從“陰成形”論治化療間期多發(fā)性骨髓瘤

劉婷婷 黃 河 劉朝霞

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種骨髓漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，常以高鈣血癥、骨痛、貧血、腎臟損害及反復(fù)感染等為臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重危害患者健康[1]。該病屬中醫(yī)“骨痹”“虛勞”“骨蝕”等范疇。西醫(yī)治療MM 使總生存期從之前的2～3 年延長至現(xiàn)在的8～10 年[2]，但治療相關(guān)不良反應(yīng)仍難以避免。研究顯示，MM 治療相關(guān)的乏力、疼痛、手足麻木等癥狀發(fā)生率在2.1%～72.9%[3]，影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重者致使治療中斷[4]。而中醫(yī)可從化療間期切入，發(fā)揮優(yōu)勢，達(dá)到減毒增效的作用。本文就化療間期MM的辨治經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 MM 發(fā)病的淵源

《黃帝內(nèi)經(jīng)》有言：“邪之所湊，其氣必虛?！蹦壳捌毡檎J(rèn)為，虛為MM 發(fā)病基礎(chǔ)，痰、瘀、毒是MM 起病的關(guān)鍵[5-7]。MM 多發(fā)于老年患者，患者或因先天不足，或因后天失養(yǎng)、煩勞過度、感受六淫邪毒等，痰毒瘀邪客滯于骨髓，稽留于筋骨之間，精髓無以化生，氣血不能周轉(zhuǎn)，筋骨失養(yǎng)而發(fā)病。

2 “陰成形”的太過與不及是化療間期MM 的病機(jī)特點(diǎn)

陰陽為萬物之綱紀(jì)，變化之父母，人體生命活動(dòng)的進(jìn)行有賴于陰陽生化。“陽化氣，陰成形”，陰具有靜止、寒涼、晦暗、有形、凝滯的特性，在人體生理層面而言，陰則是具有涼潤、斂聚等作用和趨向的極細(xì)微物質(zhì)和能量，如精血精液等精微物質(zhì)以及有形之體的統(tǒng)稱[8]，精血精液的化生、汗涎二便的正常排出都是“陰成形”的生理表現(xiàn)。然化療間期的MM 常因西藥應(yīng)用呈現(xiàn)正氣更虛，陰陽失調(diào)的狀態(tài)，劉朝霞根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為出現(xiàn)這種病理狀態(tài)的癥結(jié)為“陰成形”的太過或不及。

2.1 “陰成形”太過，易致陰積 MM 起病相對隱匿，毒瘀客體日久，加之細(xì)胞毒藥物及免疫調(diào)節(jié)藥物等西藥的作用，使得MM 化療間期患者呈現(xiàn)出正氣更虛，邪氣亦有余的特點(diǎn)，且正虛運(yùn)化不及又生痰濁血瘀等有形之陰邪，此謂“陰成形”太過，疾病整體呈現(xiàn)本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜的狀態(tài)?！峨y經(jīng)》指出“積者，陰氣也……其始發(fā)有常處，其痛不離其部，上下有所終始，左右有所窮處”，可見陰積致病具有發(fā)有定處，固定不移的特點(diǎn)。劉朝霞在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，平素感受過多寒邪或陽虛體質(zhì)的MM 患者，在治療后，陰陽不能自和，陽氣更易耗損，無以溫煦機(jī)體，易生有形陰邪。在處方上，重視應(yīng)用溫陽健脾藥物，并靈活應(yīng)用活血化痰祛瘀通絡(luò)之品，以祛除陰邪，使陽氣生發(fā)，條達(dá)于四末，使陰陽得以和合互濟(jì)。

2.2 “陰成形”不及，易致內(nèi)熱或失“榮” 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）目前被普遍認(rèn)為具有“陽”的屬性[9-10]，在MM 治療中扮演重要角色?！瓣柺t陰病”，GC 的長期大量應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致機(jī)體陽亢，從而耗傷陰液[9，11-12]。若MM 患者平素體質(zhì)偏于陰虛或氣虛，則在GC 治療中更易表現(xiàn)出陰虛內(nèi)熱的癥狀，在化療間期四診合參，對于有虛熱象者，應(yīng)酌加生地、玄參等養(yǎng)陰之品以“壯水之主，以制陽光”。

