腎移植受體術(shù)后免疫抑制劑治療對(duì)新發(fā)惡性腫瘤發(fā)生率及影響因素分析*

賈浪，陳凱，田明武，李有贊，吳春霖，楊洪吉

646099 四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院(賈浪、田明武、李有贊、吳春霖、楊洪吉)；610072 成都，電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院/四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院 器官移植中心(陳凱、楊洪吉)

腎移植手術(shù)是終末期腎病治療的有效手段，且療效及術(shù)后生活質(zhì)量均明顯高于其他腎臟功能替代治療方法[1]。然而腎移植術(shù)后，需要患者長(zhǎng)期、正確的進(jìn)行免疫抑制劑治療，目前新型免疫抑制劑的應(yīng)用可延長(zhǎng)患者帶腎生存時(shí)間[2]，但是，長(zhǎng)期服用免疫抑制劑也增加了機(jī)會(huì)性疾病等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如惡性腫瘤[3-4]。有研究顯示[5]，長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制藥物的腎移植術(shù)后患者惡性腫瘤的新發(fā)生率相較普通人群增加了18%；還有研究顯示[6-7]，腎移植術(shù)后患者應(yīng)用免疫抑制劑期間惡性腫瘤發(fā)生率約在高達(dá)3.6%～6.7%。腎移植術(shù)后繼發(fā)惡性腫瘤嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存時(shí)間，已經(jīng)成為導(dǎo)致患者腎移植術(shù)后死亡的主要原因[8-9]。因此，探討腎移植術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑患者惡性腫瘤的發(fā)生率及相關(guān)影響因素，對(duì)移植術(shù)后早期干預(yù)、改善患者預(yù)后及降低病死率具有重要作用[10]。本研究通過(guò)回顧性分析，探討腎移植術(shù)后免疫抑制治療對(duì)惡性腫瘤發(fā)生率的影響，以期為腎移植術(shù)后免疫抑制劑治療患者繼發(fā)惡性腫瘤的早期診斷和防治提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2007年8月至2020年12月期間在我院器官移植中心完成腎移植術(shù)患者1 028例作為研究對(duì)象。其中，男性585例、女性443例；年齡22～68歲，平均年齡(45.27±8.87)歲；術(shù)后平均BMI：(21.87±2.26)kg/m2；6例(0.58%)患者有腫瘤家族史；原發(fā)疾病：慢性腎小球腎炎568例、慢性腎功能不全198例、慢性間質(zhì)性腎56例、腎盂腎炎42例、囊性腎病35例、高血壓腎病44例、糖尿病腎病28例、IgA腎病17例、硬化性腎病15例、不明原因25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)首次且成功完成腎移植手術(shù)；2)移植術(shù)后腎功能正常；3)腎移植術(shù)后長(zhǎng)期正確應(yīng)用免疫抑制劑治療；4)術(shù)后用藥期間的隨訪均獲得且隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)肝腎或胰腎聯(lián)合移植患者；2)拒絕隨訪或失訪患者。本研究全部患者的知情同意均已獲得，符合倫理學(xué)要求。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 通過(guò)病案管理系統(tǒng)采集患者的性別、年齡、腫瘤家族史、原發(fā)疾病(慢性腎小球腎炎和其他)、免疫抑制劑應(yīng)用情況、術(shù)后隨訪期間血藥濃度(FK506、CsA血藥濃度的平均值)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染、Treg細(xì)胞水平等實(shí)驗(yàn)室檢查資料，以及隨訪期間是否發(fā)生惡性腫瘤及腫瘤發(fā)生時(shí)間、腫瘤類(lèi)型、部位、病理分型、分期等資料。

1.2.2 腎移植術(shù)后免疫抑制劑治療方案 術(shù)后采用他克莫司(FK506)或環(huán)孢素(CsA)+嗎替麥考酚酯(MMF)或硫唑嘌呤(Aza)+激素的三聯(lián)免疫抑制劑方案。本研究中采用的免疫抑制劑治療方案主要包括：他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松；環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松；環(huán)孢素+硫唑嘌呤+潑尼松。

