糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化“腎絡(luò)癥瘕聚散消長”病機內(nèi)涵*

周夢琪，鄭慧娟，田蕾，于博睿，陶嘉茵，艾思南，劉偉敬，王耀獻，2

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

糖尿病腎病是由糖尿病導(dǎo)致的以微血管病變?yōu)橹饕攸c的腎臟結(jié)構(gòu)及功能的改變，不僅是終末期腎病的重要病因，還顯著增加了心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率[1]。在全球范圍內(nèi)，糖尿病腎病的發(fā)病人數(shù)隨著糖尿病發(fā)病率的迅速增加而急劇飆升。據(jù)2016年北大醫(yī)院的統(tǒng)計結(jié)果，我國糖尿病相關(guān)慢性腎臟病已經(jīng)超過了腎小球腎炎相關(guān)慢性腎臟病，成為慢性腎臟疾病的首要病因，據(jù)估算，目前我國患病人數(shù)已達2400萬以上[2]。糖尿病腎病組織學(xué)損傷的主要特征是腎小球系膜和腎小管間質(zhì)中存在進行性沉積的膠原、纖維連接蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)成分，最終導(dǎo)致不可逆的腎纖維化[3]。

轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-bata，TGF-β)可以通過多種途徑導(dǎo)致并加重腎臟纖維化[4]，其中，TGF-β/Smad通路是最為重要的、研究最為廣泛的致纖維化通路。細(xì)胞內(nèi)蛋白的降解主要通過泛素蛋白酶體系統(tǒng)和自噬溶酶體系統(tǒng)途徑進行，兩個系統(tǒng)共同維持細(xì)胞內(nèi)平衡，也影響著TGF-β/Smad通路的調(diào)節(jié)，一旦出現(xiàn)調(diào)節(jié)失衡或紊亂狀態(tài)，就會產(chǎn)生一系列病理反應(yīng)，這與糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化的核心病機“腎絡(luò)癥瘕聚散消長”有相似之處。故本文試從自噬與泛素蛋白酶體途徑探討糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化“腎絡(luò)癥瘕聚散消長”的病機內(nèi)涵。

1 “腎絡(luò)癥瘕聚散消長”是糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化的核心病機

“腎絡(luò)癥瘕”理論是由國醫(yī)大師呂仁和教授在絡(luò)病理論和癥瘕理論基礎(chǔ)上提出來的[5]，認(rèn)為外感六淫、內(nèi)傷七情、飲食不節(jié)、起居無常等因素會造成人體正氣虧虛，或毒阻血脈，或氣虛血滯，久病入絡(luò)，造成氣滯、血瘀、毒留而形成微型癥瘕，聚積于腎絡(luò)，即形成腎絡(luò)微型癥瘕。王耀獻等[6]把哲學(xué)范疇的“聚散”概念引入腎絡(luò)癥瘕理論，提出聚散消長失衡是腎絡(luò)癥瘕形成的病機。人體通過元氣各組元的動態(tài)平衡維持自穩(wěn)，“聚”指元氣各組元的聚集，“散”指元氣各組元密度的疏散。腎絡(luò)是氣血運行的通道，津液滲灌與重吸收的場所。生理上，“散”指血液通過腎小球之絡(luò)脈滲出脈外而為津液，“聚”指津液經(jīng)管周絡(luò)脈重吸收入脈內(nèi)在化為血。聚散平衡則腎絡(luò)分泌和重吸收功能正常，腎絡(luò)固澀、氣化、排泌正常。

