不同手術(shù)方式對(duì)頸動(dòng)脈狹窄患者血尿酸及白細(xì)胞介素-6 的影響

李 娜 蔡許超

隨著人口老齡化及生活方式的改變，腦卒中已超越缺血性心臟病成為我國(guó)首位的致死及致殘?jiān)?，給家庭和社會(huì)帶來(lái)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。腦卒中的首要原因是頸動(dòng)脈疾病，其次是動(dòng)脈血栓形成，動(dòng)脈斑塊脫落和栓塞，動(dòng)脈夾層形成和內(nèi)膜下血腫[1-2]。頸動(dòng)脈狹窄被認(rèn)為是腦卒中的危險(xiǎn)因素之一，頸動(dòng)脈粥樣硬化是頸動(dòng)脈狹窄最主要的病因，頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（carotid Endarterectomy，CEA）及頸動(dòng)脈支架植入術(shù)（carotid Artery Stenting，CAS）是治療頸動(dòng)脈狹窄的主要手段。對(duì)于短暫性腦缺血發(fā)作或非致殘性卒中等患者，CEA比藥物治療更有效；對(duì)于有臨床癥狀的單側(cè)頸動(dòng)脈狹窄70%～99%的患者，CEA 能有效降低腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，有效率約為藥物治療的3 倍[3-6]。20%的腦卒中是由頸動(dòng)脈硬化狹窄引起的[7]。據(jù)研究證實(shí)，血尿酸（uric Acid，UA）及白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）與頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成密切相關(guān)[8-10]，而兩者在頸動(dòng)脈狹窄手術(shù)治療中的變化研究鮮有涉及，本研究旨在通過(guò)研究UA 與IL-6 在CEA 與CAS 圍手術(shù)期的變化，為頸動(dòng)脈狹窄的手術(shù)治療提供新的思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2018 年6 月至2022 年1 月在杭州市第一人民醫(yī)院血管外科住院治療的頸動(dòng)脈狹窄患者共135 例為研究對(duì)象。其中CEA 治療的患者納入CEA 組63 例，CAS 治療的患者納入CAS 組40 例，另選擇同期保守治療的頸動(dòng)脈狹窄患者32 例為對(duì)照組。本研究所有程序均按照機(jī)構(gòu)和/或國(guó)家研究委員會(huì)的道德標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，并符合1964 年《赫爾辛基宣言》原則。

1.2 頸動(dòng)脈狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]頸動(dòng)脈狹窄的診斷主要依據(jù)患者的臨床癥狀、體格檢查以及影像學(xué)檢查來(lái)確定。目前主要應(yīng)用于頸動(dòng)脈的血管影像學(xué)檢查方法主要包括：頸動(dòng)脈超聲、經(jīng)顱彩色多普勒、CT 血管成像（CTA）、數(shù)字減影血管造影（DSA）。其中，DSA 為檢查的“金標(biāo)準(zhǔn)”，一般狹窄50%以下定義為輕度頸動(dòng)脈狹窄，50%～70%定義為中度頸動(dòng)脈狹窄，70%以上定義為重度頸動(dòng)脈狹窄。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合頸動(dòng)脈狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）行手術(shù)治療的患者需符合行CEA或CAS 手術(shù)指征；（3）均完成血清UA 及IL-6 檢測(cè)且臨床資料保存完整；（4）所有患者均接受抗血小板及他汀類藥物基礎(chǔ)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有或服用可能引起UA 及IL-6 異常的疾病及藥物。

2 方 法

2.1 治療方法 CEA 組患者麻醉成功后沿胸鎖乳突肌前緣切口，1%利多卡因封閉頸動(dòng)脈竇，注意保護(hù)面神經(jīng)下頜支。游離頸總、頸外、頸內(nèi)及甲狀腺下動(dòng)脈，分別阻斷頸內(nèi)、頸外、甲狀腺下和頸總動(dòng)脈?？v行分別切開(kāi)頸內(nèi)和頸總動(dòng)脈，根據(jù)狹窄或閉塞的程度選擇是否放置轉(zhuǎn)流管。剝離切除內(nèi)膜及斑塊，頸內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端的內(nèi)膜緣稍作固定。用肝素鹽水沖洗動(dòng)脈管腔，根據(jù)頸動(dòng)脈腔徑是否選擇例工血管補(bǔ)片成形。開(kāi)放頸內(nèi)動(dòng)脈使顱血返流排氣，再阻斷，后依次開(kāi)放頸外動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈、甲狀腺下動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈，切口放置引流管后縫合[12]。CAS 組患者麻醉成功后，經(jīng)股動(dòng)脈穿刺置入8F 鞘并置入導(dǎo)管和導(dǎo)絲，外周靜脈給予1 mg/kg 肝素，放置保護(hù)傘，推注造影劑，確定患者頸動(dòng)脈狹窄的部位和程度，選擇合適支架（大于血管內(nèi)徑10%，且能夠跨越狹窄段）。沿導(dǎo)絲置入合適的支架釋放。手術(shù)過(guò)程中操作要注意動(dòng)作輕柔緩慢，防止損傷血管或出現(xiàn)支架移位。對(duì)照組患者常規(guī)接受二聯(lián)抗血小板+他汀類藥物治療。其中抗血小板與降脂治療作為頸動(dòng)脈狹窄的基礎(chǔ)治療，無(wú)論是否接受手術(shù)治療，均貫穿于整個(gè)治療周期。

