妊娠早期絨毛膜下血腫研究進(jìn)展

張可依 黃 蕓 王素霞

妊娠早期絨毛膜下血腫（first-trimester subchorionic hematoma，SCH）是指在早孕期絨毛膜和底蛻膜之間發(fā)生分離出血，血液聚集形成血腫的疾病，是影響妊娠結(jié)局的一個(gè)重要因素，其發(fā)病率可達(dá)1.7%～28.3%[1]。1985 年，Mantoni[2]首次報(bào)道了SCH 的超聲研究，并指出其與妊娠期陰道出血的發(fā)生密切相關(guān)。通過經(jīng)陰道子宮B 超可發(fā)現(xiàn)絨毛膜下低回聲或無回聲區(qū)，血腫較大時(shí)其形態(tài)多呈新月形、三角形或多邊形[3]。引起SCH 的因素主要包括感染、凝血功能異常、免疫性疾病、輔助生殖技術(shù)等方面因素，針對血腫的臨床治療也有豐富經(jīng)驗(yàn)。故本文對近年來妊娠早期絨毛膜下血腫的相關(guān)研究整理綜述如下。

1 SCH 的可能機(jī)制與病因

根據(jù)臨床觀察結(jié)果顯示，妊娠早期發(fā)生陰道出血的患者，存在宮內(nèi)血腫的約占4%～22%[4]。對SCH 發(fā)病機(jī)制與病因進(jìn)一步了解與研究，不僅可針對性進(jìn)行有效干預(yù)以預(yù)防其發(fā)生，還有助于指導(dǎo)后續(xù)臨床治療。目前臨床上尚無確切的定論解釋妊娠期間出現(xiàn)SCH 的發(fā)病機(jī)制及病理基礎(chǔ)。Tuuli 等[5]認(rèn)為，在妊娠初期，可能存在某些因素使得絨毛外層的合體滋養(yǎng)細(xì)胞會(huì)向蛻膜侵入擴(kuò)張，并伴有蛻膜血管生成受損，從而引起蛻膜與絨毛膜之間出血，甚至形成血腫性胎膜剝離。衛(wèi)煒等[6]也表達(dá)了類似的觀點(diǎn)。在妊娠8～14 周期間，蛻膜開始出現(xiàn)生理性萎縮，此時(shí)的血管脆性增加，更易導(dǎo)致出血。根據(jù)現(xiàn)有研究可以發(fā)現(xiàn)，SCH 的病因與先兆流產(chǎn)相似，大致可分為以下幾個(gè)方面：

1.1 感染因素 婦女在妊娠期由于內(nèi)分泌的改變，其機(jī)體抵御病原菌的能力下降，這使得生殖道感染的可能性增加，引發(fā)子宮炎癥損害胚胎發(fā)育，而孕期出現(xiàn)的出血及血腫，又會(huì)成為病原菌的培養(yǎng)皿，進(jìn)一步加重感染，形成惡性循環(huán)而致流產(chǎn)。SCH 的發(fā)生可能與感染因素密切相關(guān)，包括支原體、衣原體等病原體感染，多次宮腔操作誘發(fā)感染等。有研究表明，早期先兆流產(chǎn)患者伴有宮內(nèi)血腫，其發(fā)生下生殖道感染的概率明顯增加[7]。而Yamada 等[8]學(xué)者通過對妊娠合并SCH 的患者進(jìn)行綜合評估后發(fā)現(xiàn)，妊娠早期存在血腫的患者，在孕中期會(huì)出現(xiàn)陰道菌群變化，其中加德納菌以及凝固酶陰性的葡萄球菌陽性率明顯高于對照組，而乳酸桿菌明顯減少，這表明細(xì)菌性陰道病可能會(huì)影響SCH 的發(fā)生，但兩者的關(guān)聯(lián)性還有待進(jìn)一步研究。

較多流產(chǎn)次數(shù)等也會(huì)使SCH 發(fā)生的可能性增加，甚至引起患者早期先兆流產(chǎn)[9]。這可能與頻繁宮腔內(nèi)操作所引起的子宮輸卵管炎癥、宮頸上行感染有關(guān)。但是，國內(nèi)外也有一些研究[8，10]提示，SCH 患者組和對照組在既往子宮物理因素（如刮宮和分娩史）方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)，不會(huì)影響SCH 的發(fā)生。