1.2.3 腎移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤 結(jié)合隨訪期間患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果，惡性腫瘤經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)病理學(xué)確診。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將數(shù)據(jù)資料導(dǎo)入Excel 2007軟件并建立數(shù)據(jù)庫(kù)，再采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對(duì)計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比(%)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸模型分析腎移植受體術(shù)后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑治療患者新發(fā)惡性腫瘤的影響因素。以P<0.05作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腎移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)生情況

1 028例腎移植術(shù)后長(zhǎng)期使用免疫抑制劑治療患者在隨訪期間新發(fā)惡性腫瘤30例，發(fā)生率為2.92%；惡性腫瘤確診中位時(shí)間為腎移植術(shù)后58(12～144)個(gè)月，其中有5例(16.67%)在術(shù)后2年內(nèi)發(fā)病、11例(36.67%)在術(shù)后5年內(nèi)發(fā)病、14例(46.67%)在術(shù)后5年后發(fā)病。經(jīng)病理學(xué)診斷確診，包括腎癌8例(26.67%)、肺癌7例(23.33%)、大腸癌5例(16.67%)、乳腺癌4例(13.33%)、肝癌2例(6.67%)、淋巴瘤2例(6.67%)、胃癌1例(3.33%)、胰腺癌1例(3.33%)。臨床分期：Ⅰ期10例、Ⅱ期7例、Ⅲ期6例、Ⅳ期7例。所有受體的移植腎功能均正常。

2.2 不同免疫抑制劑治療方案腎移植術(shù)后患者的惡性腫瘤發(fā)生情況

他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松、環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松、環(huán)孢素+硫唑嘌呤+潑尼松三種治療方案惡性腫瘤的發(fā)生率分別為：2.59%、3.07%和5.77%，不同免疫抑制劑治療方案患者惡性腫瘤的新發(fā)生率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.758,P=0.415)(表1)。

表1 不同免疫抑制劑治療方案腎移植術(shù)后患者惡性腫瘤發(fā)生情況

2.3 腎移植術(shù)后長(zhǎng)期免疫抑制劑治療患者新發(fā)惡性腫瘤影響因素的單因素分析

分別對(duì)新發(fā)惡性腫瘤組和未發(fā)生惡性腫瘤組患者的人口學(xué)特征、疾病因素及相關(guān)可能影響因素等進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：新發(fā)惡性腫瘤組患者的平均年齡、腫瘤家族史占比、人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染比例、血藥濃度水平和Treg細(xì)胞水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 腎移植術(shù)后長(zhǎng)期免疫抑制劑治療患者新發(fā)惡性腫瘤影響因素的單因素分析

2.4 腎移植術(shù)后長(zhǎng)期免疫抑制劑治療患者新發(fā)惡性腫瘤影響因素的多因素Logistic回歸分析

以腎移植術(shù)后免疫抑制劑治療隨訪期間是否發(fā)生惡性腫瘤作為因變量(發(fā)生惡性腫瘤：Y=1，未發(fā)生惡性腫瘤：Y=0)，以單因素篩選的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：有腫瘤家族史、FK50血藥濃度高、Treg細(xì)胞水平高是腎移植術(shù)后長(zhǎng)期免疫抑制劑治療患者新發(fā)惡性腫瘤的獨(dú)立影響因素(P<0.05)(表3)。

表3 腎移植術(shù)后長(zhǎng)期免疫抑制劑治療患者新發(fā)惡性腫瘤影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

腎移植是治療終末期腎病的有效方法之一，術(shù)后需要長(zhǎng)期、規(guī)律、正確地使用免疫抑制劑治療，使用免疫抑制劑會(huì)使機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，影響免疫功能，增加了惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[11]。腎移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)生率不同地區(qū)、不同移植中心報(bào)道不盡相同，歐美國(guó)家報(bào)道的腎移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)病率相對(duì)亞洲人群更高，平均為6.0%[12]，我國(guó)報(bào)道的平均發(fā)病率為2.2%[13]。本組腎移植術(shù)后長(zhǎng)期使用免疫抑制劑治療患者在隨訪期間新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率為2.92%，結(jié)果與國(guó)內(nèi)大樣本數(shù)據(jù)較為符合[14]。

