血清SOD與晚期非小細(xì)胞肺癌化療患者療效及生存情況的關(guān)系分析*

沈紅玲，張光武，余麗清

1.湖北省十堰市太和醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北十堰442200；2.湖北省武漢市普仁醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北武漢430080；3.湖北省黃石市中心醫(yī)院麻醉科，湖北黃石435000

目前，肺癌的發(fā)病率、病死率均位居我國(guó)惡性腫瘤之首，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占80%，嚴(yán)重威脅我國(guó)居民健康[1]，故其相關(guān)研究備受臨床關(guān)注。超氧化物歧化酶(SOD)是機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的一種內(nèi)源性酶，可通過(guò)歧化作用有效清除超氧陰離子(O2-)或氧自由基，發(fā)揮抗氧化作用[2]。惡性腫瘤形成會(huì)經(jīng)過(guò)“炎癥—增生—癌變”的多階段、多步驟過(guò)程，并伴隨基因和蛋白水平改變，引起細(xì)胞增殖、分化失常，而炎癥在細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生，與自由基產(chǎn)生過(guò)多有關(guān)[3]。SOD作為自由基清除劑，自由基產(chǎn)生過(guò)量時(shí)被大量消耗，導(dǎo)致氧化還原失衡[4]。已有研究發(fā)現(xiàn)，SOD在肺癌、卵巢癌、胃癌等多種惡性腫瘤中異常表達(dá)[5-6]。也有學(xué)者研究了SOD與NSCLC的某些臨床特征的關(guān)系，認(rèn)為其對(duì)NSCLC的診斷及惡性程度評(píng)價(jià)有一定意義[7]。大部分NSCLC患者確診時(shí)已屬于晚期，化療成為主要治療手段，盡管近年來(lái)化療藥物層出不窮，但部分患者仍無(wú)法避免出現(xiàn)病情進(jìn)展，需進(jìn)入二線甚至多線化療[8]。因此，監(jiān)測(cè)晚期NSCLC患者化療療效并及時(shí)調(diào)整化療方案尤為重要。目前，關(guān)于SOD活力與晚期NSCLC化療療效、生存情況的關(guān)系鮮見(jiàn)報(bào)道?；诖?，本研究對(duì)此展開(kāi)探討，以期尋找療效評(píng)估、預(yù)后判定的指標(biāo)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年4月十堰市太和醫(yī)院收治的84例晚期NSCLC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診，符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)初次診斷為NSCLC；(3)入組前未經(jīng)手術(shù)、放化療、靶向治療等；(4)年齡≥18歲；(5)卡氏評(píng)分(KPS評(píng)分)≥70分；(6)選擇一線化療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；(2)轉(zhuǎn)移性NSCLC；(3)合并免疫性疾??；(4)合并高血壓、糖尿病等；(5)嚴(yán)重感染；(6)1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史、創(chuàng)傷史；(7)一線化療未完成，無(wú)法耐受。本研究經(jīng)十堰市太和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情，并簽署承諾書(shū)。

1.2方法

1.2.1血清SOD活力檢測(cè) 化療前后采用非抗凝真空管采集研究對(duì)象晨起空腹外周靜脈血4 mL，離心(半徑8 cm，3 500 r/min，10 min)，取血清，采用水溶性四氮唑法檢測(cè)SOD活力，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。血清SOD活力正常參考范圍(13.66±0.32)kU/L。

1.2.2化療方案 培美曲塞(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060672)500 mg/m2，靜脈滴注，第1天；順鉑(德州德藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37020524)75 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，以1個(gè)月為1個(gè)周期，均治療3個(gè)周期。

1.2.3療效判斷 參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST標(biāo)準(zhǔn))[10]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，以CR+PR+SD為臨床獲益。

1.3觀察指標(biāo) (1)化療前血清SOD活力(Sbef)、化療后血清SOD活力(Saft)與臨床特征的關(guān)系。(2)不同療效患者Sbef、Saft、血清SOD活力升高幅度(ΔS)、血清SOD活力升高率(S-raito)比較。ΔS=Saft-Sbef；S-raito=ΔS/Sbef。(3)ΔS、S-raito與療效的相關(guān)性。(4)臨床獲益與PD患者Sbef、Saft、ΔS、S-raito比較。(5)晚期NSCLC化療患者生存情況的單因素分析。(6)晚期NSCLC化療患者生存情況的多因素分析。

