子宮內(nèi)膜癌患者腹水細(xì)胞學(xué)陽性的相關(guān)因素及其對(duì)預(yù)后的影響*

劉紅，張國楠

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 婦科腫瘤中心

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性生殖器官最常見的惡性腫瘤之一，分為雌激素依賴型(I型)和非雌激素依賴型(II型)。I型EC代表雌激素相關(guān)的大部分低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌，與肥胖及代謝綜合征關(guān)系密切，預(yù)后相對(duì)較好;II型是非子宮內(nèi)膜樣癌(主要為漿液性癌和透明細(xì)胞癌)，其發(fā)生與雌激素暴露無關(guān)，預(yù)后較差。近年來腹水細(xì)胞學(xué)陽性是否會(huì)影響EC的預(yù)后一直存在較大爭(zhēng)議。既往的研究均是小樣本的，也沒有根據(jù)臨床分期及病理分型進(jìn)行分層分析，目前NCCN指南仍推薦在行子宮切除術(shù)時(shí)行腹水細(xì)胞學(xué)檢查。因此腹水細(xì)胞學(xué)陽性是否對(duì)腫瘤生存有影響值得探討。本文將從EC腹水腫瘤細(xì)胞的來源，影響腹水細(xì)胞學(xué)檢查陽性率的相關(guān)因素及其對(duì)預(yù)后和輔助治療策略選擇的影響進(jìn)行綜述。

1 EC分期的演變

腹水細(xì)胞學(xué)檢查自1950年起被用于婦科惡性腫瘤的評(píng)估，1988年FIGO將EC的臨床分期改為手術(shù)病理分期，其中ⅢA期的定義為：腫瘤侵犯漿膜層和(或)附件(直接蔓延或轉(zhuǎn)移)，和(或)腹水或腹腔沖洗液有癌細(xì)胞，由此可見腹水細(xì)胞學(xué)陽性對(duì)于EC的分期有比較大的影響，可影響患者的預(yù)后。然而2009年FIGO新分期[1]中重新定義的ⅢA期為：腫瘤累及漿膜層和(或)附件，取消了腹腔沖洗液腫瘤細(xì)胞學(xué)陽性作為分期依據(jù)，但在分期中必須描述細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果，這很可能是由于一些研究[2-3]沒有顯示出其對(duì)預(yù)后的影響。引用修訂后的FIGO分期系統(tǒng)，一些醫(yī)生未再對(duì)EC進(jìn)行腹腔沖洗細(xì)胞學(xué)檢查。如果細(xì)胞學(xué)檢查陽性與生存率下降相關(guān)，這種做法可能導(dǎo)致早期疾病的治療不足。此外，F(xiàn)IGO建議繼續(xù)收集腹腔沖洗液，以提供數(shù)據(jù)闡明腹水細(xì)胞學(xué)陽性的預(yù)后意義，因此必須重視腹水細(xì)胞學(xué)檢查。

2 EC腹水腫瘤細(xì)胞的來源

目前EC患者腹水細(xì)胞學(xué)檢查陽性的具體機(jī)制仍不清楚。一般認(rèn)為，EC腹水細(xì)胞學(xué)檢查陽性可能是由于[4-10]:1)原發(fā)性腫瘤經(jīng)輸卵管擴(kuò)散進(jìn)入腹腔；2)深肌層浸潤通過子宮肌層或漿膜面進(jìn)入腹腔;3)淋巴引流，通過淋巴管網(wǎng)進(jìn)入腹腔;4)其他宮外區(qū)域病灶細(xì)胞脫落;5)腹腔間皮原發(fā)灶。

