西羅莫司四聯(lián)免疫抑制治療方案在腎移植術(shù)后初期的療效及不良反應(yīng)研究

錢卿，范敏，薛冬，陳榮，鄒素蘭，王莉英，胡楠*（常州市第一人民醫(yī)院，.藥學(xué)部，.泌尿外科，江蘇 常州 3003）

腎移植是終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）患者重要的治療手段之一，而移植術(shù)后的免疫抑制治療方案是影響移植物存活和患者生存率的關(guān)鍵[1]。標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制治療方案包括誘導(dǎo)治療、維持治療的初始方案和長期方案，目前最常用的維持治療方案主要包括三類藥物：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）、抗增殖類藥物嗎替麥考酚酯（MMF）或麥考酚鈉（MPS）以及糖皮質(zhì)激素類藥物。西羅莫司（sirolimus）是一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTORi），其作用機(jī)制不同于上述常用的免疫抑制劑，西羅莫司首先與細(xì)胞內(nèi)受體FK結(jié)合蛋白-12（FKBP-12）結(jié)合，但該復(fù)合物不抑制鈣調(diào)磷酸酶，而是進(jìn)一步與雷帕霉素靶蛋白（mTOR）結(jié)合，導(dǎo)致絲氨酸-蘇氨酸激酶受到抑制，阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成，最終使細(xì)胞周期停滯[2]。研究顯示，以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案的潛在腎毒性、心血管事件、CNI方案相關(guān)的感染風(fēng)險更低，且在降低腫瘤發(fā)生率和病毒感染方面也更具優(yōu)勢[3]。雖然已有大量的臨床研究評價了西羅莫司在不同抗排異方案中的療效和不良反應(yīng)，但是最佳方案仍未明確。本研究的目的是考察包含西羅莫司的四聯(lián)免疫抑制治療在腎移植后初期的臨床療效，并觀察以糖尿病和感染為主的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性收集2018年1月—2019年3月于常州市第一人民醫(yī)院泌尿外科行同種異體腎移植術(shù)受者共計69例，所有供體均為公民逝世后器官捐獻(xiàn)，采用簡單隨機(jī)化分組方法分為試驗(yàn)組（西羅莫司＋他克莫司＋MMF/MPS＋糖皮質(zhì)激素）和對照組（他克莫司＋MMF/MPS＋糖皮質(zhì)激素）。其中，試驗(yàn)組男30例，女4例，平均年齡（39.47±10.19）歲，HLA-Ⅰ類抗體陽性16例，HLA-Ⅱ類抗體陽性12例，淋巴細(xì)胞毒性試驗(yàn)淋巴細(xì)胞毒＜5%；對照組男25例，女10例，平均年齡（40.60±10.77）歲，HLA-Ⅰ類抗體陽性16例，HLA-Ⅱ類抗體陽性9例，淋巴細(xì)胞毒性試驗(yàn)淋巴細(xì)胞毒＜5%。所有供腎的熱缺血時間均為10～15 min，冷缺血時間均小于24 h。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過（文件批號：2017技第76號），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 入排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 終末期腎臟病患者且首次行腎移植手術(shù)；② 無糖尿病、心臟病、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤等病史；③年齡＞14歲且≤65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 多器官移植或曾接受除腎以外的其他器官移植的受者；② 移植術(shù)前血白細(xì)胞計數(shù)＜3.5×109·L－1；③ 移植術(shù)前體質(zhì)量指數(shù)＞32 kg·m－2；④ 移植術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重感染者；⑤ 在觀察期內(nèi)因各種原因調(diào)整免疫抑制治療方案的受者，如改用環(huán)孢素等；⑥移植術(shù)后未在本院規(guī)律隨訪者。

1.3 免疫抑制治療方案

所有受者誘導(dǎo)治療均采用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（規(guī)格：25 mg/瓶，賽諾菲制藥有限公司）。維持治療中，嗎替麥考酚酯膠囊（規(guī)格：0.25 g，上海羅氏制藥有限公司）的劑量為每次750～1000 mg bid；麥考酚鈉腸溶片（規(guī)格：0.18 g，Novartis Pharma Schweiz AG）的 劑量為每次540～720 mg bid。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉于手術(shù)當(dāng)日及術(shù)后第1日、第2日分別給予500 mg·d－1沖擊治療，之后逐漸遞減至醋酸潑尼松片20 mg·d－1維持治療。對照組中他克莫司膠囊（規(guī)格：0.5 mg/1 mg，杭州中美華東制藥有限公司）的起始劑量為0.15 mg/（kg·d），分2次服用，目標(biāo)濃度為6～15 μg·L－1。試驗(yàn)組中西羅莫司片（規(guī)格：1 mg，Pfizer Ireland Pharmaceuticals）的劑量為1～2 mg·d－1頓服，加用西羅莫司片的平均時間為術(shù)后（9.4±4.5）d；他克莫司膠囊的起始劑量同對照組，加用西羅莫司片后劑量較對照組中減少約25%。