此外，朱震亨在《金匱鉤玄》中講到：“榮者，水谷之精也……源源而來，生化于脾，總統(tǒng)于心，藏于脾肝，宜布于肺，施泄于腎，灌溉一身”，榮氣行于脈中，外榮肢體，內(nèi)充臟腑。MM 患者漿細(xì)胞惡性增殖，破壞骨鈣質(zhì)，易致高黏滯血癥、高鈣血癥，經(jīng)西藥治療，腫瘤細(xì)胞大量裂解，高尿酸血癥等隨之而來。加之西藥應(yīng)用，對患者血象造成一定影響：有回顧性研究顯示以新藥為基礎(chǔ)方案治療的MM 患者三系血細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[13]。化療過程中殺傷的腫瘤細(xì)胞可作為陰邪的一類，若不能及時(shí)排出機(jī)體，則易襲陰位，如糟粕入血，則榮氣無以為載，筋骨肌膚等則會(huì)失于濡養(yǎng)，糟粕下注，易產(chǎn)生水腫等水液潴留的表現(xiàn)。綜上所述，“陰成形”不及致使失榮，既可致精血虧虛，又可兼見邪實(shí)之象，臨床治療須注意甄別，不可見虛補(bǔ)虛，更是要力求祛除“陰成形”不及時(shí)共存于機(jī)體的病理產(chǎn)物，才能達(dá)到補(bǔ)虛、調(diào)平陰陽的目的。

3 綜合辨證 探尋疾病本質(zhì)；分型論治 發(fā)揮同病異治特色

劉朝霞基于經(jīng)典理論，結(jié)合多年臨證經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為該病病位在骨髓，病機(jī)關(guān)鍵為“虛損”“余毒”“痰濁”“血瘀”，病性虛實(shí)夾雜，采用八綱辨證、臟腑辨證與氣血津液辨證相結(jié)合的方法，在“陰成形”的理論基礎(chǔ)上，將化療間期MM 辨分為四型：（1）腎虛血瘀，（2）脾腎陽虛，（3）肝腎陰虛，（4）氣血虧虛四型。治療上注重標(biāo)本同治，以扶正為主，并兼顧滋“陰”清“陰”，清解余毒，清透虛熱，氣血陰陽共調(diào)。腎虛血瘀者，宜益腎活血，清髓通絡(luò)；脾腎陽虛者，宜溫補(bǔ)脾腎，活血通絡(luò)；肝腎陰虛者，宜滋肝補(bǔ)腎，降火通絡(luò)；氣血虧虛者，宜補(bǔ)行氣血，益髓填精。

4 遵循“辨證論治 因人制宜”規(guī)律 講求個(gè)體化治療

4.1 腎虛血瘀型 腎為先天之本，是人體生命活動(dòng)及生理運(yùn)動(dòng)之原動(dòng)力。腎虛則五臟六腑俱虛[14]，邪毒滯留，阻滯氣血，形成血瘀的病理產(chǎn)物，沉滯于四肢末節(jié)、腠理分肉；又因化療藥物的應(yīng)用，機(jī)體正氣受到一定程度損傷，加重本虛，無力供養(yǎng)筋骨。此型辨證要點(diǎn)為腰痛明顯，也可伴四肢關(guān)節(jié)疼痛或手足麻木，痛有定處，患者常因疾病而精神緊張，面色不榮，口干，眠差，大便干，或排便無力，舌黯，少苔，脈沉弦或細(xì)。方選自擬益腎活血清髓方。處方上應(yīng)尤其注意平衡扶正與驅(qū)邪，適量加大補(bǔ)虛或逐邪之品的用量，個(gè)體化用藥。

4.2 脾腎陽虛型 MM 發(fā)病多為中老年人群，年齡多集中在50～79 歲[15]。腎寓元陽，為五臟六腑陽氣的根本，老年腎虛命門火衰，陽不化氣，痰濁、瘀血等有形陰邪易積滯于機(jī)體陽氣較為薄弱之處，如下肢或四末[16-17]。此型辨證要點(diǎn)為神疲氣短，少氣懶言，面色晄白，納呆，惡心，甚則嘔吐，腰部冷痛，肌肉酸痛，也可見四末麻木，畏寒，下肢或足踝浮腫，小便清長，可見次頻，大便溏薄，舌淡胖，苔白潤，脈沉。方選真武湯加減，對于冷痛明顯，肌肉酸痛者，加用桂枝溫陽通脈。

