康柏西普聯(lián)合后Tenon 囊下注射曲安奈德治療難治性糖尿病性黃斑水腫的療效

何呂福，羅姣，湛麗莎，王曉華

（綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院·四川省精神衛(wèi)生中心，四川 綿陽(yáng) 621000）

0 引言

糖尿病不僅在發(fā)達(dá)國(guó)家流行，而且在發(fā)展中國(guó)家也普遍存在[1]。目前，中國(guó)有1.1億糖尿病患者，是發(fā)展中國(guó)家糖尿病患者最多的國(guó)家[2]。糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy,DR）是糖尿病的一種微血管并發(fā)癥，占糖尿病的35%以上[3]。糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema,DME）是DR的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，占很大比例[4]，可見(jiàn)于其任何階段，是DR患者視力喪失的主要原因[5]。

目前治療DME的方法有玻璃體腔內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）藥物或曲安奈德、手術(shù)治療和聯(lián)合治療[6-7]。以前的大量研究表明，玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）有助于改善DME患者的視力并減少黃斑中心凹厚度（central macular thickness,CMT）[8-11]。皮質(zhì)類固醇可減輕炎癥反應(yīng)，減少血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，并具有抗血管生成特性，這可能是由于VEGF水平的下調(diào)[12-14]。玻璃體腔注射皮質(zhì)類固醇治療DME也可以減少CMT，以及改善視力。盡管進(jìn)行了所有這些治療，但仍然有部分患者治療效果不理想。

本實(shí)驗(yàn)，針對(duì)初始連續(xù)3個(gè)月抗VEGF藥物或皮質(zhì)類固醇治療的DME患者，仍有部分效果不理想，這些患者稱為難治性糖尿病性黃斑水腫（refractory diabetic macular edema,RDME）。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)探討這個(gè)問(wèn)題，分兩階段，第一階段分兩組，DME患者分別行玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液以及予STTA，針對(duì)第一階段治療效果不理想的DME（或RDME），采用玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液聯(lián)合STTA，觀察其療效和安全性。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

研究人群包括年齡≥18歲，1型或2型糖尿病，HbA1c≤12%。納入標(biāo)準(zhǔn)：近6個(gè)月未行玻璃體切割術(shù)（pars plana vitrectomy,PPV）、玻璃體腔注射康柏西普和STTA的DME患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）紅細(xì)胞增多癥、青光眼、嚴(yán)重白內(nèi)障（不能進(jìn)行完整眼部檢查和黃斑中心凹厚度（central macular thickness,CMT）測(cè)量）以及任何可能干擾評(píng)估黃斑水腫進(jìn)展的情況；2）其他視網(wǎng)膜血管疾病；3）腎功能受損，如血漿透析等；4）篩選前接受過(guò)任何試驗(yàn)藥物或儀器的患者；5）因玻璃體出血或牽引性視網(wǎng)膜脫離而接受PPV治療的受試者≤6個(gè)月；6）任何玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液和STTA的禁忌證。

1.2 研究方法

本實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性、單中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。研究對(duì)象為綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院DME患者。根據(jù)《赫爾辛基宣言》，本實(shí)驗(yàn)所有參與者均簽署知情同意書，獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。本試驗(yàn)分為兩階段：第一階段，A組（36例＜54眼＞）玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液0.5mg/0.05mL，1次/月，B組（32例＜48眼＞）用STTA 40mg/4mL，2次/月，兩組療程均3個(gè)月；觀察兩組DME患者的療效和安全性。第二階段，玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液聯(lián)合STTA（21例＜27眼＞），觀察RDME患者的療效和安全性。

在開(kāi)始干預(yù)前（基線）、第一階段（3個(gè)月）、第二階段（2周）對(duì)患者進(jìn)行檢查。每次訪視時(shí)，用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表記錄最佳矯正視力（best corrected visual acuity,BCVA），光相干斷層掃描儀（optical coherence tomography,OCT）（Cirrus HD-OCT 5000,ZEISS,Germany）測(cè)量CMT，并行視力檢查、裂隙燈檢查、眼壓測(cè)量和眼底檢查。

1.3 手術(shù)技術(shù)

所有患者均在無(wú)菌條件下按照標(biāo)準(zhǔn)化程序在手術(shù)室進(jìn)行?？蛋匚髌昭塾米⑸湟海↘H902，0.2mL:2mg，四川省成都康弘生物科技有限公司，中國(guó)）經(jīng)顳下距角膜緣3.5mm注射0.5mg/0.05mL；曲安奈德（5mL:50mg；浙江仙琚制藥股份有限公司，中國(guó)）經(jīng)顳下結(jié)膜向后Tenon注射40mg/4mL。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)采用頻率、百分比、平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特性

DME患者術(shù)前臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1，完成3m隨訪有68例（102眼），男28例，女性40例，未完成隨訪4例。A組和B組治療前，平均年齡、糖尿病持續(xù)時(shí)間、HbA1c、BCVA、CMT、眼壓均差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 第一階段結(jié)果

A組BCVA有效（t=-5.195，P ＜0.01），CMT有效（t=7.290，P ＜0.01）。B組BCVA有效（t=-4.763，P ＜0.01），CMT有效（t=2.911，P=0.005）；提示玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液和STTA在DME患者視力改善及促進(jìn)黃斑水腫吸收方面有較好的療效。治療3個(gè)月后，A組BCVA與B組無(wú)顯著性差異（t=1.628，P=0.110），A組CMT與B組有差異（t=4.624，P=0.034）（表2）；提示玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液在促進(jìn)黃斑水腫吸收方面優(yōu)于STTA，但在改善視力方面不明顯。

