的网站 | 亚洲午夜理论影院| 午夜影院日韩av| 午夜福利免费观看在线| 免费在线观看成人毛片| 国产亚洲精品一区二区www| 国产爱豆传媒在线观看 | 一个人观看的视频www高清免费观看 | 黄色 视频免费看| 亚洲第一青青草原| 午夜福利视频1000在线观看| 黄色a级毛片大全视频| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 美女免费视频网站| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产日本99.免费观看| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲 国产 在线| 久久精品影院6| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产精品98久久久久久宅男小说| 欧美午夜高清在线| 色播亚洲综合网| 香蕉国产在线看| 18禁观看日本| 手机成人av网站| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 一本综合久久免费| 国产亚洲精品一区二区www| 搞女人的毛片| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 婷婷亚洲欧美| 身体一侧抽搐| 亚洲 国产 在线| 午夜福利欧美成人| 色综合亚洲欧美另类图片| 欧美中文日本在线观看视频| 青草久久国产| 好男人在线观看高清免费视频 | 欧美激情极品国产一区二区三区| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲国产精品sss在线观看| 美女午夜性视频免费| 亚洲精品一区av在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久精品人妻少妇| 亚洲熟妇熟女久久| 久久精品91无色码中文字幕| 午夜老司机福利片| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 韩国av一区二区三区四区| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产又爽黄色视频| 国产欧美日韩一区二区三| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 久久性视频一级片| 免费在线观看成人毛片| 午夜成年电影在线免费观看| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产精品野战在线观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产精品国产高清国产av| 午夜福利在线在线| 亚洲无线在线观看| 女人被狂操c到高潮| 欧美乱色亚洲激情| 草草在线视频免费看| a级毛片在线看网站| √禁漫天堂资源中文www| 激情在线观看视频在线高清| 免费电影在线观看免费观看| 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲精品av麻豆狂野| 成人av一区二区三区在线看| 日韩三级视频一区二区三区| 中文字幕精品亚洲无线码一区 | 亚洲自拍偷在线| 91av网站免费观看| 欧美国产日韩亚洲一区| 色哟哟哟哟哟哟| 十八禁网站免费在线| 国产熟女午夜一区二区三区| 搡老熟女国产l中国老女人| 午夜影院日韩av| 国产成人精品久久二区二区91| 成人18禁在线播放| 999久久久精品免费观看国产| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产精品亚洲美女久久久| 午夜激情福利司机影院| 国内精品久久久久久久电影| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产亚洲欧美精品永久| 麻豆一二三区av精品| 日韩精品青青久久久久久| 黑丝袜美女国产一区| 99久久精品国产亚洲精品| 91九色精品人成在线观看| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 久久性视频一级片| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 18美女黄网站色大片免费观看| 久久人妻av系列| 999精品在线视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 欧美黄色淫秽网站| 久久香蕉精品热| 亚洲男人天堂网一区| 中文字幕人妻熟女乱码| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产不卡一卡二| 欧美在线一区亚洲| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 久久精品人妻少妇| 1024视频免费在线观看| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 此物有八面人人有两片| 最近最新中文字幕大全免费视频| xxx96com| 久久久国产欧美日韩av| 制服诱惑二区| 女性被躁到高潮视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 免费在线观看成人毛片| 日韩中文字幕欧美一区二区| 一个人免费在线观看的高清视频| svipshipincom国产片| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 99在线人妻在线中文字幕| 老司机午夜十八禁免费视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久久国产成人免费| 国产亚洲精品av在线| 午夜a级毛片| 丝袜人妻中文字幕| 欧美乱码精品一区二区三区| 婷婷六月久久综合丁香| 国产视频内射| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美黑人欧美精品刺激| 久久草成人影院| 一级黄色大片毛片| 国产精品精品国产色婷婷| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产精品综合久久久久久久免费| 日韩av在线大香蕉| 国产激情欧美一区二区| 国产一区在线观看成人免费| 成年人黄色毛片网站| 在线国产一区二区在线| 午夜免费观看网址| 亚洲成国产人片在线观看| 久热爱精品视频在线9| 亚洲av成人av| xxxwww97欧美| 熟女电影av网| 欧美日韩乱码在线| 成人欧美大片| 久久99热这里只有精品18| 欧美日韩福利视频一区二区| 国语自产精品视频在线第100页| 88av欧美| 欧美成人免费av一区二区三区| 免费观看人在逋| 成人亚洲精品av一区二区| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产亚洲欧美在线一区二区| 在线播放国产精品三级| 男女午夜视频在线观看| 制服诱惑二区| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲男人的天堂狠狠| 亚洲一区二区三区色噜噜| 久久久精品欧美日韩精品| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 两个人视频免费观看高清| 搡老妇女老女人老熟妇| 国产精品 国内视频| 99久久无色码亚洲精品果冻| 高清毛片免费观看视频网站| 成年免费大片在线观看| 一区二区三区国产精品乱码| 黄色成人免费大全| 久久狼人影院| 久久久久久大精品| 国产麻豆成人av免费视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产亚洲av高清不卡| 啦啦啦免费观看视频1| 女性生殖器流出的白浆| 男人操女人黄网站| 国产片内射在线| 