盆腔MRI 評估對局部進展期直腸癌患者新輔助放化療后手術(shù)時機選擇的影響

劉 婷，王春毅

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，重慶 400016）

直腸癌（rectal cancer）是我國常見的惡性腫瘤，由于早期癥狀不明顯，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已是局部晚期[1]。對于此類患者，在行根治術(shù)前予以新輔助放化療可以有效減小局部浸潤性腫瘤的大小，提高術(shù)后無病生存率（DFS）和病理完全緩解率（pCR）。目前，這種方式已成為治療局部進展期直腸癌指南推薦的標(biāo)準方案[2]。近年來，不同手術(shù)方式、化療方案、放療周期及劑量對pCR 及DFS 的研究已經(jīng)取得了相應(yīng)進展，但是對于最佳手術(shù)時機的選擇仍存在爭議?；诖?，本研究重點探討術(shù)前MRI 評估的腫瘤局部浸潤情況對于最佳手術(shù)時機的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2017 年1 月-2019 年12 月132 例接受新輔助放化療和根治手術(shù)的局部進展期直腸癌患者，收集其臨床、新輔助治療、手術(shù)及病理資料。納入標(biāo)準：①病理診斷明確為直腸癌；②腫瘤經(jīng)影像學(xué)檢查歸類為局部晚期無轉(zhuǎn)移；③中低位直腸癌（距肛緣＜10 cm）；④長程放療（45～50.4 Gy、分25～28 次）；⑤手術(shù)間隔時間為8～12 周；⑥新輔助治療前已完成MRI 評估；⑦新輔助治療后進行腹腔鏡下的直腸癌根治術(shù)。排除標(biāo)準：①環(huán)周切緣（CRM）、直腸壁外血管侵犯（EMVI）均為陰性；②臨床資料不完善。最終納入85例患者，根據(jù)盆腔磁共振評估的CRM、EMVI 情況及手術(shù)間隔時間將其分為A1 組（CRM、EMVI 均為陽性、間隔時間8～10 周）20 例、A2 組（EMVI、CRM 均為陽性、間隔時間為11～12 周）24 例、B1 組（CRM、EMVI 其中一個為陽性、間隔時間8～10 周）23 例和B2 組（CRM、EMVI 其中一個為陽性、間隔時間11～12 周）18 例。

1.2 方法

1.2.1 新輔助治療 所有患者均行新輔助放化療，放射治療劑量為45～50.4 Gy、分為25～28 次完成，且均能明確最后完成放射治療的日期。并同步進行化療，化療方案包括XELOX 或單用卡培他濱。

1.2.2 盆腔MRI 評估 CRM 陽性：通過盆腔MRI，測量腫瘤浸潤最深處至鄰近直腸系膜筋膜的最短距離，＜1 mm 為CRM 陽性，≥1 mm 為CRM 陰性。對于無系膜覆蓋的直腸下段腫瘤，測量腫瘤與肛提肌之間的最短距離。EMVI 指在直腸癌所在腸管的固有肌層以外血管內(nèi)出現(xiàn)癌細胞侵犯[3]。參考Smith NJ等[4]提出的MRI 評估直腸癌EMVI 的評分系統(tǒng)：0分：腫瘤呈結(jié)節(jié)狀浸潤到肌層，腫瘤周圍無血管侵犯；1 分：腫瘤呈結(jié)節(jié)狀浸潤到肌層或極小的腸壁外血管，但不在腫瘤周邊；2 分：腫瘤周圍存在腸壁外血管，但是血管大小正常且血管內(nèi)沒有明確的腫瘤信號；3 分：腫瘤周圍血管中出血了中等強度信號，但血管輪廓及直徑只是略有改變；4 分：腫瘤周圍血管內(nèi)出現(xiàn)腫瘤信號，血管輪廓明顯不規(guī)則或血管呈結(jié)節(jié)性擴張；其中，0～2 分為EMVI 陰性，3～4 分為EMVI 陽性。

1.2.3 手術(shù)方案 所有手術(shù)均由我院胃腸外科副主任及以上級別的外科醫(yī)生完成，采用標(biāo)準化直腸癌根治術(shù)，手術(shù)方式包括Dixon、Miles、Hartman，需行腸吻合者使用吻合器完成吻合，為防止術(shù)后吻合口漏引起嚴重的并發(fā)癥，根據(jù)術(shù)中情況將吻合口予以手工縫線加固或預(yù)防性造瘺。

