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    上皮性卵巢癌中T 淋巴細胞的浸潤特征

    2022-10-10 12:19:01譚金城1王羽豐1霞1王安陽蔣禮偉羅曉霞楊家英段楊娟
    醫(yī)學信息 2022年15期
    關鍵詞:卵巢癌比值腺癌

    卵巢癌(ovarian cancer)是最致命的婦科惡性腫瘤

    ,晚期卵巢癌患者的常規(guī)治療手段包括腫瘤細胞減滅術和化學療法,但仍有70%的晚期患者最終會復發(fā)并產(chǎn)生化學耐藥性

    ,這使得免疫療法在卵巢癌中特別有吸引力,具有強烈免疫應答的卵巢癌患者往往有更高的生存率

    。既往已經(jīng)證明了腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocyte,TIL)與化療療效和患者預后有關

    ,TIL 被認為是抗腫瘤免疫效應的反映。為此,本文就腫瘤浸潤T 淋巴細胞的分布特征作一綜述,以期為臨床治療上皮性卵巢癌提供幫助。

    莫言創(chuàng)作以其獨特的風格在新時期文學史上占有重要地位,無論在內容方面還是形式方面,莫言小說創(chuàng)作都進行了大膽的探索和創(chuàng)新。一直以來,不少學者認為莫言作品具有狂歡化的敘事特點。從狂歡化理論的形成及其特質來看,莫言小說的狂歡化敘事并不是對狂歡化理論的簡單模仿,而是體現(xiàn)了高密東北鄉(xiāng)民間社會和民間文化的獨特魅力。與歐洲狂歡文化的淵源不同,莫言小說的狂歡化敘事沒有狂歡節(jié)慶儀式的喜慶氣氛和廣場效應,而更多地表現(xiàn)了民間底層社會的人生苦難和悲情訴說。

    1 腫瘤浸潤T 淋巴細胞

    TIL 包括從脈管系統(tǒng)遷移到腫瘤中的T 細胞、B細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞等類型

    ,其中T 淋巴細胞是腫瘤免疫過程中的主要效應細胞。CD3 抗原通常在T 淋巴細胞上表達,是T 淋巴細胞的抗原標志物,主要分為CD3

    CD8

    T 淋巴細胞和CD3

    CD4

    T 淋巴細胞(輔助性T 細胞),還有一些表達CD29 和CD45RO 的記憶T 細胞。輔助性T細胞亞群種類較多,根據(jù)抗原及功能不同分為輔助T 細胞1(Th1)、輔助T 細胞2(Th2)、輔助T 細胞17(Th17)、濾泡輔助性T 細胞(Tfh)。不同T 淋巴細胞亞群在免疫防御中起著不同的作用。據(jù)報道

    ,CD8

    T 淋巴細胞與預后良好相關,Treg 細胞與預后差有關,但具體的免疫效應還要考慮到免疫細胞的浸潤特征,即類型、位置、數(shù)量、細胞比值等因素。

    文件COMSAR 15-3-4提及將舒拉亞(Thuraya)衛(wèi)星系統(tǒng)列為未來GMDSS的區(qū)域性服務衛(wèi)星。Thuraya系統(tǒng)具有覆蓋全球2/3的能力,其所能提供的數(shù)據(jù)通信速度較低,并不能完全滿足E-Navigation戰(zhàn)略對通信的需求。但Thuraya系統(tǒng)的語音通話費用較低,按呼叫區(qū)域劃分資費標準,最低可低于1美元/min。

    2 T 淋巴細胞的浸潤特征

    在卵巢癌組織中,CD3

    T 細胞最多,CD8

    T 細胞次之

    。研究表明

    ,卵巢癌組織中的CD8

    、CD4

    T 細胞比良性組織少;但Treg、Th17 細胞亞群數(shù)量及Treg/Th17 比值顯著高于良性組織

    ,癌組織中Treg/Th17 比值升高可能是導致腫瘤增殖與遷移的因素。就浸潤位置而言,腫瘤間質內的CD4

    、CD8

    T 細胞數(shù)量和CD4

    /CD8

    比值均顯著高于癌巢

    。間質中高密度的CD8

    T 細胞可能與5 年生存率的改善有關,而癌巢中高密度的CD4

    T 細胞往往預示化療效果差

    ,CD4

    /CD8

    比值側面反映了機體抗腫瘤免疫的總體水平,也許可以作為患者預后的一個指標。

    3 T 淋巴細胞浸潤特征與臨床病理特征的關系

    3.1 與病理類型的關系 上皮性癌卵巢癌可分為漿液性腺癌、粘液性腺癌、子宮內膜腺癌、透明細胞癌等主要亞型。國內外研究發(fā)現(xiàn)

