中醫(yī)藥治療T2DM合并睡眠障礙的研究進(jìn)展

許瑩瑩，孫文杰，楊叔禹（通信作者）

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué) 碩士研究生2020級(jí),福建 福州350122;2.廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院,福建 廈門(mén) 361000）

0 引言

隨著人們生活方式的改變和醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，慢性疾病已成為嚴(yán)重危害人們健康的疾病，備受學(xué)者和人們的關(guān)注。其中以糖尿病多發(fā)，位居慢性疾病第三位。據(jù)最新流調(diào)表明，目前我國(guó)糖尿病患者達(dá)1.2億人[1]，且大多數(shù)為T(mén)2DM。T2DM患者往往因血糖控制不佳從而出現(xiàn)各種并發(fā)癥，從而加重血糖的惡化，造成惡性循環(huán)。在臨床中發(fā)現(xiàn)對(duì)于T2DM患者來(lái)說(shuō)，睡眠障礙多發(fā)，研究表明約有42%～71%[2]的患者存在睡眠障礙。對(duì)比存在睡眠障礙和非睡眠障礙T2DM患者，發(fā)現(xiàn)前者血糖控制情況不佳，并且嚴(yán)重影響其生命質(zhì)量。隨著研究的深入，生理病理機(jī)制上也已證實(shí)二者的相關(guān)性，故有學(xué)者提出睡眠障礙為T(mén)2DM重要的危險(xiǎn)因素之一。對(duì)于T2DM患者的治療中，睡眠障礙應(yīng)該受到重視。然而對(duì)于T2DM合并睡眠障礙的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)仍無(wú)針對(duì)性藥物，以鎮(zhèn)靜類藥物為主對(duì)抗睡眠障礙的方法容易帶來(lái)成癮和耐藥等副作用。于是越來(lái)越多醫(yī)生把目光投向了中醫(yī)藥，越來(lái)越多的研究表明對(duì)于此類疾病中醫(yī)藥具有副作用小等優(yōu)勢(shì)，更被患者接受。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)T2DM合并睡眠障礙的研究現(xiàn)況

1.1 T2DM合并睡眠障礙的現(xiàn)狀

隨著科研技術(shù)的發(fā)展，不斷有新型降糖藥物及胰島素研發(fā)出來(lái)，然而低診出率及患者依從性差仍為T(mén)2DM被漏診和治愈率不高的重要原因。盡管學(xué)者們對(duì)于T2DM患者的管理提出各種各樣的模式，但仍未得到一個(gè)達(dá)到滿意的結(jié)果。眾所周知，T2DM對(duì)個(gè)人及社會(huì)的危害日益增加，其中致殘率和藥物的開(kāi)銷給社會(huì)帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)；而對(duì)于個(gè)人來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期的用藥和要求良好的自我管理能力給患者帶來(lái)了慢性壓力，同時(shí)藥物的費(fèi)用亦是一筆大開(kāi)銷，故T2DM患者的生命質(zhì)量普遍低于正常人。在生理和心理的雙重壓力造成了T2DM患者睡眠不佳的情況，故T2DM患者存在睡眠障礙的情況高于正常人。

學(xué)者們逐漸把目光放到這個(gè)問(wèn)題上，其中一項(xiàng)時(shí)長(zhǎng)達(dá)3周的睡眠剝奪實(shí)驗(yàn)[3]中觀察到這些受試者的葡萄糖耐受不良，葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)，這證明了晝夜節(jié)律的紊亂影響胰腺B細(xì)胞的數(shù)量功能，增加T2DM的易感性，故睡眠障礙被提出為T(mén)2DM的新型影響因素。而胰腺B細(xì)胞衰竭早被證實(shí)為T(mén)2DM發(fā)生發(fā)展的病理生理因素之一，其早于糖尿病的發(fā)生，或許可猜測(cè)睡眠障礙可能為T(mén)2DM的病理因素之一。

睡眠障礙和T2DM兩者之間存在一條U字形曲線，研究表明小于6H及大于9H的睡眠質(zhì)量都會(huì)增加T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。同時(shí)越來(lái)越多的研究亦證實(shí)了睡眠呼吸暫停綜合征在其中的影響。故對(duì)于2型糖尿病患者的血糖控制問(wèn)題上，睡眠障礙具有不可忽視的作用。