古代沒有糖尿病腎病的說法，現(xiàn)代中醫(yī)根據(jù)其發(fā)病特點稱“消渴病腎病”，又因該病發(fā)病部位主要在腎絡(luò)，將其歸于中醫(yī)典型的腎絡(luò)病變。清代葉天士指出凡病“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”，消渴病腎病是在消渴日久的基礎(chǔ)上發(fā)展而來。消渴病日久，氣陰兩虛，燥熱內(nèi)生，氣虛血行無力，陰虛血澀難行，停而成瘀，加之燥熱灼津煉痰，痰瘀膠結(jié)，阻滯氣機，氣行不暢，郁而化熱，“熱、瘀、痰、郁”充斥腎絡(luò)，彼此加劇，惡性循環(huán)，終致腎絡(luò)瘀結(jié)腫脹，息以成積，形成“微型癥瘕”。而在“癥瘕”形成的動態(tài)過程中，正氣也與之抗衡，不使邪氣聚摶過度成積，阻塞腎絡(luò)，亦不使邪氣耗散過度致虛，腎絡(luò)不榮，時刻處于聚散消長的變化之中。聚屬陽，散屬陰，聚與散消長平衡，對立制約。若勢均力敵，則陰平陽秘，聚散平衡；若某一方增長強盛，而另一方無法制約抗衡，便會陰陽失衡，聚散失調(diào)。在腎絡(luò)系統(tǒng)中，若聚強盛，正氣消散之力長期不能與之抗衡，瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物便會形成，阻塞腎絡(luò)，形成“腎絡(luò)癥瘕”，致使腎體受損，腎用失司，相當(dāng)于西醫(yī)的腎間質(zhì)纖維化；若散強盛，正氣收攝之力長期不能與之抗衡，便會傷津耗氣，造成氣陰兩虛，甚則陰損及陽、陰陽兩虛，致使絡(luò)虛不榮，腎體失用，相當(dāng)于西醫(yī)的腎功能衰竭。

總的來講，聚偏盛表現(xiàn)為邪實，多見瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物的堆積，散偏盛表現(xiàn)為正虛，多見于氣、血、津、液等“正氣”的減弱。聚與散對立制約，消長平衡，當(dāng)一方出現(xiàn)偏盛偏衰、消長失衡時，聚散消長的最終結(jié)局便是聚散完全失衡，表現(xiàn)為腎絡(luò)癥瘕、腎體受損、腎用失司[7-8]。結(jié)合臨床表現(xiàn)和中醫(yī)病機理論，可將糖尿病腎病的發(fā)展進一步細(xì)分為早、中、晚三期：早期的臨床表現(xiàn)為微量白蛋白尿，此時腎絡(luò)癥瘕初現(xiàn)，但可消散，為聚散功能態(tài)；中期時病理已經(jīng)出現(xiàn)典型的K-W結(jié)節(jié)，臨床出現(xiàn)大量蛋白尿，此時腎絡(luò)癥瘕大量形成，難以逆轉(zhuǎn)，為聚散消長態(tài)；晚期的病理表現(xiàn)為腎小球硬化和纖維化，臨床表現(xiàn)為腎功能進行性下降，此時腎絡(luò)癥瘕更加廣泛，固定不移，為癥瘕形成態(tài)。

2 自噬、泛素化蛋白體途徑與糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化

2.1 TGF-β/Smad通路失衡與腎絡(luò)癥瘕細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡，ECM進行性積聚，引起腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化，是糖尿病腎病重要的病理基礎(chǔ)，而在各種病理變化中腎間質(zhì)纖維化決定了腎功能進行性減退的速度，且與腎臟病的預(yù)后緊密相關(guān)。目前的研究認(rèn)為，TGF-β是各種損傷后引起腎纖維化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵介質(zhì)[9]，由三種結(jié)構(gòu)亞型組成(TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3)。其中，TGF-β1是體內(nèi)含量最豐富的亞型。在糖尿病腎病中，高血糖會導(dǎo)致TGF-β1基因、蛋白及其受體的表達增加。過量表達的TGF-β與其細(xì)胞表面的1型受體(TGF-β receptor-1，TGF-βR1)和2型受體(TGF-β receptor-2，TGF-βR2)相結(jié)合，使TGF-βR1磷酸化，進而激活其下游的Smad2、Smad3，招募Smad4，形成三聚體。Smad4的作用主要是調(diào)節(jié)核基因的轉(zhuǎn)錄，Smad2/3/4三聚體轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)后，與ECM合成相關(guān)的基因表達上調(diào)，使基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生增多，同時抑制水解ECM蛋白酶活性，最終導(dǎo)致膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白(laminin，LN)和內(nèi)皮素在腎小球系膜和上皮細(xì)胞沉積，促進腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化[10-11]。TGF-β/Smad通路失衡致纖維化的過程與腎絡(luò)癥瘕的聚散失衡十分相似，聚強盛而散不能與之抗衡，血瘀、痰濁阻于腎絡(luò)成積，腎體失司，形成“腎絡(luò)癥瘕”。