1.4 觀察指標(biāo)

比較試驗(yàn)組和對照組受者在腎移植術(shù)前以及術(shù)后第1個月、第2個月、第3個月的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床資料，包括血紅蛋白（HB）、紅細(xì)胞壓積（HCT）、血小板計數(shù)（PLT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血漿白蛋白（ALB）、空腹血糖（FPG）、血清肌酐（SCR）、估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）、血尿酸（UA）、他克莫司血藥谷濃度（Ctrough）、新發(fā)糖尿?。∟ODAT）及感染性疾病的發(fā)生情況。eGFR采用CKD-EPI公式計算。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行簡單隨機(jī)化分組和數(shù)據(jù)分析，分類變量比較采用χ2檢驗(yàn)，連續(xù)變量比較首先考察數(shù)據(jù)分布的正態(tài)性和方差齊性，兩者均滿足者采用t檢驗(yàn)；正態(tài)分布但方差不齊，則采用t’檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney檢驗(yàn)）；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前人口學(xué)資料及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對比

在腎移植術(shù)前，兩組受者在年齡、性別、HLA抗體陽性率以及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面均無顯著差異，見表1。

表1 術(shù)前人口學(xué)資料和各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)兩組對比情況Tab 1 Patient demographics and clinical parameters before the kidney transplantation

2.2 術(shù)后各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

移植術(shù)后1個月時，試驗(yàn)組的HB、HCT顯著低于對照組（P＝0.017，P＝0.014），SCR顯著高于對照組（P＝0.014），eGFR、Ctrough顯著低于對照組（P＝0.040，P＝0.007），其余指標(biāo)兩組間無明顯差異，具體結(jié)果見表2。

然而，試驗(yàn)組和對照組在移植術(shù)后2、3個月時，HB、HCT、SCR、eGFR在兩組間未再表現(xiàn)出顯著差異，僅Ctrough的差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.004），見表2。

表2 術(shù)后1～3個月各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)兩組對比情況Tab 2 Clinical parameters of the patients in both groups 1～3 months after the kidney transplantation

2.3 術(shù)后3個月內(nèi)的新發(fā)糖尿病和感染性疾病的發(fā)生率情況比較

兩組患者術(shù)前均無糖尿病病史，試驗(yàn)組術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生移植后NODAT的患者有5例（14.7%），對照組術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生移植后NODAT患者有4例（11.4%），兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.963）。

試驗(yàn)組術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生感染性疾病的患者共計10例（29.4%），分別為泌尿系感染合并血流感染1例、單純泌尿系感染3例、肺部感染1例、腹腔感染1例、感染原因不明4例。對照組術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生感染性疾病的患者共計13例（37.1%），分別為泌尿系感染合并肺部感染2例、單純泌尿系感染5例、單純肺部感染1例、血流感染1例、腹腔感染1例、感染原因不明3例。兩組在感染性疾病發(fā)生率上亦無顯著性差異（P＝0.496）。

3 討論

目前為止，腎移植指南中還沒有推薦統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的包含西羅莫司的免疫抑制治療方案，西羅莫司可以作為腎移植受者的初始給藥方案，也可以作為轉(zhuǎn)換方案；其中轉(zhuǎn)換方案又可分為早期轉(zhuǎn)換和晚期轉(zhuǎn)換[4]。