    ,不同病理類型的TIL 存在一定差異。子宮內膜樣腺癌間質內的TIL多于高級別漿液性腺癌,而癌巢內的TIL 數(shù)量沒有差別

    。漿液性腺癌間質內的CD4

    、CD8

    T 細胞和癌巢內的CD4

    T 細胞數(shù)量明顯多于粘液性腺癌

    。以往已證明卵巢癌患者預后與病理類型有關

    ,這是否與T 淋巴細胞的浸潤差異有聯(lián)系還有待進一步研究。

    3.3 與臨床分期的關系 多項研究表明

    ,晚期患者腫瘤組織中的CD8

    T 細胞明顯多于早期患者;而CD4

    T 細胞及Th17、Treg 細胞亞群在早、晚期患者中無明顯差別。就免疫細胞比值而言,晚期患者癌巢內的CD4

    /CD8

    、CD8

    /FoxP3

    比值均低于早期患 者

    ,Treg/Th17 比值高低則與分期無關

    。Leffers N 等

    的研究顯示,晚期患者中高比例的CD8

    T 細胞、記憶T 細胞和Treg 細胞與疾病特異性存活率增加有關,此外,晚期患者癌巢內高CD4

    /CD8

    比值、CD8

    /FoxP3

    比值同樣是患者預后的保護因素

    。

    3.4 與復發(fā)轉移的關系 與原發(fā)卵巢癌組織相比,網(wǎng)膜轉移組織中的CD3

    、CD8

    細胞更少,CD4

    細胞數(shù)量則沒有差異

    ,但有研究認為CD8

    ,CD45R0

    和Treg 細胞在兩者間沒有差異

    。值得注意的是,無論是原發(fā)癌組織還是網(wǎng)膜轉移組織,高比例的Treg 細胞和記憶T 細胞均與疾病特異性生存期改善有關。卵巢癌患者復發(fā)前后的TIL 也存在一定的聯(lián)系,具體而言,絕大多數(shù)具有高密度TIL 的患者在復發(fā)后依舊具有高密度的TIL,TIL 密度低的患者復發(fā)后TIL 也會出現(xiàn)一定程度的上升

    。Stansk M 等

    研究認為復發(fā)組織中的CD4

    T 細胞往往增多,而CD8

    、CD3

    T 細胞無明顯變化。另外,與淋巴結外復發(fā)卵巢癌患者相比,孤立淋巴結復發(fā)患者有更高密度的CD3

    、CD8

    T 細胞浸潤,且有更長的總體生存期

    ,這表明CD8

    T 細胞可能參與了抗腫瘤免疫,導致孤立淋巴結復發(fā)患者病情進展更加緩慢。

    3.2 與分化程度的關系 上皮性卵巢癌以高級別漿液性腺癌居多,這類患者預后往往很差

    。低分化癌組織中的CD3

    、CD8

    T 細胞多于高、中分化組,而CD4

    T 細胞的浸潤數(shù)量與分化級別無關

    。胡喜珍等

    利用免疫組織化學法對68 例漿液性腺癌患者中的TIL 進行觀察,發(fā)現(xiàn)高-中分化組癌巢及間質內的CD4

    /CD8

    比值及癌巢內CD8

    /FoxP3

    比值均高于低分化組,說明高分化患者體內的免疫平衡整體傾向于抗腫瘤效應,這類患者對免疫治療可能更加敏感,但這一猜測可能還需要進一步驗證。

    (1) 對各足尺寸梁柱節(jié)點進行擬靜力試驗,通過試驗描述節(jié)點試驗破壞過程及破壞形態(tài),繪制節(jié)點的滯回曲線,分析其節(jié)點延性、強度與剛度退化、耗能能力、破壞特征及機理,判斷節(jié)點的抗震性能優(yōu)劣。

    3.5 與新輔助化療的關系 有研究表明

    ,新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)可以會改變局部免疫狀態(tài),通過刺激或抑制宿主的TIL 來調節(jié)治療效果。Mesnage SJL 等

    報道稱Treg 細胞在癌組織和癌旁組織中的浸潤水平明顯低于新輔助化療前,CD8

    T 細胞在NACT 前后變化不大。也有研究者認為NACT 后CD8

    、CD4

    T 細胞的浸潤密度增加,Treg 細胞在NACT 前后無明顯變化

    。B?hm S等

    對54 例高級別漿液性卵巢癌患者進行研究,結果顯示NACT 前后CD8

    、CD4

    T 細胞及記憶T 細胞無顯著差異,但在化療效果好的患者中Treg 細胞明顯減少,這表明新輔助化療可以改變腫瘤免疫微環(huán)境,在新輔助化療后,根據(jù)腫瘤的免疫狀況,結合適當?shù)木S持免疫療法,可能是一種改善晚期卵巢癌患者預后的方法。

    3.6 與基因突變的關系 錯配修復(mismatch repair,MMR)基因在維持遺傳保真度中起重要作用,MMR缺陷型卵巢癌是一個獨特的分子亞組

    。研究表明

    ,與正常的卵巢癌患者相比,MMR 缺陷型卵巢癌患者有更多的CD3

    、CD8

    T 細胞以及更長的無進展生存期,這類患者可能是抗PD-1/PD-L1 治療的理想人選。雖然子宮內膜樣腺癌中MMR 缺陷更為常見,但Aysa A 等

    研究認為,這類患者的TIL 與MMR 基因不存在聯(lián)系。此外,大約50%的高級別漿液性腺癌在同源重組(homologous recombination,HR)DNA修復途徑中具有遺傳和表觀遺傳學改變,最常見于BRCA1 和BRCA2 基因

    。與無HR 基因改變的患者相比,BRCA1/2 突變患者CD3

    、CD8

    T 細胞顯著增加,且CD3

    T 細胞與PD-1

    細胞在數(shù)量上呈正相關

    ,CD3

    T 細胞也許可以作為PD-1 的替代標志物,但這需要進一步研究來確定TIL 的數(shù)量是否可以預測抗PD-1 或抗PD-L1 治療的效果

    。

    4 總結

    在不同臨床病理特征的卵巢癌中,TIL 的分布不同,且對患者的預后有一定的影響。但T 淋巴細胞的浸潤差異除了與各種臨床病理因素有關外,還與檢測方式的差異、樣本量大小有關,為了更好地研究T 淋巴細胞的浸潤,應建立統(tǒng)一規(guī)范的檢測標準,加大樣本量,減少患者異質性的干擾。另外,目前的研究者多專注于TIL 與患者預后的關系,但并未在具體免疫機制上做深入研究,這也是未來努力的方向。

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