參與人體生理反應(yīng)的各種酶類、受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介質(zhì)等多由蛋白質(zhì)組成，故蛋白的降解和更新在機體的正常生命活動和自我平衡中發(fā)揮著不可替代的作用，包括處理損傷或錯誤折疊的蛋白、機體不需要的組分、翻譯后修飾的蛋白、外來蛋白降解成氨基酸在細(xì)胞內(nèi)的再利用等。細(xì)胞內(nèi)降解蛋白有兩個主要途徑，其中泛素蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system，UPS)是由泛素介導(dǎo)的一種高度復(fù)雜的蛋白降解機制，能將細(xì)胞內(nèi)多數(shù)蛋白質(zhì)經(jīng)泛素化修飾后由蛋白酶體降解，這個過程具有高度特異性[12]。另一主要途徑自噬是一種由溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)衰老器官或異常蛋白的降解機制，多局限于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，主要降解長壽命和大分子蛋白質(zhì)[13-14]。兩個系統(tǒng)各司其職，維持細(xì)胞穩(wěn)定，也參與TGF-β/Smad通路的調(diào)節(jié)。

2.2 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)異常導(dǎo)致TGF-β/Smad通路的調(diào)節(jié)失衡UPS在多種生物學(xué)過程中起著關(guān)鍵作用，包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期進程和轉(zhuǎn)錄調(diào)控等，其對TGF-β/Smad通路的調(diào)節(jié)屬于合成后調(diào)節(jié)，主要體現(xiàn)在對該通路相關(guān)蛋白的泛素化與去泛素化。UPS主要包括兩個過程，底物蛋白的泛素化和隨后的26S蛋白酶體介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解。底物蛋白的泛素化是一種多步驟酶促反應(yīng)，涉及泛素激活酶E1、泛素結(jié)合酶E2、泛素連接酶E3三種酶。由這些酶泛素化的蛋白質(zhì)隨后被26S蛋白酶體降解。在UPS中，泛素連接酶E3在目標(biāo)蛋白識別和26S蛋白酶體降解中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。泛素化調(diào)節(jié)因子2(smad ubiquitin regulatory factor 2，Smurf2)屬于HECT型E3連接酶家族，可以特異性降解Smad蛋白。Smad7為抑制型Smad，主要參與TGF-β的負(fù)性調(diào)節(jié)，能夠與Smad2、Smad3競爭性地結(jié)合 TGF-β 受體，并參與降解TGF-β受體[15]。SnoN、Ski是兩種核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可以干擾Smad2、Smad3、Smad4的正常聚合，使其無法有效地介導(dǎo)纖維化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，較高濃度SnoN、Ski還可以抑制Smad2、Smad3的磷酸化[16]。Smurf2通過與Smad7連接而轉(zhuǎn)至細(xì)胞膜，降解Smad7、TGF-βR1[17]，還可與Smad2結(jié)合，參與核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子SnoN的降解，但其對Smad2的影響較弱，且不影響Smad3、Smad4的表達水平。Arkadia是RING型E3連接酶的成員，與Smurf2同時降解Smad7、TGF-βR1不同，Arkadia只與Smad7反應(yīng)，不影響TGF-βR1，且可以降解SnoN、Ski[18-19]，從而增強TGF-β/Smad通路的效應(yīng)。