4.3 肝腎陰虛型 腎為水之下源，肝為血之府庫，MM 患者化療前常伴較高腫瘤負(fù)荷，初始誘導(dǎo)治療多選用含激素的一線治療方案，易耗傷真陰[18]。肝腎陰虛，則生虛熱，如張錫純所謂“陽升陰不降”；陰血虧虛，手足末節(jié)則失于潤養(yǎng)，腸腑亦見津虧之象；真陰不足，陽不入陰，陰不斂陽，夜寐困難。此型辨證要點(diǎn)為低熱，口干，耳鳴，手足麻木，五心煩熱，入睡困難，大便干結(jié)，舌黯紅，少苔，脈細(xì)數(shù)。虛火因其無水，當(dāng)補(bǔ)水配火[19]，方選知柏地黃丸加減，肌膚麻木不仁者可酌加當(dāng)歸、生地活血養(yǎng)血生津，使榮氣通潤。

4.4 氣血虧虛型 亦有MM 經(jīng)大強(qiáng)度化療后，收效顯著，毒邪基本清逐，然虛損日久的氣血一時(shí)不能得到完充，臟腑精氣不足，不榮其華；此外，此型患者易受六淫與時(shí)行疫毒侵襲，常易并發(fā)各種病毒及細(xì)菌感染，對于此型患者，應(yīng)力求扶助正氣，預(yù)防外感。此型辨證要點(diǎn)為面色少華，頭暈眼花，神疲乏力，心悸氣短，腹脹便溏，或有肌膚麻木不仁，舌淡，苔少，脈沉細(xì)或沉澀。正所謂“有形之血不能速生，無形之氣所當(dāng)急固”，此型當(dāng)以補(bǔ)氣為要，兼以補(bǔ)血，并注意鼓舞正氣，據(jù)邪于外。方選黃芪八珍湯加減。兼見便秘者，可加生地、丹皮滋陰化滯通便。

5 病案舉隅

患者鄭某，男，58 歲，2021 年11 月11 日初診?，F(xiàn)病史：患者于2020 年12 月因頸部外傷查頸椎CT發(fā)現(xiàn)溶骨性病變，完善骨髓相關(guān)檢查，診為多發(fā)性骨髓瘤，于外院完成2 周期化療（化療方案分別為：VTD，VRD）。2021 年1 月起于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液科繼行VRD 方案化療?？滔掳Y見：患者面色黯，腰部疼痛，夜甚，頸部佩戴頸托，疼痛難以轉(zhuǎn)側(cè)，痛有定處，身重，偶有腹脹，無手足麻木，納眠差，大便偏干，3 日一行，舌質(zhì)黯，脈弦。西醫(yī)診斷：多發(fā)性骨髓瘤（IgGк 型DS-Ⅲ期A，ISS-Ⅰ期，R-ISS-Ⅰ期）。中醫(yī)診斷：骨痹腎虛血瘀證。治以益腎活血清髓通絡(luò)。予自擬益腎活血清髓方：生黃芪30 g，黨參、當(dāng)歸、熟地、杜仲、補(bǔ)骨脂各15g，蛇舌草30 g，蜈蚣2條，陳皮12 g，枸杞子、炒白芍各30 g，甘草6 g。以上7 劑，濃煎100 mL，分早晚2 次溫服。2021 年12 月16 日二診：患者腹脹及身重均基本消失，腰痛明顯減輕，頸項(xiàng)仍有疼痛，右胸皮膚可見沿肋間分布密集小皰疹，伴灼熱刺痛、拒觸，皰皮透亮，口苦，納可，睡眠因皰疹疼痛不佳，大便通暢，舌黯，苔欠潤，脈弦數(shù)?；颊呦倒潜哉龤獠蛔?，感染帶狀皰疹（腰纏火丹），急則治其標(biāo)，上方去黃芪、熟地、杜仲、補(bǔ)骨脂、槲寄生、當(dāng)歸，加柴胡12 g，黃芩9 g，丹參30 g，龍膽9 g，7劑，用法同上。2021 年12 月23 日三診：患者皰疹較前癟小，部分破潰，刺痛減輕，灼熱感不甚，口不苦，大便不稀，繼服上方10 劑，皰疹基本消退?；颊吆罄^續(xù)行化療至成功進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植，現(xiàn)成功進(jìn)入移植后維持治療階段。