1.2.4 病理分析 術(shù)后病理分期及新輔助放化療療效的評估根據(jù)2020 版NCCN 指南，腫瘤退縮分級標(biāo)準：TRG0 級為完全退縮：無腫瘤細胞殘留；TRG1 級為中等退縮：僅見單個或小灶腫瘤細胞殘留；TRG2級為輕微退縮：腫瘤殘留并見大量纖維化間質(zhì)；TRG3級為無退縮：廣泛腫瘤殘留，無或少腫瘤細胞壞死[5]。

1.3 觀察指標(biāo) 比較各組臨床特征、手術(shù)和病理結(jié)果，并對病理完全緩解（pCR）進行單因素和多因素分析。術(shù)中情況包括手術(shù)時間、術(shù)中出血量、保肛率、預(yù)防性造瘺率；術(shù)后情況包括術(shù)后短期并發(fā)癥、住院時間、住院總費用；病理情況包括病理分期、腫瘤病理退縮分級、淋巴結(jié)檢出數(shù)、陽性淋巴結(jié)數(shù)、pCR 率（pCR 定義為ypT0N0標(biāo)本）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用[n（%）]表示，行Fisher 精確檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料采用（）表示，行t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用[M（P25，P75）]表示，行Mann-WhitneyU檢驗。根據(jù)pCR 單因素分析結(jié)果及臨床相關(guān)因素，將相應(yīng)變量納入pCR 的Logistic回歸分析中，以確定pCR 的獨立影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床特征比較 各組年齡、性別、BMI、臨床T 分期、臨床N 分期、臨床TN 分期、nCRT 前及手術(shù)前CEA、nCRT 前及手術(shù)前腫瘤距肛緣距離比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 各組臨床特征比較[，M（P25，P75）]

表1 各組臨床特征比較[，M（P25，P75）]

表1（續(xù)）

2.2 各組手術(shù)、病理結(jié)果比較 所有手術(shù)均在腹腔鏡下完成，A1 組的住院費用和保肛數(shù)均多于A2 組，B1 組預(yù)防性造瘺數(shù)多于B2 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；A1 組和A2 組、B1 組和B2 組在手術(shù)方式、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時間、病理退縮分級TRG、pCR、病檢淋巴結(jié)總數(shù)、病檢淋巴結(jié)陽性數(shù)、吻合口瘺、感染、肺炎、腸梗阻方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 各組手術(shù)及病理情況比較[，M（P25，P75）]

表2 各組手術(shù)及病理情況比較[，M（P25，P75）]

2.3 pCR 的單因素分析 85 例患者中12 例患者（14.12%）達到pCR；單因素分析顯示，pCR 患者與非pCR 患者在性別、年齡、BMI、放化療結(jié)束至手術(shù)的時間間隔、CRM、EMVI、新輔助治療前腫瘤距肛緣的距離、CA199、臨床T 分期、臨床N 分期方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；pCR 患者與非pCR 患者新輔助放化療前CEA 水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 pCR 的單因素分析[n（%）]

2.4 pCR 的多因素回歸分析 依據(jù)pCR 的單因素分析結(jié)果，把有統(tǒng)計學(xué)意義的變量以及從臨床角度分析可能影響pCR 的變量納入多因素回歸分析，結(jié)果顯示手術(shù)時間間隔、新輔助放化療前CEA 水平、BMI、EMVI、臨床T 分期均不是pCR 的獨立預(yù)測因素，見表4。