2 結(jié) 果

2.1不同臨床特征患者Sbef、Saft比較 84例晚期NSCLC患者的Sbef為(9.75±0.59)kU/L、Saft為(11.85±0.75)kU/L。Sbef與晚期NSCLC患者腫瘤數(shù)量、腫瘤最大徑、吸煙史、病理分級(jí)有關(guān)(P<0.05)，與年齡、性別、臨床分期、病理類型無(wú)關(guān)(P>0.05)；Saft與吸煙史、病理分級(jí)有關(guān)(P<0.05)，與其他臨床特征無(wú)關(guān)(P>0.05)；相同臨床特征患者Saft均高于Sbef(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同臨床特征患者Sbef、Saft比較

2.2不同療效患者Sbef、Saft、ΔS、S-raito比較 按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估近期化療療效，84例晚期NSCLC患者中無(wú)人獲得CR，16例獲得PR，40例為SD，28例為PD。不同療效患者Sbef、Saft、ΔS、S-raito經(jīng)單因素方差分析顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；繼續(xù)進(jìn)行兩兩間比較，結(jié)果顯示，隨療效增加，Sbef、Saft、ΔS、S-raito均呈增加趨勢(shì)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同療效患者Sbef、Saft、ΔS、S-raito比較

2.3ΔS、S-raito與療效的相關(guān)性 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，ΔS、S-raito均與療效呈正相關(guān)(r=0.791、0.729，P<0.05)，見(jiàn)圖1、2。

圖1 ΔS與療效的相關(guān)性

2.4臨床獲益與PD患者Sbef、Saft、ΔS、S-raito比較 臨床獲益患者Sbef、Saft、ΔS、S-raito高于PD患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 臨床獲益與PD患者Sbef、Saft、ΔS、S-raito比較

2.5影響晚期NSCLC化療患者生存情況的單因素分析 隨訪1年，無(wú)失訪病例，其中生存63例，死亡21例，總生存率為75.00%(63/84)。Sbef、Saft、ΔS、S-raito以均值為界，≤均值為低水平，>均值為高水平。臨床分期、病理分級(jí)及Sbef、Saft、ΔS、S-raito均為晚期NSCLC化療患者1年生存率的相關(guān)影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

圖2 S-raito與療效的相關(guān)性

2.6影響晚期NSCLC化療患者生存情況的多因素分析 以晚期NSCLC化療患者1年內(nèi)生存情況為因變量(生存賦值為0，死亡賦值為1)，將表4中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，應(yīng)用Cox回歸模型分析(賦值情況見(jiàn)表5)，結(jié)果顯示，將臨床分期、病理分級(jí)控制后，Sbef、Saft、ΔS、S-raito降低均為晚期NSCLC化療患者1年內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表4 影響晚期NSCLC化療患者生存情況的單因素分析[n(%)]

表5 賦值情況

表6 Cox回歸模型分析

3 討 論

氧化應(yīng)激是機(jī)體氧化系統(tǒng)-抗氧化系統(tǒng)紊亂造成的一種傾向于氧化的自適應(yīng)狀態(tài)。研究報(bào)道，氧化應(yīng)激有助于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，且能增強(qiáng)其抗化療殺傷作用[11]。SOD是機(jī)體抗氧化系統(tǒng)重要成員，有研究顯示，SOD活力高時(shí)利于提高NSCLC放療療效[12]，但其與NSCLC療效間關(guān)系如何尚無(wú)定論。