1.2 凝血功能異常 母體凝血功能異?？赡軙?huì)引起妊娠早期SCH 的發(fā)生。這可能是由于在母體高凝狀態(tài)下，蛻膜血管收縮，血小板聚集，使得蛻膜血管內(nèi)皮受損出現(xiàn)凝血，血液在腔內(nèi)積滯無法流出，從而形成血腫。有學(xué)者曾報(bào)道了3 例伴有母體血栓形成傾向的SCH 患者（其中1 例為亞甲基四氫葉酸還原酶C677T 突變患者，2 例為蛋白S 缺乏癥患者），并以此提出絨毛膜下血腫的發(fā)生可能與凝血功能異常相關(guān)[11]。而胡慧等[12]對30 例重度SCH 患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，獲得性血栓前狀態(tài)的發(fā)生率高達(dá)70%，這也提示篩查母體凝血功能狀態(tài)的重要性。

1.3 免疫失衡 SCH 的發(fā)生可能與母胎界面下Th1/Th2 免疫失衡相關(guān)[13]。研究認(rèn)為，母胎免疫系統(tǒng)以Th2 型細(xì)胞因子分泌占優(yōu)勢有利于正常妊娠的進(jìn)行，但如果Th1 型細(xì)胞因子過度高表達(dá)，就可能會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。Th1/Th2 的動(dòng)態(tài)平衡對維持正常妊娠繼續(xù)進(jìn)行起到重要作用。曾淑琴[14]等認(rèn)為，在母胎界面下，黃體酮介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)失衡，會(huì)出現(xiàn)母胎界面免疫沖突，進(jìn)而引起Th1 損傷細(xì)胞因子表達(dá)超過Th2 保護(hù)細(xì)胞因子，出現(xiàn)凝血障礙及蛻膜血管斷裂，引起宮內(nèi)出血。Coulam 等[15]研究表示，早期先兆流產(chǎn)合并血腫的患者，血清中Th1 損傷細(xì)胞因子IFN-γ 濃度明顯高于正常妊娠者，其Th1 細(xì)胞因子處于優(yōu)勢控制狀態(tài)。Th1 細(xì)胞因子所分泌的IFN-γ 能夠增強(qiáng)母體對胚胎半同種抗原的免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而導(dǎo)致胚胎排斥反應(yīng)的發(fā)生，造成胎盤組織損害。其能夠激活蛻膜血管內(nèi)皮因子，釋放凝血酶原酶，損傷蛻膜內(nèi)皮細(xì)胞，將凝血素原轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚阅?，使得蛻膜血管?nèi)血栓形成，血流淤積形成血腫[16]，而Th2 型細(xì)胞因子可阻止這一凝血過程的發(fā)生，降低SCH 出現(xiàn)的可能性。

1.4 自身免疫性疾病與自身抗體 研究表明，患有自身免疫性疾病的女性流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)更高，SCH 的出現(xiàn)可能與自身抗體有關(guān)，這些抗體可能會(huì)增加血小板聚集的趨勢，從而導(dǎo)致血栓形成，增加發(fā)生SCH 的可能性。Li 等[17]通過研究發(fā)現(xiàn)，自身抗體陽性和血栓前狀態(tài)是SCH 的危險(xiǎn)因素之一，在研究組中，有較高一部分比例的血腫患者能夠檢測到陽性自身抗體，包括ANA、ACL、抗β2GP1 和LA，這可能是因?yàn)樽陨砻庖呖贵w會(huì)破壞母胎界面的穩(wěn)定性，導(dǎo)致微血栓形成、微血管破裂所致。

1.5 輔助生殖技術(shù) Asato 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，接受輔助生殖技術(shù)的患者妊娠中SCH 的發(fā)生率很高，通過回顧性分析經(jīng)不孕癥治療獲得的194 例妊娠，比較得出IVF 組的SCH 發(fā)生率為22.4%，非IVF 組為11%，其中凍融胚胎移植組中血腫的發(fā)生率高，而囊胚移植也是IVF 組血腫的一個(gè)危險(xiǎn)因素。張鳳悅等[3]也報(bào)道了一例胚胎移植術(shù)后且在早孕期行減胎術(shù)的患者，在孕12 周出現(xiàn)絨毛膜下大血腫，并認(rèn)為胚胎移植術(shù)可能是發(fā)生SCH 的高危因素。此外，輔助生殖技術(shù)患者，其發(fā)生感染的可能性也明顯高于自然妊娠患者[19]。進(jìn)行IVF 術(shù)需要進(jìn)行多次宮腔操作，這也使得宮內(nèi)感染幾率增加，而需要接受IVF 術(shù)治療的患者，本身可能存在免疫性疾病、凝血異常等可能誘發(fā)SCH 的疾病，因此，出現(xiàn)SCH 的幾率顯著提升。但郭琦等[10]則認(rèn)為，先兆流產(chǎn)合并SCH 的發(fā)生與患者是否行輔助生殖無關(guān)。隨著輔助生殖技術(shù)的廣泛應(yīng)用，深入挖掘其與SCH 發(fā)生的相關(guān)性，實(shí)現(xiàn)有效診治，也是臨床上亟待解決的問題之一。