研究表明，糖尿病腎病發(fā)生時，Smurf2、Arkadia、Smad2、Smad3的表達明顯增加，而抑制性因子Smad7、SnoN、Ski的表達下降，因而TGF-β/Smad通路持續(xù)激活[20-21]。盡管增高的Smurf2可以降解TGF-βR1，但有研究表明高糖刺激下腎小球系膜細(xì)胞TGF-βR1表達反而增多，其機制可能與泛素C末端水解酶(ubiquitin C-terminal hydrolase L5，UCHL5)表達增多有關(guān)，其可與Smad7結(jié)合，發(fā)揮去泛素化作用，直接抑制TGF-βR1的泛素化降解[22]。由此表明，糖尿病腎病發(fā)病時UPS異常導(dǎo)致TGF-β/Smad通路調(diào)節(jié)的失衡，可能是參與了糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化過程，促進了腎絡(luò)癥瘕中“邪聚”因素的產(chǎn)生。

2.3 自噬溶酶體途徑調(diào)節(jié)TGF-β的表達機體在饑餓、氧化應(yīng)激、高血糖等狀態(tài)下可激活細(xì)胞內(nèi)的自噬溶酶體途徑，消化自身細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)以適應(yīng)環(huán)境變化。自噬作為細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下的一種適應(yīng)性調(diào)節(jié)機制，對糖尿病腎臟損傷也具有一定的保護作用，具體機制尚未明確，既往研究多集中于自噬對于腎臟固有細(xì)胞的保護方面，發(fā)現(xiàn)自噬缺陷可導(dǎo)致足細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞的損傷，而激活自噬能夠減輕這一損傷從而保護腎功能[23-24]。

目前，自噬與腎纖維化關(guān)系的相關(guān)研究尚少。有研究表明，TGF-β可以通過TAK1-MKK3-p38通路激活自噬，而反過來，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞自噬又可抑制細(xì)胞凋亡，促進TGF-β分解，減少成熟 TGF-β 的分泌，同時減少TGF-β誘導(dǎo)的Ⅰ型膠原(collagen type I，Col-I)的聚積，減輕ECM的形成，減輕腎間質(zhì)纖維化，從而延緩腎功能進展。但研究并未發(fā)現(xiàn)自噬能夠減少TGF-β1、Col-I mRNA的表達，推測自噬抑制腎纖維化的作用可能與其對TGF-β等蛋白的降解作用有關(guān)[25-27]。也有研究報道，在單側(cè)輸卵管梗阻小鼠模型遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞內(nèi)，自噬可通過調(diào)節(jié)TGF-β和IL-1β的表達緩解腎間質(zhì)纖維化進程[28]。最新研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病腎纖維化小鼠模型的細(xì)胞自噬活性降低，且體外高糖培養(yǎng)的細(xì)胞模型也顯示自噬受到抑制，Ⅳ型膠原(collagen type Ⅳ，Col-Ⅳ)表達升高，在增加自噬流通量后，Col-Ⅳ表達水平降低[29]，表明激活自噬可能是緩解腎間質(zhì)纖維化進程的有效療法。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病動物模型及患者腎臟自噬功能明顯降低，與腎絡(luò)癥瘕理論中的“正氣虧虛”相對應(yīng)。