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 分別于術(shù)前，術(shù)后第1、3 天，術(shù)后1 周及隨訪1、3 個(gè)月時(shí)抽取上肢肘窩正中靜脈血液標(biāo)本，置于-70 ℃冰箱保存。采用美國(guó)IL-6 定量檢測(cè)試劑盒（ELISA）及BECKMANLX20 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清IL-6 及UA 濃度變化。

2.3 影像學(xué)檢查 入院前均行德國(guó)西門(mén)子ACUSON SC2000 心血管超聲，探頭頻率4 MHz 的頸動(dòng)脈超聲進(jìn)行檢查，測(cè)定狹窄率，狹窄70%～99%入院。入院后采用SIEMENS Sensation64 層螺旋CT 頸動(dòng)脈和腦動(dòng)脈CT 血管成像。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，使用Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組均數(shù)比較采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，組間比較采用LSD 檢驗(yàn)，P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 三組頸動(dòng)脈狹窄患者一般資料比較 CEA 組63 例，男38 例，女25 例，年齡55～74（62.52±11.15）歲；CAS 組40 例，男23 例，女17 例，年齡55～80（67.32±8.15）歲；對(duì)照組32 例，男18 例，女14 例，年齡52～77（63.51±11.12）歲。三組患者的基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

3.2 三組頸動(dòng)脈狹窄患者術(shù)前血清UA 及IL-6 水平比較 與對(duì)照組比較，三組術(shù)前血清UA、IL-6 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組頸動(dòng)脈狹窄患者術(shù)前血清IL-6 及UA水平比較（）

表1 三組頸動(dòng)脈狹窄患者術(shù)前血清IL-6 及UA水平比較（）

注：CEA 組給予頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療；CAS 組給予頸動(dòng)脈支架置入術(shù)治療；CEA 為頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)；CAS 為頸動(dòng)脈支架植入術(shù)；UA 為尿酸；IL-6 為白細(xì)胞介素-6

3.3 CEA 組及CAS 組患者手術(shù)前后血清各時(shí)間點(diǎn)IL-6 變化 IL-6 組間、時(shí)間及交互作用的整體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間=29.685，P ＜0.01；F時(shí)間=516.623，P＜0.01；F交互=238.735，P＜0.01）。兩兩比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：組內(nèi)比較：CEA 組隨著治療時(shí)間的進(jìn)展，IL-6 水平先升高后降低，術(shù)后第1 天較術(shù)前顯著增高（P＜0.05），自第3 天開(kāi)始明顯下降，隨訪至術(shù)后3 個(gè)月IL-6 恢復(fù)至術(shù)前水平（P＞0.05）；CAS 組隨著治療時(shí)間的進(jìn)展，IL-6 水平先升高后降低，后再次升高，其中術(shù)后第1 天較術(shù)前顯著增高（P＜0.05），術(shù)后自第3 天起至術(shù)后1 周IL-6 水平明顯下降（P＜0.05），術(shù)后第1、3 個(gè)月較術(shù)前顯著升高（P＜0.05）。組間比較：兩組術(shù)前IL-6 水平無(wú)明顯差異（P＞0.05），術(shù)后第1、3 天，CEA 組IL-6 水平顯著高于CAS 組（P＜0.05），術(shù)后1 周時(shí)，兩組IL-6 水平接近（P＞0.05）；術(shù)后第1 個(gè)月開(kāi)始，CEA 組IL-6 水平處于下降趨勢(shì)，CAS 組IL-6 水平高于術(shù)前及前一時(shí)間點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05）。見(jiàn)表2、圖1。

表2 CEA 組及CAS 組患者手術(shù)前后各時(shí)間點(diǎn)血清IL-6 變化（pg/dL，）

表2 CEA 組及CAS 組患者手術(shù)前后各時(shí)間點(diǎn)血清IL-6 變化（pg/dL，）

注：CEA 組給予頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療；CAS 組給予頸動(dòng)脈支架置入術(shù)治療；CEA 為頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)；CAS 為頸動(dòng)脈支架植入術(shù)；IL-6 為白細(xì)胞介素-6；UA 為尿酸；與同組術(shù)前比較，aP＜0.05

3.4 CEA 組及CAS 組患者手術(shù)前后各時(shí)間點(diǎn)血清UA 水平變化 UA 組間、時(shí)間及交互作用的整體差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組內(nèi)比較：兩組UA 水平均未隨治療時(shí)間變化而發(fā)生明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；組間比較：兩組治療前后UA 水平相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 CEA 組及CAS 組患者手術(shù)前后各時(shí)間點(diǎn)血清UA 水平變化（μmol/L，）