多項(xiàng)研究顯示mTORi聯(lián)合低劑量CNI類藥物方案的排斥反應(yīng)發(fā)生率在可接受的范圍內(nèi)，同時能夠改善移植腎功能。Yamanaka等[5]研究了5種免疫抑制藥聯(lián)用方案（依維莫司組，包括依維莫司、低劑量的他克莫司緩釋劑型、嗎替麥考酚酯、糖皮質(zhì)激素和巴利昔單抗），對比傳統(tǒng)方案組（包括標(biāo)準(zhǔn)劑量的他克莫司緩釋劑型、嗎替麥考酚酯、糖皮質(zhì)激素和巴利昔單抗），結(jié)果表明，依維莫司組在移植術(shù)后3個月及1年時，eGFR均明顯高于傳統(tǒng)方案組；但是，移植腎臟病理顯示依維莫司組在移植術(shù)后3個月時有更多的病例出現(xiàn)亞臨床排斥反應(yīng)。Traitanon等[6]將40例成人腎移植受者隨機(jī)分為兩組：一組為低劑量他克莫司聯(lián)合依維莫司（LTAC＋EVR），另一組為標(biāo)準(zhǔn)劑量他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯（STAC＋MMF），兩組在患者和移植物生存率以及移植后3、6、12、18個月時的腎小球?yàn)V過率方面均無明顯差異，不良反應(yīng)包括機(jī)會性感染、高脂血癥、中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率也較為相似；但是，STAC＋MMF組有4例患者出現(xiàn)排斥反應(yīng)，而LTAC＋EVR組在隨訪期間內(nèi)未出現(xiàn)排斥反應(yīng)。而另一項(xiàng)設(shè)計相似的多中心、大樣本、開放標(biāo)簽的隨機(jī)研究顯示：移植后12個月時，與STAC＋MMF組相比，LTAC＋EVR組的經(jīng)病理證實(shí)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率更高（19.1%vs11.2%，P＜0.05），但移植物失功發(fā)生率較低（1.3%vs3.9%，P＜0.05），eGFR在兩組間相似[7]。本研究結(jié)果顯示，移植術(shù)后1個月時試驗(yàn)組的eGFR明顯低于對照組，可能為移植術(shù)后1個月時試驗(yàn)組Ctrough明顯低于對照組，而移植術(shù)后早期（如第1個月）需要維持更高的他克莫司濃度來預(yù)防排斥反應(yīng)[4]，但在術(shù)后2個月和3個月時兩組間eGFR的差異并不顯著，與文獻(xiàn)[6-8]報道相似。此外，試驗(yàn)組的Ctrough在本次隨訪期內(nèi)的各時間點(diǎn)均顯著低于對照組。

腎移植受者發(fā)生NODAT會引起很多短期和長期并發(fā)癥，相比無糖尿病受者，其心血管事件發(fā)生風(fēng)險更高，移植物存活率和患者生存率則更低。NODAT的高危因素中的可調(diào)整因素包括肥胖、生活方式、代謝綜合征、病毒感染、糖皮質(zhì)激素、CNI類、西羅莫司、急性排斥等[9]。西羅莫司和低劑量他克莫司聯(lián)用是否會增加NODAT風(fēng)險尚無定論。本研究結(jié)果表明：試驗(yàn)組和對照組在NODAT發(fā)生率上無明顯差異，發(fā)病率分別為14.7%和11.4%。Santos等[8]也研究了依維莫司聯(lián)合低劑量他克莫司與霉酚酸類藥物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量他克莫司的NODAT發(fā)病率，分別為15.4%和17.6%，且兩組間同樣差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與本研究結(jié)果較為接近。

本研究顯示：試驗(yàn)組和對照組術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生感染性疾病的患者比例分別為29.4%、37.1%，兩組間無明顯差異。Gao等[10]比較了西羅莫司聯(lián)合他克莫司與MMF聯(lián)合他克莫司在腎移植受者中的療效和不良反應(yīng)，Meta分析結(jié)果顯示兩組在感染并發(fā)癥發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR：1.16；95%CI0.82～1.66）。感染性疾病中，泌尿道感染比例最高，與文獻(xiàn)[11-12]報道結(jié)果較為相似。值得注意的是，試驗(yàn)組和對照組中各有1例患者尿培養(yǎng)結(jié)果為耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌肺炎亞種，均經(jīng)頭孢他啶阿維巴坦鈉治療后尿培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。近年來，由多重耐藥（MDR）革蘭氏陰性菌誘發(fā)的移植后感染呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，其危險因素包括長期或頻繁住院、侵入性操作或留置導(dǎo)管以及廣譜抗菌藥物的長療程使用[13]，MDR細(xì)菌感染后治療較為困難，嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后和生存率，需引起臨床的高度重視。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果表明西羅莫司聯(lián)合小劑量他克莫司、霉酚酸類藥物和糖皮質(zhì)激素的方案與傳統(tǒng)經(jīng)典方案在移植術(shù)后短期內(nèi)具有相似的療效和不良反應(yīng)發(fā)生率，在eGFR、肝功能、腎功能、HB等指標(biāo)以及NODAT、感染性疾病的發(fā)生率上兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。但是，該結(jié)論仍需隨訪期更長的大樣本對照研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。