欧美精品啪啪一区二区三区| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 国产熟女午夜一区二区三区| 精品福利观看| 久久久水蜜桃国产精品网| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产成人精品无人区| 怎么达到女性高潮| 1024香蕉在线观看| 精品久久久久久成人av| 亚洲精品一区av在线观看| 午夜免费激情av| 国产熟女xx| 18禁国产床啪视频网站| www国产在线视频色| 悠悠久久av| 国产高清有码在线观看视频 | 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 麻豆一二三区av精品| 在线永久观看黄色视频| www国产在线视频色| 黄色 视频免费看| 欧美在线一区亚洲| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产三级黄色录像| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲全国av大片| av在线天堂中文字幕| 免费电影在线观看免费观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 在线永久观看黄色视频| 国产成人精品久久二区二区91| 久久久国产成人精品二区| 91在线观看av| 男人舔奶头视频| 变态另类丝袜制服| 桃红色精品国产亚洲av| 国产av一区在线观看免费| 亚洲一区中文字幕在线| 国产三级在线视频| 精品久久久久久久毛片微露脸| 久99久视频精品免费| 一级a爱视频在线免费观看| 91成年电影在线观看| 国产片内射在线| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 亚洲五月天丁香| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产av不卡久久| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国内精品久久久久久久电影| 男人舔女人的私密视频| 精品熟女少妇八av免费久了| 黄色 视频免费看| 国产精品久久视频播放| 国产乱人伦免费视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 脱女人内裤的视频| 亚洲久久久国产精品| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 日韩高清综合在线| 婷婷精品国产亚洲av| 欧美激情高清一区二区三区| 久久久久久久久中文| 99精品欧美一区二区三区四区| 亚洲国产中文字幕在线视频| www日本黄色视频网| 国产麻豆成人av免费视频| 婷婷精品国产亚洲av| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产成人精品无人区| 国产av一区在线观看免费| 美女免费视频网站| 免费看日本二区| 男人舔女人的私密视频| 日韩有码中文字幕| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 精品福利观看| 99久久无色码亚洲精品果冻| 亚洲一区中文字幕在线| av视频在线观看入口| 欧美日本视频| 午夜福利免费观看在线| 亚洲中文日韩欧美视频| 成人亚洲精品一区在线观看| 热re99久久国产66热| 亚洲久久久国产精品| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 午夜福利欧美成人| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 2021天堂中文幕一二区在线观 | 无遮挡黄片免费观看| 国产成人av教育| 国产午夜福利久久久久久| 夜夜爽天天搞| 国产精品99久久99久久久不卡| 精品免费久久久久久久清纯| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 天天添夜夜摸| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲精品粉嫩美女一区| 久久青草综合色| 久久天堂一区二区三区四区| 欧美大码av| av欧美777| 91麻豆av在线| 精华霜和精华液先用哪个| 最新在线观看一区二区三区| 人人妻人人澡欧美一区二区| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 嫩草影视91久久| 在线观看免费午夜福利视频| 大香蕉久久成人网| 在线观看66精品国产| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 亚洲国产精品成人综合色| 不卡av一区二区三区| 成在线人永久免费视频| 国产亚洲精品av在线| 亚洲无线在线观看| 免费一级毛片在线播放高清视频| videosex国产| 麻豆一二三区av精品| 欧美激情极品国产一区二区三区| 国产久久久一区二区三区| 欧美精品亚洲一区二区| 欧美一级a爱片免费观看看 | 欧美一级毛片孕妇| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 日韩国内少妇激情av| 精华霜和精华液先用哪个| 夜夜爽天天搞| 亚洲人成网站高清观看| 久久精品人妻少妇| av视频在线观看入口| svipshipincom国产片| 午夜视频精品福利| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 亚洲男人的天堂狠狠| 老司机靠b影院| 日本精品一区二区三区蜜桃| 最近在线观看免费完整版| 亚洲av成人一区二区三| 丰满的人妻完整版| 婷婷丁香在线五月| 一区二区日韩欧美中文字幕| 成人18禁在线播放| 国产精品久久久人人做人人爽| svipshipincom国产片| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产久久久一区二区三区| 国产主播在线观看一区二区| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 男女之事视频高清在线观看| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 午夜免费观看网址| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 给我免费播放毛片高清在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| www日本黄色视频网| 久久久国产成人免费| 久久国产精品影院| 叶爱在线成人免费视频播放| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲第一青青草原| 99精品久久久久人妻精品| 成年版毛片免费区| 久久久久久久久久黄片| 欧美中文日本在线观看视频| 久久精品91蜜桃| 极品教师在线免费播放| xxx96com| 午夜福利18| 丝袜人妻中文字幕| 无限看片的www在线观看| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲精品国产一区二区精华液| 12—13女人毛片做爰片一| 无遮挡黄片免费观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 日日干狠狠操夜夜爽| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 老熟妇仑乱视频hdxx| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 免费在线观看日本一区| 亚洲第一av免费看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 