1.2 T2DM合并睡眠障礙的機(jī)制

研究表明睡眠障礙將引起褪黑素減少。褪黑素是一種具有節(jié)律性的激素，呈現(xiàn)早上低晚上高的節(jié)律，內(nèi)源性的褪黑素可防止神經(jīng)內(nèi)分泌的損傷。有學(xué)者從分子水平對(duì)于褪黑素進(jìn)行了分析，其研究表明褪黑激素受體2的變異與T2DM風(fēng)險(xiǎn)的增加和B細(xì)胞受損之間存在相關(guān)聯(lián)系，其具有改善T2DM及調(diào)節(jié)糖穩(wěn)態(tài)的作用，從而在調(diào)節(jié)人類的B細(xì)胞功能和或質(zhì)量中起著重要作用。不足的睡眠將帶來(lái)褪黑素的分泌不足，從而對(duì)于機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌的損傷的保護(hù)機(jī)制減弱，無(wú)法發(fā)揮其調(diào)節(jié)糖穩(wěn)態(tài)的作用，這是其一。第二點(diǎn)則為交感神經(jīng)興奮和瘦素分泌的減少。機(jī)體為了維持穩(wěn)態(tài)和防止機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌損傷，機(jī)體將興奮交感神經(jīng)，胰島素的敏感性下降，造成釋放葡萄糖入血中的結(jié)果；同時(shí)機(jī)體產(chǎn)生的瘦素減少，使飽腹感降低，從而促進(jìn)食欲的增加以達(dá)到能量的平衡。并且睡眠時(shí)間的減少，導(dǎo)致人們將有更多時(shí)間進(jìn)食，和靜止活動(dòng)，這都將引起體重的增加，帶來(lái)肥胖的產(chǎn)生，以上兩種因素都屬于T2DM患病的不良因素。故人們熬夜時(shí)常喜歡進(jìn)食富含碳水和高熱量的食物，這是一種機(jī)體的保護(hù)作用，然而同時(shí)亦帶來(lái)了糖耐量降低的不良后果。第三則為炎癥的激活，激活炎癥反應(yīng)將導(dǎo)致胰島素的抵抗。不佳的睡眠將導(dǎo)致人體內(nèi)的炎癥因子升高，這些炎癥因子已被證實(shí)可加重胰島素的抵抗。以上種種原因均表明了睡眠障礙會(huì)影響體內(nèi)糖代謝，造成血糖的波動(dòng)，所以存在睡眠障礙的患者血糖控制水平較正常睡眠的T2DM患者差。

反過(guò)來(lái)，研究亦表明T2DM患者發(fā)生睡眠障礙的幾率明顯高于正常人。原因有以下幾點(diǎn)：(1)T2DM所造成的多系統(tǒng)多器官受損和自主神經(jīng)紊亂，都將導(dǎo)致睡眠控制失調(diào)；(2)T2DM的并發(fā)癥，這是主要的原因之一，無(wú)論是皮膚瘙癢，頻繁的夜尿和手足麻木等不適癥狀均影響T2DM患者的睡眠質(zhì)量；(3)疾病所帶來(lái)的不良心理和壓力，對(duì)于血糖波動(dòng)等焦慮等心理因素都是T2DM患者睡眠不佳的原因；(4)同時(shí)T2DM患者中超重甚至肥胖占大多數(shù)，這些患者出現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停的幾率高。綜上所述T2DM患者出現(xiàn)睡眠障礙的可能性大。

所以睡眠障礙和T2DM存在雙向關(guān)系，二者彼此互相影響。大量研究表明睡眠障礙在T2DM患者血糖控制上起著重要作用，所以對(duì)于T2DM患者應(yīng)重視改善其不佳的睡眠情況[7-11]。

1.3 T2DM合并睡眠障礙的治療

睡眠障礙已被證實(shí)為T(mén)2DM的不良因素，且合并睡眠障礙的T2DM患者發(fā)生并發(fā)癥和合并癥的幾率高于未合并睡眠障礙的患者，故改善睡眠顯得十分重要。然而對(duì)于此類病人的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)仍無(wú)針對(duì)性藥物，仍以降糖為主，在其基礎(chǔ)上加上鎮(zhèn)靜類藥物。大量結(jié)果表明這方法雖然起效較快，但是帶來(lái)的成癮和耐藥等副作用卻成為患者的負(fù)性情緒和壓力來(lái)源之一，造成惡性循環(huán)，并且精神類藥物運(yùn)用廣為受限。