3 影響腹水細(xì)胞學(xué)檢查陽性率的相關(guān)因素及其對(duì)預(yù)后的影響

3.1 宮腔鏡檢查與EC腹水細(xì)胞學(xué)陽性的關(guān)系及其對(duì)預(yù)后的影響

盡管國內(nèi)外大量的臨床研究已充分肯定宮腔鏡在子宮內(nèi)膜病變，尤其是診斷早期EC的價(jià)值，但由于宮腔鏡檢查(hysteroscopy,HSC)時(shí)需適當(dāng)?shù)墓嗔鹘橘|(zhì)(液體、氣體)和膨?qū)m壓力擴(kuò)張宮腔，可能會(huì)使部分子宮內(nèi)膜碎片及其它宮腔內(nèi)容物經(jīng)開放的輸卵管進(jìn)入腹腔，導(dǎo)致EC細(xì)胞的腹腔播散，其是否對(duì)患者的生存預(yù)后產(chǎn)生影響，這是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)輸卵管結(jié)扎可降低EC的分期，降低癌細(xì)胞的腹腔轉(zhuǎn)移和腫瘤相關(guān)死亡率[11-13]。GOG-210的研究表明輸卵管結(jié)扎與腹腔轉(zhuǎn)移總體呈負(fù)相關(guān)(HR=0.39；95%CI:0.22～0.68)，特別是在漿液性癌中(HR=0.28；95%CI：0.11～0.68)，這可能與Ⅱ型EC組織脆，易出血、壞死導(dǎo)致癌細(xì)胞更容易脫落經(jīng)輸卵管進(jìn)入腹腔有關(guān)[13]。研究顯示病變局限于子宮的EC患者HSC和活檢或診刮導(dǎo)致的腹水細(xì)胞學(xué)陽性率大約為12%，相比之下術(shù)前未經(jīng)HSC的腹水細(xì)胞學(xué)陽性率為4.9% ，P<0.05[14]。其他研究進(jìn)一步證實(shí)了HSC會(huì)增加EC腹水細(xì)胞學(xué)陽性結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)[15-18]。對(duì)近3 000名I型和II型EC女性進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受HSC組的腹水細(xì)胞學(xué)檢查陽性率高于未接受HSC組[16]。然而，也有其他的研究支持使用HSC作為EC的安全診斷方法。研究表明在低膨?qū)m壓下進(jìn)行的HSC不會(huì)改變腹水細(xì)胞學(xué)結(jié)果的狀態(tài)[19-21]。同樣，Meta分析觀察到當(dāng)在膨?qū)m壓力≥100 mmHg的情況下進(jìn)行HSC時(shí)，腹水細(xì)胞學(xué)結(jié)果陽性率有增加的趨勢(shì)[15]。Selvaggi等[19]證實(shí)，液體膨?qū)m壓力小于70 mm Hg，對(duì)于降低癌細(xì)胞通過輸卵管轉(zhuǎn)移到腹腔內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。在懷疑EC的情況下，可以使用不超過70 mmHg的膨?qū)m壓，因?yàn)檩斅压苋旧珴B出需要100 mmHg左右的平均壓力[22]。

Lo等[23]研究發(fā)現(xiàn)用常規(guī)生理鹽水作為膨?qū)m介質(zhì)比CO2作為膨?qū)m介質(zhì)更容易引起子宮內(nèi)膜惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)入到腹腔導(dǎo)致腹水細(xì)胞學(xué)陽性(14.0%vs1.4%,OR=11.2,P=0.009)。診斷性HSC和分期手術(shù)之間的時(shí)間間隔通常是幾天到幾周[24-25]。一些研究指出，分期手術(shù)間隔HSC時(shí)間較長(zhǎng)者細(xì)胞學(xué)檢查陽性率較高[26-27]。盡管如此，Hefler等[25]的研究表明HSC檢查和分期手術(shù)之間的時(shí)間間隔對(duì)EC患者的無病生存率(disease free survival,DFS)和總生存率(overall survival,OS)沒有影響。