由此可見，自噬、UPS在TGF-β/Smad通路的調(diào)節(jié)方面相互對立，糖尿病腎病中細(xì)胞自噬功能降低，而UPS則處于激活狀態(tài)，這種“邪實正虛”的失衡狀態(tài)激活了TGF-β及其下游通路，進而加速腎臟纖維化進程，與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。自噬與UPS的關(guān)系類似中醫(yī)理論中的陰與陽，當(dāng)出現(xiàn)偏盛偏衰、陰陽失衡時，“陰平陽秘，精神乃治”的健康狀態(tài)便被打破，致使正氣不足，邪氣得以趁機入侵，倘若偏盛偏衰未能及時糾正，則正氣進一步虧虛，抗邪乏力，形成惡性循環(huán)，終致疾病向惡。這一過程也類似于腎絡(luò)癥瘕理論中的聚與散，聚之力強盛，消散之力長期不能與之抗衡，便會形成“瘀血、痰濁”等病理產(chǎn)物，阻塞腎絡(luò)，形成“腎絡(luò)癥瘕”，終致使腎體受損，腎用失司。然而，自噬與UPS作為機體蛋白代謝的兩個重要途徑，又是緊密聯(lián)系、相互依存的，一方面，對于降解損傷和異常蛋白，二者可以相互補充；另一方面，自噬的激活需要泛素化對蛋白的修飾，自噬可以特異性地清除泛素化底物，防止底物復(fù)合物的蓄積[30]。這又與陰陽學(xué)說中的交感互藏、互根互用有異曲同工之妙。

3 和解聚散法通過調(diào)節(jié)TGF-β/Smad通路緩解糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化

糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化久病入絡(luò)，由氣及血、病位深錮，屬沉疴痼疾，若欲補其虛，但虛不受補，補而助邪。若單用攻法，又易克伐正氣，易犯虛虛之戒。因此，既要聚其正氣，又要散其邪氣，以達到聚散平衡狀態(tài)，即和解聚散法。聚者散之，散者聚之，達到聚散動態(tài)平衡。對于腎絡(luò)癥瘕的治法而言，消癥散結(jié)屬于散法，補氣扶正屬于聚法，均屬于中醫(yī)正治法范疇。在前期腎間質(zhì)纖維化和糖尿病腎病的研究中，和解聚散法的代表方劑腎炎防衰液與和解聚散方均具有良好的臨床療效，兩方共同組成的鱉甲、海藻、牡蠣，消癥散結(jié)以聚者散之立法，黃芪、當(dāng)歸，益氣和血以散者聚之立法，三七、熟地黃加強攻補之力，共奏扶正消癥、和解聚散之功效。

在對腎炎防衰液與和解聚散方進行臨床觀察有效的基礎(chǔ)上，有學(xué)者進行了基礎(chǔ)實驗研究，證明腎炎防衰液能夠明顯降低5/6腎切除大鼠腎組織纖維連接蛋白(febrile neutropenia，F(xiàn)N)表達[31-32]，抑制單側(cè)輸卵管梗阻大鼠Smad2、Smad3、TGF-β1、CTGF蛋白的表達，減少ECM的生成，減輕腎間質(zhì)纖維化。通過動物和細(xì)胞實驗證實，腎炎防衰液可以降低TGF-β1表達，抑制FN、Col-Ⅳ產(chǎn)生，減輕ECM積聚，延緩糖尿病腎病的進展[33]。和解聚散方能夠抑制單側(cè)輸卵管梗阻大鼠腎組織中α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)的產(chǎn)生，抑制腎臟固有細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，下調(diào)FN、Col-Ⅳ、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)和LN的表達，同時顯著減少單側(cè)輸卵管梗阻大鼠血清尿素氮、血清肌酐水平，下調(diào)大鼠腎組織 TGF-β1 的表達，減輕腎間質(zhì)纖維化的程度[34-36]。糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化階段，尿中潛血、蛋白、葡萄糖等指標(biāo)的持續(xù)升高是“散”偏盛所致，精微泄露，傷津耗氣，致使絡(luò)脈失養(yǎng)；而血肌酐、尿素氮等不斷升高，F(xiàn)N、膠原等ECM成分大量積聚，則是“聚”偏盛所致，熱、痰、瘀、毒膠結(jié)，阻滯腎絡(luò)，終致腎體失用。使用和解聚散法扶正益氣、增強正氣的固攝之效以對抗邪氣的消散之力；使用消癥散結(jié)法化解已成的癥瘕，疏通腎絡(luò)，使氣血重新流通，滋養(yǎng)腎體，將兩種相互對立的治法聯(lián)合應(yīng)用以達到聚散平衡狀態(tài)，緩解糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化進程。

