血紅蛋白與紅細(xì)胞分布寬度比值對胃癌患者預(yù)后的預(yù)測價值

時 慧，趙邵林，王加平

1.江蘇省連云港市東海人民醫(yī)院檢驗科，江蘇連云港 222300；2.江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院檢驗科，江蘇連云港 222000

根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，胃癌依然是威脅人類健康的主要疾病之一[1-2]，隨著手術(shù)、化療及分子靶向治療的發(fā)展，胃癌患者的總體生存已有明顯改善[3-4]。腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌患者的預(yù)后影響因素，但它們無法充分體現(xiàn)個體化的預(yù)后差異[5-6]。

近年來，越來越多的證據(jù)表明腫瘤患者預(yù)后與其自身營養(yǎng)、免疫狀態(tài)顯著相關(guān)[7]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)，血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)等被提出用于胃癌患者的預(yù)后評估[8-10]。作為全血細(xì)胞檢測的重要參數(shù)，血紅蛋白(Hb)水平反映了患者的貧血程度，低水平Hb被報道與多種惡性腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)[11-14]。不同于Hb，紅細(xì)胞分布寬度(RDW)反映了外周血循環(huán)中紅細(xì)胞大小的變異度。最近一些研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者RDW的升高提示患者預(yù)后不佳[15-17]。基于二者在腫瘤患者中的意義，有研究提出使用Hb與RDW比值(HBR)作為肺癌患者預(yù)后評估的一項新型預(yù)測指標(biāo)[18-19]。然而，目前尚不清楚HBR在胃癌患者中的預(yù)后預(yù)測價值。本研究旨在評價HBR與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系，探討其作為胃癌患者預(yù)后預(yù)測指標(biāo)的臨床可行性。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究通過回顧性查閱電子病例數(shù)據(jù)庫，對2014年5月至2018年11月于江蘇省連云港市東海人民醫(yī)院行根治性手術(shù)切除的148例胃癌患者進(jìn)行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者經(jīng)術(shù)后病理組織學(xué)診斷為原發(fā)性胃腺癌；(2)術(shù)前影像學(xué)檢查及術(shù)中探查證實無肝、腹膜、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(3)術(shù)前未行新輔助放療、化療等其他任何治療；(4)所有患者均行R0根治性切除；(5)臨床病例資料及術(shù)前血常規(guī)結(jié)果完整可查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾?。?2)存在其他影響血常規(guī)檢測結(jié)果的因素，如長期服用激素治療或合并嚴(yán)重感染等；(3)隨訪時間不足1個月或院內(nèi)死亡者。需要收集的臨床病例資料包括：患者年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤最大徑、組織學(xué)分化、腫瘤TNM分期(美國癌癥聯(lián)合會AJCC第8版)等。同時，系統(tǒng)記錄所有患者術(shù)前1周內(nèi)的血常規(guī)檢測結(jié)果，具體項目包括：Hb、RDW、NLR、PLR、HBR。

1.2隨訪 術(shù)后隨訪每3～6個月進(jìn)行一次，具體內(nèi)容包括門診定期復(fù)診與電話探訪，以記錄每位患者的隨訪數(shù)據(jù)與生存狀態(tài)。本研究以手術(shù)之日為觀察起點，主要研究結(jié)局為總生存期(OS)，定義為手術(shù)之日至患者因任何原因死亡的時間。本研究末次隨訪截止至2020年12月，無失訪病例，中位隨訪時間為39個月，隨訪時間最短為1個月，最長為78個月。

2 結(jié) 果

2.1胃癌患者的一般資料及臨床病理特征 共計148例接受R0根治性切除的胃癌患者作為研究對象納入本研究，其中男88例(59.5%)，女60例(40.5%)；全組患者平均年齡(59.6±11.5)歲；平均腫瘤最大徑為(4.6±3.3)cm；TNM分期：Ⅰ期8例(5.4%)，Ⅱ期44例(29.7%)，Ⅲ期 96例(64.9%)。

全組患者中位NLR為2.01(0.72，6.72)，通過ROC曲線確定預(yù)測胃癌患者OS的NLR臨界值為1.77,其曲線下面積(AUC)為0.579(95%CI:0.487～0.672)，靈敏度為72.2%，特異度為52.1%,見圖1A；全組患者中位PLR為131.0(59.8，368.4)，臨界值為112.5，AUC為0.498(95%CI:0.404～0.591)，靈敏度為65.3%，特異度為45.5% 見圖1B；術(shù)前Hb為6.8～17.0 g/dL、平均(12.7±1.8)g/dL，RDW為13.4%(11.4%，18.2%)；ROC曲線表明HBR預(yù)測胃癌患者OS的臨界值為1.01，AUC為0.607(95%CI:0.516～0.698)，靈敏度與特異度分別為70.1%和54.7%，見圖1C?；诖伺R界值，將148例胃癌患者分為HBR<1.01組(n=91)與HBR≥1.01組(n=57)，結(jié)果表明兩組患者在基線特征方面具有可比性(P>0.05)，見表1。

表1 HBR<1.01組與≥1.01組胃癌患者的一般資料及臨床病理特征比較[n(%)]