按：《黃帝內(nèi)經(jīng)》言：“生病起于過用?！被颊呒韧嗄陱氖轮伢w力勞動(dòng)，體力長期過度消耗，陰精陽氣隨之消損，正虛邪入且難以清除，為骨痹的發(fā)病提供了基礎(chǔ)，如《生氣通天論》云“因而強(qiáng)力，腎氣乃傷，高骨乃壞”。本病虛瘀相兼，腎虛為本，血瘀為標(biāo)。此病例血瘀病因有二：一是患者頸部外傷，直接造成局部的瘀血阻滯經(jīng)氣；二是腎虛致瘀，骨痹起病隱匿，診斷時(shí)常已造成嚴(yán)重臟器損害，故屬病程日久，久則致虛致瘀?！夺t(yī)林改錯(cuò)》云“元?dú)饧刺?，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”，《古今醫(yī)鑒》云“元?dú)馓?，則不能運(yùn)動(dòng)其血，血遂不行，而停滯不散”，皆是此理?；颊吣I氣虛損，無力鼓動(dòng)血液運(yùn)行，久而致瘀。血瘀經(jīng)氣不利，不通則痛，故見骨痛，瘀血屬陰，故入夜痛甚，血瘀脈絡(luò)氣血不充，故見身重。患者系初診骨痹合并外傷，癥狀明顯，加之已行化療，正氣更傷，不良反應(yīng)較重，精神緊張，憂思過度，肝失調(diào)達(dá)，氣機(jī)不暢，肝木克土，脾失健運(yùn)，故見納差，腹脹。患者多次采用含激素的化療方案，耗傷陰液，故見口干，便干。

處方分析：“血?dú)庹?，喜溫而惡寒，寒則泣而不能流，溫則消而去之”，劉朝霞擬定益腎活血清髓方，方中杜仲甘溫，善補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨；黃芪甘、微溫，補(bǔ)氣而生血、行血；黨參甘平，健脾益氣生津；且芪、參二藥同歸肺、脾經(jīng)，共益肺脾之氣，使脾氣旺能“散精”，肺氣旺則能“朝百脈”；三者共為君藥，共奏益氣養(yǎng)血，滋肝補(bǔ)腎之功。補(bǔ)骨脂歸肝、腎經(jīng)，能補(bǔ)肝腎，健筋骨，熟地、枸杞子甘潤以滋陰益腎精。當(dāng)歸甘辛潤，補(bǔ)血兼行血，為血中之氣藥，與黃芪合用，兼取行滯通痹之效。炒白芍調(diào)和肝脾，柔肝止痛，白花蛇舌草活血止痛，諸藥俱為臣藥，共奏補(bǔ)益肝腎，祛瘀止痛之功。陳皮佐理中氣，蜈蚣內(nèi)走臟腑，外走經(jīng)絡(luò)，開通瘀結(jié)[20]，共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥為使。全方寒熱并用，而又偏溫，能行能補(bǔ)，辛苦并用，行散陰邪兼清瘀熱，力求調(diào)平陰陽，補(bǔ)腎益精而不戀邪，活血化瘀而不傷正。二診患者除原癥狀外，展現(xiàn)肝膽熱象，原方去熟地、補(bǔ)骨脂等溫補(bǔ)滋膩之品，留用黨參、陳皮等健脾理氣之藥，以丹參易當(dāng)歸，又增涼血之功，并加用柴胡、黃芩、龍膽清瀉肝膽之熱，貼合多發(fā)性骨髓瘤化療患者機(jī)體免疫力低下的發(fā)病基礎(chǔ)，契合臨床，收效甚佳。

總之，MM 化療間期患者不適癥狀呈多樣化，中醫(yī)從“陰成形”的過與不及辨證論治，治療上注重溫腎祛陰邪，滋腎降陰火，調(diào)平陰陽，挈其綱領(lǐng)，體現(xiàn)“因時(shí)制宜”的特色，為臨床患者帶來獲益。