1.6 藥物因素 有學(xué)者[20]通過對533 名妊娠早期婦女進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在懷孕早期服用低劑量的阿司匹林會(huì)使發(fā)生SCH 的風(fēng)險(xiǎn)增加。與不服用阿司匹林的患者相比，服用阿司匹林的患者血腫發(fā)生幾率增加近4 倍，而未發(fā)現(xiàn)肝素的使用會(huì)導(dǎo)致妊娠早期SCH。胡慧等[12]則通過研究發(fā)現(xiàn)，合理使用低分子肝素能夠改善母胎界面血流灌注，預(yù)防微血栓形成，促進(jìn)血腫吸收。但也有報(bào)道[21]稱，依諾肝素可能會(huì)引起巨大SCH，特別是在孕期使用高強(qiáng)度抗凝治療的患者，需警惕出血等不良事件的發(fā)生。因此，抗凝類藥物是否會(huì)引發(fā)SCH 還有待進(jìn)一步的探究。

2 SCH 對妊娠結(jié)局的影響

SCH 對妊娠結(jié)局的影響仍存在爭議。目前大部分的觀點(diǎn)認(rèn)為，小范圍的血腫可以通過機(jī)體自身吸收。若在早孕期間不能及時(shí)被吸收，血腫將會(huì)對胚胎的正常生長造成較大影響，甚至導(dǎo)致子宮收縮、胎膜早破、流產(chǎn)等現(xiàn)象的發(fā)生，影響患者的妊娠結(jié)局[22]。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為SCH 不會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。

2011 年Tuuli 等[5]在一項(xiàng)Meta 分析中得出，絨毛膜下血腫患者，其發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破的概率更高。丁雪蕾等[1]通過納入22 篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，更進(jìn)一步證實(shí)了合并血腫患者早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。而Li 等[23]分析發(fā)現(xiàn)，SCH 會(huì)增加自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，但對早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)率無影響。而Naert 等[24]學(xué)者則持有不同觀點(diǎn)，根據(jù)其回顧性研究結(jié)果表明，SCH與妊娠20 周以上的不良妊娠結(jié)局發(fā)生并無直接關(guān)聯(lián)。也有學(xué)者[25]通過研究不同孕周與不同程度血腫患者的妊娠結(jié)局發(fā)現(xiàn)，在孕12 周前首次診斷出血腫的患者，其自然流產(chǎn)率更高，而在孕12 周后發(fā)現(xiàn)血腫的患者更易發(fā)生胎盤粘連及產(chǎn)后出血。重度血腫患者（血腫/孕囊體積＞2/3）發(fā)生自然流產(chǎn)、胎盤粘連與產(chǎn)后出血的可能性高于輕、中度血腫患者。但是，翁毅等[26]則認(rèn)為不同程度血腫對妊娠結(jié)局的影響無明顯差異。SCH 是否是影響妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，仍有待更大樣本量的臨床研究與探索，但可以明確的是，合并SCH 的患者，盡早進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)治療，對臨床預(yù)后有重要意義。