在臨床上的治療更多只重視患者的理化指標(biāo)，而忽視了患者的睡眠障礙和睡眠障礙所造成的焦慮抑郁等不適。但是理化指標(biāo)只是疾病的一小部分，對(duì)于T2DM合并睡眠障礙的患者來(lái)說(shuō)此方法明顯不再適用。中醫(yī)自古以來(lái)就重視患者的癥狀，對(duì)于睡眠障礙這一癥狀的改善具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，這是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所無(wú)法比擬的?；诖朔N原因，越來(lái)越多的專家和學(xué)者們關(guān)注到中醫(yī)藥治療此類疾病的可能性和有效性。大量研究亦表明中醫(yī)藥對(duì)于此類疾病的治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，所以中醫(yī)藥逐漸被運(yùn)用到臨床，收到可觀的效果。

2 中醫(yī)藥治療T2DM合并睡眠障礙的研究現(xiàn)況

2.1 T2DM合并睡眠障礙的病機(jī)

縱觀古代醫(yī)術(shù)，并未有糖尿病這一病名。然而根T2DM患者多存在三多一少表現(xiàn)這一特點(diǎn)(即多飲、多食、多尿、形體日漸消瘦)，不難發(fā)現(xiàn)這與中醫(yī)消渴癥狀十分相似，故臨床上常按消渴病來(lái)治療。

對(duì)于消渴病，大多醫(yī)家認(rèn)為其本為陰虛，標(biāo)為燥熱，當(dāng)以養(yǎng)陰清熱為法。臨床上常見(jiàn)肺熱津傷、胃火熾盛、陰虛火旺、陰虛血瘀這四種證型，醫(yī)者們提出了當(dāng)以中藥調(diào)之，并注重生活習(xí)慣的改變這一觀點(diǎn)[12]。而睡眠障礙屬于“不寐、少寐”范疇。黃帝內(nèi)經(jīng)早已提出睡眠障礙的病因病機(jī)，《靈樞·大惑論》言：“夫衛(wèi)氣者，晝?nèi)粘Ｐ杏陉?yáng)，夜行于陰，故陽(yáng)氣盡則臥，陰氣盡則寤”，故睡眠障礙多為營(yíng)衛(wèi)不調(diào)陰陽(yáng)不和導(dǎo)致，在治療上多以調(diào)和陰陽(yáng)為法。

故消渴與不寐均有陰陽(yáng)失調(diào)的病機(jī)在，陰虛為本的消渴，陽(yáng)不入陰，陰陽(yáng)不相協(xié)調(diào)，故常心神不安而易發(fā)生失眠；而長(zhǎng)期的不寐則加重陰陽(yáng)失調(diào)，故陰虛者陰更虛，故二者常合并出現(xiàn)。亦表明若是合并消渴的患者疾病當(dāng)更嚴(yán)重。因?yàn)橄屎喜⑹叩幕颊叨嘁?jiàn)體胖，同時(shí)亦有醫(yī)家認(rèn)為此與痰關(guān)系密切，痰濁壅阻中焦，脾胃運(yùn)化失調(diào)，氣機(jī)升降不利致陽(yáng)不入陰。這類患者常見(jiàn)痰熱內(nèi)擾、陰虛火旺、瘀血阻絡(luò)型三個(gè)證型，對(duì)此當(dāng)以注重調(diào)理陰陽(yáng)氣血為要，從而恢復(fù)臟腑功能。

2.2 中醫(yī)藥辨證論治T2DM合并睡眠障礙

對(duì)于T2DM合并睡眠障礙，中醫(yī)藥具有不易耐藥，不易成癮，效果顯著等優(yōu)勢(shì)，故臨床上配合中醫(yī)藥治療，不僅改善患者的睡眠質(zhì)量，同時(shí)亦將對(duì)于患者血糖的控制產(chǎn)生良好的效果。翻閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)于此類疾病的治療，各位中醫(yī)家看法不盡相同。