注：A為NLR預(yù)測胃癌患者OS的ROC曲線；B 為PLR預(yù)測胃癌患者OS的ROC曲線；C為HBR預(yù)測胃癌患者OS的ROC曲線。

2.2HBR對胃癌患者預(yù)后的預(yù)測價值 Kaplan-Meier生存曲線顯示，HBR<1.01組與HBR≥1.01組患者的5年OS率分別為37.6%與53.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.404,P=0.007)，見圖2A?；赥NM分期的亞組分析表明，無論是TNMⅠ～Ⅱ期亦或是Ⅲ期，HBR<1.01均與胃癌患者不良預(yù)后有關(guān)。對TNMⅠ～Ⅱ期患者，HBR<1.01組與HBR≥1.01組患者的5年OS率分別為64.2%與94.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.719,P=0.030)，見圖2B；對于TNM Ⅲ期患者，HBR<1.01亦提示患者預(yù)后不佳(5年OS率：19.6%vs.24.7%,χ2=4.270,P=0.039),見圖2C。

注：A為全組患者的Kaplan-Meier生存曲線;B為TNMⅠ～Ⅱ期患者的Kaplan-Meier生存曲線;C為TNM Ⅲ期患者的Kaplan-Meier生存曲線。

多因素Cox生存分析顯示，HBR(HR：2.028,95%CI:1.209～3.401,P=0.007)與腫瘤TNM分期(HR：4.879,95%CI:2.492～9.554,P<0.001)是胃癌患者預(yù)后的影響因素。單因素分析結(jié)果見表2。

3 討 論

目前已有明確的證據(jù)表明，全身炎性反應(yīng)及宿主的自身免疫、營養(yǎng)狀態(tài)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[7]。由于腫瘤的慢性消耗，貧血在胃癌患者中較為常見。Hb水平在某種程度上反映了宿主的免疫、營養(yǎng)狀態(tài)，Hb水平的下降往往提示患者自身抵抗腫瘤、感染等外界入侵能力的降低。已有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前低Hb水平與術(shù)后并發(fā)癥及胃癌患者的預(yù)后不良相關(guān)[11,20]。長期低Hb水平打破了機體供氧與耗氧之間的平衡，造成的缺氧微環(huán)境有助于刺激腫瘤細(xì)胞增殖，加速腫瘤的血管生成，增加腫瘤細(xì)胞對輔助化療等治療的抵抗性[18,21]。

作為另一項重要的血常規(guī)參數(shù)，RDW反映了外周血循環(huán)中紅細(xì)胞大小的不均一性。最近，RDW被報道可作為一種與機體炎性反應(yīng)狀態(tài)與氧化應(yīng)激相關(guān)的標(biāo)志物之一[22]。事實上，由于腫瘤消耗造成鐵、葉酸和維生素B12等營養(yǎng)元素缺乏，腫瘤患者外周血中常存在異型紅細(xì)胞的增多[23]。另一方面，腫瘤介導(dǎo)的炎癥微環(huán)境亦在一定程度上影響了骨髓紅系干細(xì)胞的成熟，導(dǎo)致外周血RDW升高[17]。目前，外周血RDW的升高與腫瘤患者不良預(yù)后的關(guān)系已在胃癌、肺癌及肝癌中得到證實[15,17,24]。

然而，不論是Hb水平亦或是外周血RDW都會受到多種疾病的影響?；贖b與RDW的預(yù)后預(yù)測意義，有研究者提出通過兩者的比值最小化潛在的偏倚，以更加準(zhǔn)確地對腫瘤患者進(jìn)行生存預(yù)測。在一項涉及362例食管癌患者的回顧性研究中，SUN等[25]發(fā)現(xiàn)以0.989作為HBR的臨界值，能夠準(zhǔn)確區(qū)分不同患者的預(yù)后結(jié)局。PETRELLA等[19]評估了HBR在342例肺癌患者中的預(yù)測價值，結(jié)果顯示，將HBR作為一個連續(xù)變量，術(shù)前HRR每降低一個單位，患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險即增加85%。與單獨應(yīng)用Hb或RDW相比，HBR或許是更為可靠的預(yù)測參數(shù)。本研究通過回顧性分析江蘇省連云港市東海人民醫(yī)院收治的胃癌患者的臨床病例資料與生存數(shù)據(jù)，評估了HBR對胃癌患者預(yù)后的預(yù)測價值。以1.01作為HBR的臨界值，將研究對象分為HBR<1.01組與HBR≥1.01組，發(fā)現(xiàn)術(shù)前低HBR與胃癌患者預(yù)后不良有關(guān)。單、多因素Cox分析的結(jié)果表明，HBR是胃癌患者預(yù)后的影響因素。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)HBR預(yù)測胃癌患者OS的AUC、靈敏度及特異度均優(yōu)于NLR與PLR，表明該指標(biāo)相對于其他免疫炎癥預(yù)測因子更具優(yōu)越性。以上結(jié)果進(jìn)一步證實HBR可以作為一項有效的生存預(yù)測指標(biāo)，以幫助臨床醫(yī)師為胃癌患者制訂更為嚴(yán)格的隨訪與個體化治療策略。然而，本研究為單中心、非隨機的回顧性設(shè)計，且總體樣本量有限，這些局限性增加了選擇性偏倚的可能。此外，盡管目前的研究制訂了嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，以降低對血常規(guī)結(jié)果的干擾，但仍可能存在其他未知混雜因素影響分析結(jié)果。因此，有必要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究來進(jìn)一步證實HBR在胃癌患者預(yù)后預(yù)測中的價值。

綜上所述，術(shù)前Hb與RDW是胃癌患者預(yù)后的獨立影響因素，低HBR(<1.01)提示患者預(yù)后不良，其或許可以作為一項簡便且相對可靠的指標(biāo)用以評估胃癌患者的預(yù)后。