已有相關(guān)文獻(xiàn)表明，惡性腫瘤患者存在SOD總量降低或SOD活力下降的情況[13-14]，這一結(jié)論在本研究中得到了進(jìn)一步證實(shí)，此類患者血清SOD活力普遍低于正常值(13.66±0.32)kU/L。SOD是一種特殊蛋白酶，可有效清除并阻止自由基連鎖反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞及組織免受損傷，而腫瘤細(xì)胞中自由基產(chǎn)生速度增快，導(dǎo)致SOD過(guò)度消耗及活力降低[15]。但惡性腫瘤患者SOD活力改變可能與多種因素有關(guān)，明確其改變相關(guān)因素是臨床完善干預(yù)方案的重要環(huán)節(jié)。本研究結(jié)果顯示，Sbef不受年齡、性別、病理類型及臨床分期影響，但受腫瘤數(shù)量、腫瘤最大徑、病理分級(jí)及吸煙史影響，可能是因?yàn)槟[瘤數(shù)量越多、腫瘤最大徑越大，體內(nèi)SOD消耗越多，且低分化腫瘤惡性程度高，SOD消耗更多，同時(shí)吸煙也可降低血清SOD活力，該結(jié)果與孫軍等[16]、劉曉霞等[17]研究結(jié)果一致。理論上，腫瘤細(xì)胞增殖活躍，而血氧供給無(wú)法確保其有氧代謝需求，因此，腫瘤微環(huán)境屬酸性環(huán)境，另外，多項(xiàng)研究已證實(shí)，酸性環(huán)境更易生成O2-[18-19]，因此，隨腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)程度逐漸增加，O2-的產(chǎn)生速度更快，同時(shí)SOD活力有最適宜的酸堿度，在腫瘤作用下，機(jī)體pH值降低可直接影響SOD活力[20]。但本研究未發(fā)現(xiàn)SOD活力與臨床分期有關(guān)，可能是因所選對(duì)象均為晚期患者，其SOD消耗可能已處于較高水平。此特征需進(jìn)一步深入研究。

本研究對(duì)晚期NSCLC患者化療前后進(jìn)行了血清SOD活力檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相同臨床特征Saft均高于Sbef，認(rèn)為化療能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，消除O2-，抑制SOD消耗，血清SOD活力隨之升高。這與其他有關(guān)腫瘤患者化療前后SOD檢測(cè)的報(bào)道基本相符，如胡彬等[21]研究發(fā)現(xiàn)，化療能影響惡性腫瘤患者的血清SOD水平；譚亞納等[22]通過(guò)測(cè)定67例晚期消化道惡性腫瘤患者化療前后血清SOD值動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)化療能提高患者血清SOD值，且血清SOD值隨化療周期增加而升高。本研究還從ΔS及S-raito方面深入分析了血清SOD活力與晚期NSCLC化療患者早期療效的相關(guān)性，結(jié)果顯示，ΔS、S-raito與療效呈正相關(guān)，提示監(jiān)測(cè)血清SOD活力變化對(duì)晚期NSCLC化療近期療效有一定提示作用。O2-及氧自由基蓄積會(huì)過(guò)度激活核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)、核因子κB(NF-κB)等抗氧化轉(zhuǎn)錄因子及下游信號(hào)通路，對(duì)抗氧化通路過(guò)度激活，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受氧化損傷，并使腫瘤細(xì)胞獲得對(duì)化療藥物的抗藥性[23-24]。NSCLC細(xì)胞可產(chǎn)生高濃度活性氧，高濃度活性氧可使NSCLC細(xì)胞具備永生性，而血清SOD活力升高可通過(guò)歧化作用有效清除O2-或氧自由基，對(duì)誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞凋亡、降低腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的抗藥性、提高療效具有積極作用[25]。同時(shí)，本研究分析了ΔS及S-raito與臨床獲益的關(guān)系，臨床獲益患者ΔS、S-raito明顯高于PD患者，亦提示血清SOD活力變化可作為反映臨床晚期NSCLC患者化療療效的參考指標(biāo)之一。另外，Saft僅與吸煙史、病理分級(jí)有關(guān)，與其他臨床特征無(wú)關(guān)，考慮由于個(gè)體差異，不同患者對(duì)化療的反應(yīng)性不同。

本研究進(jìn)一步分析了血清SOD活力與晚期NSCLC化療患者生存情況的關(guān)系，Cox回歸模型分析顯示，將臨床分期、病理分級(jí)控制后，Sbef、Saft、ΔS、S-raito降低均為晚期NSCLC化療患者1年內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。綜合上述分析，在NSCLC進(jìn)展過(guò)程中，血清SOD活力呈降低趨勢(shì)，且高活力SOD者易取得良好的化療效果，因此，高活力SOD者更易獲得更長(zhǎng)的生存期。

綜上可知，血清SOD參與NSCLC的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，有望成為評(píng)估晚期NSCLC患者化療療效和判斷預(yù)后的潛在指標(biāo)。另外，由于血清SOD的抗氧化功能具有抑癌作用，為抗氧化劑干預(yù)腫瘤提供了新思路，為腫瘤治療提供新手段。