表3 CEA 組及CAS 組患者手術(shù)前后各時(shí)間點(diǎn)血清UA 水平變化（μmol/L，）

注：CEA 組給予頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療；CAS 組給予頸動(dòng)脈支架置入術(shù)治療；CEA 為頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)；CAS 為頸動(dòng)脈支架植入術(shù)；UA 為尿酸；與同組術(shù)前比較，aP＜0.05

4 討論

外科手術(shù)是頸動(dòng)脈狹窄的重要治療手段，CEA和CAS 同為外科預(yù)防缺血性腦卒中的重要手術(shù)方案，盡管多數(shù)國(guó)際指南推薦首選CEA 手術(shù)[11]，并且有證據(jù)證明CEA 手術(shù)可以更好地控制圍術(shù)期乃至中遠(yuǎn)期再狹窄、心梗、腦卒中及死亡等并發(fā)癥，但是隨著人口老齡化的進(jìn)展以及材料器械的飛速發(fā)展，CAS在臨床中的應(yīng)用越來(lái)越多，因此，CEA 與CAS 在選擇上仍存在一定的爭(zhēng)議[12-13]。通過(guò)明確生物學(xué)標(biāo)志與疾病及手術(shù)方式的關(guān)聯(lián)，可以減少不良事件的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。

研究表明，高UA 是動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素之一，與動(dòng)脈硬化成正相關(guān)[14]。在本研究中，無(wú)論CEA 組還是CAS 組的患者與對(duì)照組患者之間UA 水平無(wú)差異，而兩者之間并無(wú)明顯差異。高UA 和頸動(dòng)脈粥樣硬化的狹窄具有相關(guān)性[14]，而在對(duì)圍手術(shù)期多個(gè)節(jié)點(diǎn)的血UA 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CEA 組及CAS 組血UA 水平變化不大，和手術(shù)本身及手術(shù)方式的選擇不具備相關(guān)性。在本研究中，由于樣本量的限制，未能將斑塊的性質(zhì)、大小、頸動(dòng)脈狹窄的程度以及生活方式等進(jìn)行分析，無(wú)法進(jìn)一步分析血UA 的水平是否與頸動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，仍需要進(jìn)一步的探討。

IL-6 作為一種潛在的促炎細(xì)胞因子，對(duì)血管細(xì)胞間黏附分子在血管中的表達(dá)具有一定的促進(jìn)作用，可以促進(jìn)內(nèi)皮下單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的遷移，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成[15]，通過(guò)對(duì)IL-6 的檢測(cè)可以預(yù)估動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。本研究也表明CEA組、CAS 組術(shù)前與對(duì)照組IL-6 水平大致相同，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后第1 天兩組IL-6 水平均有增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組炎癥因子水平均有所提升，其中CAS 組患者炎癥因子水平明顯低于CEA 組，表明CAS 和CEA 均能引起機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生，而CEA 組影響更為明顯，這可能是由于與CAS 相比，CEA 中使用的全身麻醉，且切口較大，更易在術(shù)后引起機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而使炎癥因子水平增加更為明顯[16]；術(shù)后第3 天開(kāi)始，IL-6 水平降低（P＜0.05），表明術(shù)后大約在第3 天開(kāi)始創(chuàng)面愈合，炎癥反應(yīng)明顯下降。在術(shù)后1 個(gè)月時(shí)，CEA 組的IL-6 水平持續(xù)下降，而CAS 組的IL-6 水平開(kāi)始增高，之后CAS 組IL-6 水平繼續(xù)呈上升趨勢(shì)（P＜0.05）；在術(shù)后第3 個(gè)月時(shí)，CEA 組IL-6 水平恢復(fù)至術(shù)前水平（P＞0.05）；而CAS 組IL-6 水平持續(xù)上升，較術(shù)前有較大差異（P＜0.05）。CEA 的下降可能是內(nèi)膜斑塊的切除后消除了炎癥反應(yīng)，而CAS 的增高可能是因?yàn)閿U(kuò)張的支架持續(xù)刺激血管內(nèi)膜，內(nèi)皮細(xì)胞分泌炎性因子IL-6，同時(shí)擴(kuò)張支架刺激血管中膜刺激平滑肌細(xì)胞增生，引起再狹窄。當(dāng)然，如果延長(zhǎng)該研究，在術(shù)后更長(zhǎng)的時(shí)間里檢測(cè)IL-6 水平的變化，能夠更好地了解術(shù)后IL-6 的變化趨勢(shì)。

綜上所述，血UA 和IL-6 在動(dòng)脈粥樣硬化的形成及進(jìn)展中扮演了重要角色，降低高尿酸血癥患者血UA 水平，減少炎性因子釋放，從而達(dá)到降低血管事件風(fēng)險(xiǎn)的目的。炎性因子的水平變化也證明CEA在頸動(dòng)脈狹窄的治療中仍然優(yōu)于CAS，所以在條件允許的情況下CEA 仍是首選。