表4 pCR 的多因素回歸分析

3 討論

臨床上局部進展期直腸癌的標(biāo)準治療方案是新輔助治療后行腹腔鏡下直腸癌根治性手術(shù)[6]。研究認為[7]，8 周以后手術(shù)可使pCR 率從13.7%增加到19.5%，且長間隔與短間隔患者的OS、DFS、保肛率、并發(fā)癥發(fā)生率并沒有明顯差異。Maga B 等[8]研究也認為，隨著間隔時間延長，累計pCR 率顯著增加，累計95%的pCR 發(fā)生在間隔10 周以內(nèi)，且由于時間間隔延長后對各生存結(jié)局指標(biāo)沒有不利影響，因此認為10 周是局部進展期直腸癌患者的最佳手術(shù)時機。Akgun E 等[9]的隨機試驗表明，新輔助治療后手術(shù)間隔時間＞8 周時，可顯著提高pCR 率；在10～11周時，可觀察到最高的pCR 率，但是進一步延長手術(shù)時間（＞12 周），pCR 反而開始下降，這是由于放療引起的盆腔纖維化可能增加手術(shù)難度，增加術(shù)中出血及術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險[10]。這也與近年來各大指南逐漸延長最佳手術(shù)間隔的建議是一致的，ESMO指南建議等待時間為6～8 周[11]，2017 年NCCN 指南推薦等待時間為5～12 周[12]，2015 年及2020 年中國結(jié)直腸診療規(guī)范建議等待時間6～12 周[5，13]。綜合以上情況，本研究回顧性地分析了手術(shù)間隔時間為8～12 周的局部進展期直腸癌患者，通過分析這類患者的CRM、EMVI 情況，期望能進一步明確手術(shù)時機的選擇。

本研究顯示，A1 組保肛率、住院總費用多于A2組（P＜0.05），A1、A2 組預(yù)防性造瘺率、pCR 率基本一致（P＞0.05）。在A 組患者臨床基本特征比較中，兩組患者手術(shù)前腫瘤距肛緣的距離基本一致，故A1 組具有更高的保肛率可能是由于手術(shù)間隔時間更短，放療后盆腔纖維化程度較輕、手術(shù)難度更小，而A1組更高的住院總費用可能是保肛手術(shù)中更高的手術(shù)耗材導(dǎo)致的。結(jié)合以上分析，在CRM、EMVI 均為陽性時推薦選擇8～10 周手術(shù)。

本研究顯示，B2 組預(yù)防性造瘺率少于B1 組（P＜0.05），這可能是由于隨著手術(shù)間隔的延長，術(shù)中評估腸壁水腫情況較好，預(yù)計術(shù)后吻合口瘺發(fā)生風(fēng)險較小，故未行預(yù)防性造瘺。另外，B2 組pCR 率略高于B1 組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能是由于樣本量過小所致，期望在后續(xù)研究中通過增加樣本量，獲得更準確的結(jié)果。本研究還顯示，兩組保肛率、住院總費用接近（P＞0.05）。故在CRM、EMVI其中一個為陽性時推薦選擇11～12 周手術(shù)。

研究表明，適當(dāng)延長間隔時間并不會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，如de Campos-Lobato L 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期并發(fā)癥不受放化療或間隔時間的影響。Roxburgh CSD 等[15]研究認為，男性、低位直腸癌、開腹手術(shù)是術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素，而手術(shù)間隔并不是術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素。本研究由于術(shù)后并發(fā)癥整體的發(fā)生率較低、樣本量不夠大，故對于并發(fā)癥的分析尚不足。術(shù)后并發(fā)癥整體的發(fā)生率較低這可能與我院較高的預(yù)防性造瘺率有關(guān)，而預(yù)防性造瘺能有效降低吻合口瘺的風(fēng)險，減少術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，這點已得到公認[16]。本研究中pCR的單因素分析顯示，新輔助治療前CEA 水平與pCR相關(guān)，這部分研究結(jié)果是一致的，通過新輔助治療前CEA 水平可以幫助預(yù)測患者的pCR 率[17]。另外，單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)手術(shù)間隔時間不是pCR 的影響因素。

綜上所述，新輔助治療后的手術(shù)時間間隔在8～12 周時，手術(shù)時間、術(shù)中出血量、病理結(jié)局、術(shù)后并發(fā)癥基本一致。當(dāng)患者CRM、EMVI 均為陽性時，選擇8～10 周可增加保肛機會，且由于更早手術(shù)，可減少化療次數(shù)，減輕化療副反應(yīng)；當(dāng)CRM、EMVI 其中一個為陽性時，選擇11～12 周手術(shù)可降低預(yù)防性造瘺的幾率，提高術(shù)后生活質(zhì)量，且能獲得更高的pCR 率。