對(duì)于失眠的治療，《傷寒論》中早有記載，“虛勞虛煩不得眠，酸棗仁湯主之”。根據(jù)現(xiàn)代藥理亦表明酸棗仁具有鎮(zhèn)靜、安眠的作用。對(duì)于T2DM合并睡眠障礙的治療，高天舒教授強(qiáng)調(diào)氣血陰陽(yáng)的平衡，常重用酸棗仁一藥，與諸藥配合可起到養(yǎng)血安神，清熱除煩的功效[13]，適用于肝血不足從而造成血不養(yǎng)心的患者。對(duì)于心腎不交的患者則可使用交泰丸，研究表明交泰丸不僅可改善睡眠，同時(shí)對(duì)于胰島素抵抗指標(biāo)和血糖具有良性作用，正可謂兩者兼治[14]。另一個(gè)經(jīng)典方劑柴胡加龍骨牡蠣湯被證實(shí)可降脂、降糖，同時(shí)對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)的作用，不僅僅可改善患者睡眠和血糖情況，亦可對(duì)其焦慮抑郁等不良情緒起著調(diào)節(jié)作用，現(xiàn)代藥理研究表明其藥物成分在控制血糖的同時(shí)，亦可增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)，對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，富含的微量元素可改善胰島素，所以在辨證的基礎(chǔ)上，對(duì)于合并焦慮抑郁等不良情緒的患者可運(yùn)用柴胡加龍骨牡蠣湯以治療。李賽美教授[15]則采用六經(jīng)辯證，得出當(dāng)以少陽(yáng)證居多，強(qiáng)調(diào)調(diào)達(dá)樞機(jī)，多用柴胡湯類、桂枝湯、四逆散及逍遙散等方劑，多獲得顯著的效果。烏梅棗仁湯、百合地黃湯、黃連阿膠湯等也在臨床中取得良好的效果，由此可見(jiàn)中醫(yī)藥對(duì)于此類疾病的治療具有良好的效果。

2.3 非藥物療法治療T2DM合并睡眠障礙

2.3.1 針灸

人體經(jīng)脈具有運(yùn)輸氣血，調(diào)節(jié)臟腑，平衡陰陽(yáng)等作用，故通過(guò)針刺和艾灸可調(diào)整人體的陰陽(yáng)達(dá)到相對(duì)平衡。針灸是我國(guó)古代醫(yī)學(xué)的一大外治，已被證實(shí)其對(duì)于人體陰陽(yáng)的調(diào)整有效。大量的研究表明針刺對(duì)于T2DM患者的血糖及睡眠具有改善作用。林玉平等[16]研究發(fā)現(xiàn)與在改善睡眠質(zhì)量方面，靈龜八法較安眠藥發(fā)生白天功能紊亂的幾率更少，且可避免藥物不良反應(yīng)。辛晨等[17]發(fā)現(xiàn)對(duì)于陰虛火旺型的T2DM合并不寐的患者，運(yùn)用李小娟教授安神湯配合針刺治療較單純安神湯改善患者的不寐癥狀的效果更佳，故對(duì)于單純用藥物不佳的患者可嘗試使用針刺療法以加強(qiáng)療效，同時(shí)減少藥物的不良反應(yīng)。周方圓等[18]發(fā)現(xiàn)艾灸可改善T2DM患者的睡眠質(zhì)量，其研究表明以灸30min效果最佳。所以對(duì)于T2DM合并睡眠障礙的患者配合針灸以治療，可以達(dá)到事半功倍的效果。

2.3.2 足浴

足部是足三陰經(jīng)的起點(diǎn)和足三陽(yáng)經(jīng)的終點(diǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)雙足有66個(gè)穴位[20]。手足為諸陽(yáng)之匯，故泡足可調(diào)整陰陽(yáng)。研究表明，中藥沐足可改善血液循環(huán)、刺激神經(jīng)和放松足部肌肉，從而達(dá)到降低血糖，改善癥狀、預(yù)后的作用。[21-24]所以適當(dāng)?shù)呐浜献阍≈委煵粌H僅可改善患者的睡眠情況，同時(shí)可降糖。但是對(duì)于合并糖尿病足的患者不建議使用。