欧美日本视频| 免费在线观看完整版高清| 欧美中文日本在线观看视频| 成人特级黄色片久久久久久久| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 日韩大码丰满熟妇| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产野战对白在线观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 此物有八面人人有两片| 少妇的丰满在线观看| 国产精品影院久久| 久久香蕉激情| 国产在线精品亚洲第一网站| 麻豆一二三区av精品| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 免费观看人在逋| 成人精品一区二区免费| 在线免费观看的www视频| 午夜久久久在线观看| 无遮挡黄片免费观看| av福利片在线| 成人特级黄色片久久久久久久| 欧美zozozo另类| netflix在线观看网站| 国产精品久久久久久精品电影 | 精品不卡国产一区二区三区| 88av欧美| 美女扒开内裤让男人捅视频| av中文乱码字幕在线| 免费在线观看黄色视频的| 黄色成人免费大全| 欧美性猛交黑人性爽| 九色国产91popny在线| 午夜福利欧美成人| 亚洲欧美精品综合久久99| 精华霜和精华液先用哪个| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 国产99久久九九免费精品| 精品乱码久久久久久99久播| 久久热在线av| 99精品欧美一区二区三区四区| 伦理电影免费视频| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲国产精品sss在线观看| 免费看日本二区| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 国产熟女xx| 成人免费观看视频高清| 窝窝影院91人妻| 成人免费观看视频高清| 精品高清国产在线一区| 变态另类丝袜制服| 男男h啪啪无遮挡| 免费高清在线观看日韩| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 日韩欧美免费精品| 成人永久免费在线观看视频| 午夜亚洲福利在线播放| 香蕉丝袜av| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | 人人妻人人看人人澡| 黄色视频不卡| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 91麻豆精品激情在线观看国产| 成人三级做爰电影| 国产又色又爽无遮挡免费看| svipshipincom国产片| 国产精品久久久久久精品电影 | 国产精品二区激情视频| 午夜免费鲁丝| 深夜精品福利| 人人澡人人妻人| 啦啦啦免费观看视频1| 一进一出抽搐动态| 亚洲全国av大片| 夜夜夜夜夜久久久久| 村上凉子中文字幕在线| 亚洲人成伊人成综合网2020| 成人av一区二区三区在线看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 久久精品91蜜桃| 国产成人影院久久av| 精品福利观看| 亚洲黑人精品在线| 日本熟妇午夜| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲专区字幕在线| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲av成人一区二区三| or卡值多少钱| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | 精品一区二区三区av网在线观看| 岛国视频午夜一区免费看| 最新美女视频免费是黄的| 国产精品免费一区二区三区在线| 日韩欧美在线二视频| 在线永久观看黄色视频| www.熟女人妻精品国产| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 亚洲精品国产一区二区精华液| 国产精品香港三级国产av潘金莲| www国产在线视频色| 啦啦啦免费观看视频1| 精品午夜福利视频在线观看一区| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲中文av在线| 亚洲av五月六月丁香网| 精品熟女少妇八av免费久了| av欧美777| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 性色av乱码一区二区三区2| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 国产精品亚洲av一区麻豆| 黄片小视频在线播放| netflix在线观看网站| 中国美女看黄片| 大型黄色视频在线免费观看| 成人亚洲精品av一区二区| 哪里可以看免费的av片| 国产精品乱码一区二三区的特点| 欧美乱妇无乱码| 国产在线观看jvid| 久久久久久久久免费视频了| 91av网站免费观看| 不卡一级毛片| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲熟妇熟女久久| 老司机在亚洲福利影院| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 看片在线看免费视频| 久久亚洲真实| 欧美又色又爽又黄视频| 91大片在线观看| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 中文亚洲av片在线观看爽| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 18禁国产床啪视频网站| 一本大道久久a久久精品| 十八禁人妻一区二区| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产精品 欧美亚洲| 国产一区二区三区在线臀色熟女| av免费在线观看网站| 热99re8久久精品国产| 99re在线观看精品视频| 午夜免费鲁丝| 免费搜索国产男女视频| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 一本精品99久久精品77| av在线天堂中文字幕| 动漫黄色视频在线观看| 成年免费大片在线观看| 亚洲男人天堂网一区| 757午夜福利合集在线观看| 操出白浆在线播放| 精品国产美女av久久久久小说| 国产亚洲精品av在线| 免费观看人在逋| av免费在线观看网站| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 一本久久中文字幕| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 久9热在线精品视频| 国产精品综合久久久久久久免费| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲国产精品sss在线观看| 日韩大尺度精品在线看网址| 亚洲一码二码三码区别大吗| 12—13女人毛片做爰片一| 日韩欧美在线二视频| 国产精品av久久久久免费| 精品国产亚洲在线| 精品久久蜜臀av无| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 精品福利观看| 十分钟在线观看高清视频www| 久久精品影院6| av免费在线观看网站| 女人被狂操c到高潮| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲专区国产一区二区| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲国产欧洲综合997久久, | 国产黄色小视频在线观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av|