3 SCH 臨床治療

目前臨床上對SCH 的處理已有豐富的經(jīng)驗(yàn)，但國內(nèi)外尚無治療指南推薦。SCH 的臨床治療主要以抑制宮縮，減輕患者自覺癥狀，減小或消除血腫為目的，主要使用黃體酮、地屈孕酮、硫酸鎂、間苯三酚、硫辛酸等藥物以抑制宮縮，緩解癥狀，低分子肝素、免疫球蛋白等改善孕婦自身高凝狀態(tài)、調(diào)節(jié)免疫。（1）黃體酮是一種天然的孕酮藥劑，具有良好的孕激素效果，可直接作用至孕婦子宮內(nèi)膜中，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖，在改善子宮內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞興奮性的同時(shí)能減少子宮收縮。（2）地屈孕酮是一種具有高度選擇性的天然孕酮類似物，并不具備雌激素、雄激素及腎上腺皮質(zhì)激素的作用，無女胎男性化趨向，其口服后不良反應(yīng)明顯減少，且仍具有高度生物活性，能完全應(yīng)用于先兆流產(chǎn)患者保胎治療。此外，還能誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞生成孕酮誘導(dǎo)阻斷因子（PIBF），抑制NK 細(xì)胞活性，有助于封閉抗體的合成，利于妊娠繼續(xù)。曾淑琴[14]等研究人員在常規(guī)止血藥的基礎(chǔ)上加用地屈孕酮治療30 例先兆流產(chǎn)合并宮腔積血，1 個(gè)月后治療組有效率可達(dá)90%，明顯提高療效，縮短療程。（3）硫酸鎂是一種鈣離子拮抗藥，能夠利用高濃度鎂離子對子宮肌細(xì)胞膜上鈣離子結(jié)合位點(diǎn)的作用，抑制宮縮反應(yīng)。（4）間苯三酚是一種親肌性非阿托品類、非罌粟堿類純平滑肌解痙藥，能選擇性對痙攣的平滑肌起作用，而不具有抗膽堿作用，因此，能用于先兆流產(chǎn)孕婦，使其下腹隱痛及腹部墜脹感等癥狀得到明顯緩解，同時(shí)還能減少因?qū)m縮引起的出血，防止胎膜剝離加重，對胚胎以及胎兒發(fā)育無影響。王泳曉等[27]通過研究得出，間苯三酚聯(lián)合黃體酮治療先兆流產(chǎn)合并SCH 具有明顯的療效，能迅速控制患者出血、腹痛癥狀，提高保胎成功率。而袁少飛等[28]通過對間苯三酚與硫酸鎂治療先兆流產(chǎn)療效與安全性比較的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，與硫酸鎂相比，間苯三酚可以更明顯地改善臨床癥狀，縮短治療時(shí)間，且不增加藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率。（5）硫辛酸是一種存在于線粒體的輔酶，類似維他命，能消除導(dǎo)致加速老化與致病的自由基。Porcaro 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，通過補(bǔ)充硫辛酸治療伴有絨毛膜下血腫的先兆流產(chǎn)患者，其血腫的消失程度明顯加快。

此外，SCH 的發(fā)生還與孕婦的高凝狀態(tài)及自身免疫功能的紊亂有關(guān)。低分子肝素具有較強(qiáng)的抗凝與抗血栓作用，能夠改善子宮內(nèi)膜的容受性及母胎界面微循環(huán)，從而有效促進(jìn)絨毛膜下血腫的吸收。也有研究在常規(guī)保胎方法基礎(chǔ)上使用小劑量低分子肝素及免疫球蛋白治療難治性先兆流產(chǎn)合并SCH，療效顯著[30]。免疫球蛋白含有抗胎盤滋養(yǎng)層抗原的獨(dú)特型抗體，能夠彌補(bǔ)先兆流產(chǎn)患者的保護(hù)性抗體不足，同時(shí)與自然殺傷細(xì)胞受體結(jié)合，封閉其殺傷活性，維持母胎免疫耐受，維持妊娠的正常狀態(tài)，此外，免疫球蛋白還能促進(jìn)Th2 細(xì)胞因子的產(chǎn)生，利于胚胎植入及早期妊娠的繼續(xù)[31]。

中醫(yī)藥治療SCH 一直是臨床研究的熱點(diǎn)，許多研究表明補(bǔ)腎活血中藥復(fù)方對消除SCH 具有明顯的療效，在緩解癥狀、改善預(yù)后等方面具有獨(dú)特的作用，而中西醫(yī)結(jié)合治療效果也顯著優(yōu)于單獨(dú)運(yùn)用西藥療法。亦有學(xué)者運(yùn)用耳穴埋針配合孕激素治療SCH，通過調(diào)節(jié)免疫平衡，促進(jìn)血管恢復(fù)再生，加強(qiáng)血腫吸收[32]。因此，聯(lián)合運(yùn)用中醫(yī)藥治療SCH，值得更深入的思考與研究。

綜上所述，SCH 的發(fā)生與生殖道病原體感染、凝血功能異常、免疫性疾病等密切相關(guān)，而隨著三胎政策的開放及輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，其與SCH 的關(guān)聯(lián)性值得高度關(guān)注，如何預(yù)防、治療IVF 患者SCH 的發(fā)生值得進(jìn)一步的臨床研究與探索。SCH 會(huì)引起多種不良妊娠結(jié)局，血腫越大，出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)則越高。盡管SCH 的臨床處理已有豐富的經(jīng)驗(yàn)，但其發(fā)生機(jī)制尚未明確，對妊娠結(jié)局的影響仍存在一定的爭議。深入探析血腫發(fā)生的原因，研究與妊娠結(jié)局的相關(guān)性，總結(jié)血腫的治療手段，有助于加深臨床對妊娠早期SCH 的認(rèn)識(shí)，更好地幫助患者在妊娠早期規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，從而減少不良妊娠事件的發(fā)生。