2.3.3 養(yǎng)生功法

我國(guó)中醫(yī)傳統(tǒng)功法源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，符合人體特點(diǎn)，具有簡(jiǎn)單易學(xué)、醫(yī)學(xué)治療的特點(diǎn)，包括八段錦、五禽戲、太極拳、易筋經(jīng)等。研究表明傳統(tǒng)養(yǎng)生功法可直接針對(duì)病因治療，通過(guò)筋肉骨骼的鍛煉而調(diào)理臟腑功能、疏通氣血，多個(gè)臨床研究表明養(yǎng)生功法在血糖和糖化血紅蛋白指標(biāo)的控制、改善情志方面有積極的作用。王芳[25-26]等研究發(fā)現(xiàn)八段錦、六字訣具有延長(zhǎng)睡眠時(shí)間的作用，提出其主要為改善糖尿病周圍神經(jīng)病變等睡眠障礙因子。同時(shí)情緒為失眠的軀體化表現(xiàn)，多項(xiàng)研究表明[27-29]養(yǎng)生功法具有改善不良情緒的作用，提高患者睡眠及生存質(zhì)量。但是臨床運(yùn)用養(yǎng)生功法較少，缺乏大量的臨床研究樣本，同時(shí)研究機(jī)理尚缺乏，仍需進(jìn)一步探究。

2.3.4 穴位貼敷

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為耳內(nèi)各部對(duì)應(yīng)不同的臟腑，可通過(guò)刺激點(diǎn)按以達(dá)到調(diào)理臟腑及疏通經(jīng)絡(luò)的作用，現(xiàn)代研究亦表明[30]對(duì)于耳穴的良性刺激，可抑制神經(jīng)從而達(dá)到改善睡眠的目的，臨床上常采用神門(mén)、失眠、皮質(zhì)下、交感、內(nèi)分泌等穴位。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明耳穴貼壓療法可改善患者的睡眠質(zhì)量，控制血糖[31]，聯(lián)合其他治療方法則將提高療效。陳芳芳等[32]采用腦電仿生電刺激聯(lián)合耳穴壓豆治療T2DM合并失眠的患者，主穴選擇神門(mén)、皮質(zhì)下、內(nèi)分泌、交感等穴，同時(shí)在失眠穴、內(nèi)關(guān)穴進(jìn)行腦電刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)顯示采用聯(lián)合療法的患者睡眠質(zhì)量得到明顯改善，且療效優(yōu)于單純使用耳穴者。王士軍等[33]則采用耳穴貼壓聯(lián)合心理疏導(dǎo)的方法，主穴選用神門(mén)、耳中、枕、肝失眠穴，配合醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行心理疏導(dǎo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了有改善睡眠的作用外，患者的糖化血紅蛋白值明顯下降。

2.3.5 其他方法

五音這一概念在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中已提出，五種音聲對(duì)應(yīng)五個(gè)臟腑，自古以來(lái)音樂(lè)具有使情緒調(diào)暢的作用，同時(shí)不同的音樂(lè)可對(duì)五臟進(jìn)行補(bǔ)瀉。林旭星[34]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聆聽(tīng)角調(diào)音樂(lè)有助于改善患者的睡眠和空腹血糖水平，并優(yōu)于西方音樂(lè)和空白組。故在臨床上運(yùn)用五音配合治療可提高療效。

3 總結(jié)

大量臨床研究表明聯(lián)合中醫(yī)藥治療T2DM合并睡眠障礙的患者效果優(yōu)于西藥組，同時(shí)不僅僅改善睡眠，亦可控制血糖等理化指標(biāo)。中醫(yī)藥的治療方式多樣，對(duì)于患者不良情緒和壓力亦具有改善作用，可從身心層面去調(diào)整患者狀態(tài)，故臨床上應(yīng)該多多鼓勵(lì)運(yùn)用中醫(yī)藥進(jìn)行治療。然而大多數(shù)樣本為小樣本，缺乏大規(guī)模的臨床研究，客觀性和科學(xué)性不足，期待更多的研究進(jìn)行證明；同時(shí)各個(gè)醫(yī)家對(duì)于此類疾病的看法各種各樣，治則亦不盡相同，固然是中醫(yī)藥的一大特點(diǎn)，但是難以推廣，或許精簡(jiǎn)治療法則有利于基層醫(yī)師的使用；第三機(jī)制亦并不明確，無(wú)論是疾病機(jī)制和治療上的機(jī)制，故投入精力至機(jī)制的研究或許可發(fā)現(xiàn)更多的治療可能。綜上所述，對(duì)于聯(lián)合中醫(yī)藥治療T2DM合并睡眠障礙，我們應(yīng)該繼續(xù)探索，一邊鼓勵(lì)利用于臨床，一邊進(jìn)行研究。