雖然兩種治法對腎間質(zhì)纖維化和糖尿病腎病自噬水平的影響還未見相關(guān)報道，但有研究表明，黃芪甲苷可能通過增強腎組織細(xì)胞自噬活性，有效改善糖尿病腎病癥狀，減緩2型糖尿病腎病的發(fā)展進程[37]；當(dāng)歸補血湯(由黃芪和當(dāng)歸組成)可影響細(xì)胞自噬活性，減少糖尿病腎病大鼠腎組織細(xì)胞的凋亡，減少腎小球系膜區(qū)ECM的異常積聚[38]；三七皂苷R1可以激活被高糖抑制的足細(xì)胞自噬活性，發(fā)揮保護腎臟足細(xì)胞的作用[39]。自噬在糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化中的作用是多方面和復(fù)雜的，需深入了解自噬的作用以及和解聚散法通過干預(yù)UPS與自噬調(diào)節(jié) TGF-β/Smad通路緩解糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化的機制內(nèi)涵。

4 小結(jié)

在腎間質(zhì)纖維化過程中，ECM蛋白降解異常、進行性積聚與UPS、自噬兩個途徑密切相關(guān)，TGF-β/Smad作為致糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化的重要通路之一，其平衡失調(diào)受UPS和自噬的雙重影響，這與中醫(yī)“腎絡(luò)癥瘕聚散消長”理論中，“邪聚正散”的失衡狀態(tài)相一致。前期已證實和解聚散法可以抑制TGF-β/Smad通路，緩解糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化，其作用機制可能與調(diào)節(jié)糖尿病腎病狀態(tài)下自噬與泛素蛋白降解途徑的平衡有關(guān)，但仍需加強實驗設(shè)計，以明確和解聚散法干預(yù)TGF-β/Smad信號通路是否與抑制泛素蛋白酶體降解通路進而減少其對Smad7、SnoN、Ski等蛋白的降解相關(guān)，且和解聚散法干預(yù)泛素蛋白酶體途徑的具體節(jié)點有待研究；和解聚散法抑制TGF-β/Smad信號通路是否與激活自噬進而減少TGF-β、Smad2、Smad3等蛋白的表達有關(guān)，和解聚散法干預(yù)自噬-溶酶體降解途徑的具體節(jié)點有待明確；有待通過體外實驗闡明其含藥血清是否通過干預(yù)上述通路發(fā)揮作用，干預(yù)上述通路能夠增加TGF-β/Smad通路中哪些關(guān)鍵蛋白的降解。

此外，自噬是把“雙刃劍”，適度自噬有助于減少細(xì)胞凋亡、減輕腎損害，自噬不足或過表達則可加重腎間質(zhì)纖維化的進展[40]。泛素蛋白酶體途徑亦是如此。這與《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“壯火食氣，少火生氣”的觀點不謀而合，陰陽、正邪交爭之間均需一個合適的“度”，才能最終達到“陰平陽秘，精神乃治”。今后需進一步研究和解聚散法調(diào)節(jié)糖尿病腎病狀態(tài)下自噬與泛素蛋白降解途徑的具體節(jié)點，同時探究在此法指導(dǎo)下所處方劑的配伍、用量等問題，明確 TGF-β 的平衡調(diào)節(jié)，在和解聚散法的指導(dǎo)下合理遣方用藥，以更有效地延緩糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化，進一步發(fā)展“腎絡(luò)癥瘕聚散消長”病機理論。