根據(jù)全國(guó)腫瘤登記中心最新數(shù)據(jù)顯示，2015年中國(guó)居民惡性腫瘤人群發(fā)病率為278.1/10萬(wàn)(0.28%)[15]，本中心腎移植術(shù)后惡性腫瘤的新發(fā)病率(2.92%)遠(yuǎn)高于普通人群的平均水平?？梢?jiàn)，腎移植術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間使用免疫抑制劑給患者帶來(lái)的不良影響，使得腎移植受體比普通人群更易發(fā)生惡性腫瘤，免疫抑制劑使腎移植受體長(zhǎng)期處于免疫抑制狀態(tài)，患者的細(xì)胞免疫功能被嚴(yán)重抑制，直接導(dǎo)致機(jī)體的免疫監(jiān)視功能下降，不能及時(shí)識(shí)別并清除癌變細(xì)胞，導(dǎo)致致癌病毒，如HBV病毒、EB病毒等感染的機(jī)會(huì)大大地增加，使得肝癌、淋巴瘤等腫瘤發(fā)生率明顯增加[16-17]，本組新發(fā)惡性腫瘤中就包括了2例肝癌和2例淋巴瘤。與此同時(shí)，同樣由于免疫抑制劑的影響，腫瘤的惡性程度也更高，進(jìn)展速度也更多，在發(fā)現(xiàn)時(shí)常伴有浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移[18]。本組新發(fā)惡性腫瘤患者中Ⅲ～Ⅳ期占比53.33%，也進(jìn)一步印證了該結(jié)論。

有研究認(rèn)為[19-20]，器官移植術(shù)后受體腫瘤的發(fā)生是機(jī)體免疫學(xué)因素與非免疫學(xué)因素互相共同作用的結(jié)果。移植術(shù)前受體的身體機(jī)能及人口學(xué)特征，如營(yíng)養(yǎng)狀況、免疫功能水平、年齡、腫瘤家族史等也與移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)生存在密切關(guān)系。本組資料經(jīng)過(guò)單因素及多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：有腫瘤家族史、FK50血藥濃度高、Treg細(xì)胞水平高是腎移植術(shù)后長(zhǎng)期免疫抑制劑治療患者新發(fā)惡性腫瘤的獨(dú)立影響因素。有腫瘤家族史的腎移植受體由于生活習(xí)慣、生活環(huán)境、遺傳性基因等多種原因可能導(dǎo)致其惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。血藥濃度高代表患者免疫抑制劑長(zhǎng)期使用的累積效應(yīng)更加明顯，對(duì)機(jī)體免疫功能帶來(lái)的影響也更大，進(jìn)一步增加了罹患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[21]，因此，建議臨床對(duì)腎移植術(shù)后受體的免疫抑制劑血藥濃度進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和及時(shí)調(diào)整，以降低惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Treg細(xì)胞可以分泌白細(xì)胞介素-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等抑制性細(xì)胞因子，機(jī)體內(nèi)Treg細(xì)胞過(guò)高會(huì)進(jìn)一步加重免疫抑制的發(fā)生，造成免疫耐受，進(jìn)而誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生[22]。

綜上所述，腎移植術(shù)后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑治療患者的惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，腫瘤家族史、血藥濃度、Treg細(xì)胞水平是其影響因素，臨床應(yīng)重視上述影響因素的控制，針對(duì)影響因素及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，降低惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后結(jié)局。然而，本研究作為單中心研究，移植術(shù)后惡性腫瘤的樣本量相對(duì)較小，腎移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤與免疫抑制劑的劑量關(guān)系及病毒感染等的關(guān)系還需要進(jìn)一步深入研究闡明。

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