表1 DME 患者的術(shù)前臨床特征

表2 第一階段A 組和B 組在BCVA 和CMT 的比較

2.3 第二階段結(jié)果

RDME患者的BCVA和CMT均明顯改善（表3），提示玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液聯(lián)合STTA能改善RDME患者視力，促進(jìn)黃斑水腫吸收。

表3 第二階段RDME 患者BCVA 和CMT 與基線的比較（）

表3 第二階段RDME 患者BCVA 和CMT 與基線的比較（）

備注：最佳矯正視力（best corrected visual acuity,BCVA）,黃斑中心凹厚度（central macular thickness,CMT）

2.4 并發(fā)癥

本實(shí)驗(yàn)主要并發(fā)癥有結(jié)膜下出血19眼，短期高眼壓9眼。結(jié)膜下出血一兩周內(nèi)自然吸收。術(shù)后用抗青光眼藥物控制眼壓，2-4天后眼壓恢復(fù)正常。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)第一階段隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，單純應(yīng)用康柏西普眼用注射液[15-18]和曲安奈德[19]在DME患者視力改善及促進(jìn)黃斑水腫吸收方面均有較好的療效，但療效不持久，需規(guī)律治療，與以前的研究結(jié)果一致。此外，本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液在促進(jìn)黃斑水腫吸收方面優(yōu)于STTA，但在改善視力方面不明顯。可能原因：曲安奈德促進(jìn)了白內(nèi)障進(jìn)展，影響視力；全視網(wǎng)膜激光光凝影響了周邊視力。由于在視力無(wú)改善的情況下減少視網(wǎng)膜厚度的長(zhǎng)期益處尚未得到證實(shí)，我們需進(jìn)一步研究。

本實(shí)驗(yàn)選擇康柏西普眼用注射液治療DME，不僅因?yàn)樗哂锌寡苌傻淖饔茫山档鸵暰W(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮通透性，改善黃斑水腫；而且它是一種人源化的可溶性VEGFR蛋白，包含VEGFR-1的胞外區(qū)2和VEGFR-2的胞外區(qū)3和4，均能同時(shí)與人免疫球蛋白G1的Fc區(qū)結(jié)合[20]?？蛋匚髌昭塾米⑸湟汉蠽EGFR-2的第四個(gè)結(jié)合域是受體二聚體化所必需，并提高了VEGF與受體的結(jié)合率[21]。以往的研究表明，VEGFR-2的胞外區(qū)4可以增強(qiáng)三維結(jié)構(gòu)，有效地促進(jìn)二聚體化[22-24]。此外，以前的臨床研究表明，康柏西普眼用注射液對(duì)VEGF的親和力高于貝伐單抗[25]。

本實(shí)驗(yàn)另一種治療DME的藥物是曲安奈德，它是一種長(zhǎng)效皮質(zhì)類固醇。皮質(zhì)類固醇是一種抗炎劑，抑制纖維蛋白沉積、白細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，穩(wěn)定視網(wǎng)膜毛細(xì)血管，并通過(guò)增強(qiáng)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的活性或密度來(lái)降低其通透性[4,26]。此外，它還能抑制和下調(diào)代謝性VEGF途徑，抑制前列腺素和其他細(xì)胞因子的合成，減少血漿蛋白漏入組織間質(zhì)，并恢復(fù)血液和組織間的滲透梯度，最終減輕水腫[27-28]。本實(shí)驗(yàn)選擇后Tenon注射是為了避免玻璃體腔注射的主要缺點(diǎn)，即潛在的視網(wǎng)膜毒性、侵襲性操作、需要反復(fù)注射以及眼內(nèi)炎、白內(nèi)障和眼壓升高的風(fēng)險(xiǎn)[29]。

A組和B組的DME有效率未達(dá)到100%。針對(duì)初始連續(xù)3個(gè)月治療效果不理想的DME稱為RDME?？赡茉颍篤EGF的升高是DME發(fā)病的主要因素，還有許多炎癥細(xì)胞因子和前列腺素參與了DME的形成機(jī)制[30]。因此，我們采用玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液聯(lián)合STTA治療RDME（第二階段）。聯(lián)合治療在RDME患者視力改善及促進(jìn)黃斑水腫吸收方面有較好的療效，并發(fā)癥發(fā)生率低，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。皮質(zhì)類固醇可減少炎性細(xì)胞因子并具有適度的抗VEGF作用，而抗VEGF藥物具有降低VEGF水平及適度的抗炎作用。因此，兩種藥物的不足之處得到了彌補(bǔ)，優(yōu)點(diǎn)得到了加強(qiáng)，使最終療效提高。

本實(shí)驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)包括隨機(jī)化以減少偏倚、通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化治療階段確認(rèn)RDME、標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。然而，本實(shí)驗(yàn)有幾方面限制：樣本量小，治療時(shí)間短；有晶狀體眼的納入可能會(huì)混淆視力結(jié)果；沒(méi)有與其他皮質(zhì)類固醇制劑、其他給藥方式或其他抗VEGF藥物進(jìn)行對(duì)比。

玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液和STTA治療RDME，能改善視力及促進(jìn)黃斑水腫吸收，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。由于樣本相對(duì)較少，隨訪時(shí)間較短，需要增加樣本以及長(zhǎng)期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)我們的結(jié)論。