盡管HSC時(shí)EC細(xì)胞可能會(huì)擴(kuò)散進(jìn)入腹腔，但沒有證據(jù)提示術(shù)前HSC與臨床預(yù)后較差相關(guān)。有研究證實(shí)診斷性HSC顯著增加腹水細(xì)胞學(xué)陽性的風(fēng)險(xiǎn)，但不增加EC患者附件、腹腔或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[28]。Chang等[16]研究發(fā)現(xiàn)HSC組腹水細(xì)胞學(xué)陽性率較高，但生存率和復(fù)發(fā)率與未接受HSC組相比無明顯差異。另一項(xiàng)研究分析了大約2 000名I型和II型EC的數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)診斷性HSC與疾病進(jìn)展、疾病播散風(fēng)險(xiǎn)或死亡率增加之間沒有關(guān)聯(lián)[29]。2019年一項(xiàng)研究評(píng)估了1 300名I期EC女性在平均隨訪52個(gè)月后，接受和未接受HSC的兩組在5年無復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)(90.2%vs88.2%；P=0.53)、疾病特異性生存率(disease-specific survival，DSS)(93.4%vs91.7%；P=0.5)和OS(86.2%vs80.6%；P=0.22)方面沒有差異[30]。Vilos等[31]對(duì)3 401例EC患者進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，隨訪1至14年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)宮腔鏡手術(shù)對(duì)5年OS或長(zhǎng)期預(yù)后無不良影響。其他臨床試驗(yàn)也有類似的報(bào)道，術(shù)前HSC不會(huì)改變EC復(fù)發(fā)率、DFS或OS[21,32]。有學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)行HSC引起醫(yī)源性腹腔內(nèi)的腫瘤細(xì)胞種植時(shí)，其生物學(xué)行為可能與這些細(xì)胞由于疾病進(jìn)展而自發(fā)形成的侵襲力有所不同[17-18,32]。盡管在HSC期間腫瘤細(xì)胞可能轉(zhuǎn)移到腹腔內(nèi)，但這只是暫時(shí)的，腹水細(xì)胞學(xué)在一段時(shí)間后會(huì)變?yōu)殛幮?，因?yàn)檫@些腫瘤細(xì)胞不會(huì)成為可存活的種植物[33]。行HSC時(shí)EC細(xì)胞向腹腔播散是一個(gè)被動(dòng)的過程，沒有研究證實(shí)由膨?qū)m介質(zhì)引起的癌細(xì)胞擴(kuò)散是否與細(xì)胞增殖、植入、癌細(xì)胞的侵襲或轉(zhuǎn)移相關(guān)。復(fù)雜的分子機(jī)制與腹腔微環(huán)境可能使惡性細(xì)胞在腹腔中保持活性很長(zhǎng)一段時(shí)間。然而，細(xì)胞最終會(huì)死亡而不是植入轉(zhuǎn)移或?qū)е聫?fù)發(fā)。有大量證據(jù)表明腹膜免疫機(jī)制在控制轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中的重要性[34]。

3.2 腹腔鏡手術(shù)與EC腹水細(xì)胞學(xué)陽性的關(guān)系及其對(duì)預(yù)后的影響

研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于早期EC腹腔鏡手術(shù)不會(huì)增加術(shù)中腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散或陽性腹水細(xì)胞學(xué)發(fā)生率[35]。一項(xiàng)研究回顧性分析經(jīng)病理證實(shí)的IA期組織分級(jí)為1級(jí)或2級(jí)低風(fēng)險(xiǎn)子宮內(nèi)膜樣癌患者行開腹或腔鏡手術(shù)時(shí)，腹水細(xì)胞學(xué)陽性和腹水細(xì)胞學(xué)陰性(negative peritoneal cytology, NPC)患者的5年DFS分別為(82.5%vs98.4%;P<0.01)；5年OS分別為(92.5%vs99.1%;P<0.01)；然而，在腹水細(xì)胞學(xué)陽性的患者中，腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)之間兩組比較生存率無顯著差異。在此項(xiàng)研究中，并沒有使用舉宮器[36]。GOG LAP2研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照III期研究，旨在確定腹腔鏡與開腹術(shù)在EC手術(shù)分期后無進(jìn)展生存率方面的非劣效性[37]。LAP2研究顯示患者腹水細(xì)胞學(xué)陽性或高危組織學(xué)類型如子宮漿液性癌或子宮透明細(xì)胞癌相比NPC或組織分級(jí)為3級(jí)的子宮內(nèi)膜樣癌患者的預(yù)后更差，但腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)在高級(jí)別EC患者中的預(yù)后沒有差異[38]。333名EC患者接受腹腔鏡全子宮切除術(shù)(total laparoscopic hysterectomy，TLH)時(shí)分為兩組，分別在放入舉宮器前和后收集腹水細(xì)胞學(xué)，研究并沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤通過輸卵管逆行擴(kuò)散與使用舉宮器相關(guān)，兩組腹水細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，EC行TLH術(shù)中放置舉宮器的時(shí)機(jī)與腹水細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果無關(guān)[39]。另有其他研究也證實(shí)使用舉宮器行TLH淋巴血管間隙浸潤(lymph-vascular space invasion，LVSI)和腹水細(xì)胞學(xué)檢查陽性率無關(guān)[40-42]。目前尚需更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照前瞻性研究以證實(shí)腹腔鏡手術(shù)相較于開腹手術(shù)是否會(huì)增加腹水細(xì)胞學(xué)檢出陽性率及其對(duì)患者預(yù)后的影響。

3.3 EC腹水細(xì)胞學(xué)陽性與腫瘤預(yù)后的關(guān)系

腹水細(xì)胞學(xué)陽性是否意味著腹膜受累，是否會(huì)影響EC患者的生存一直存在爭(zhēng)論。研究發(fā)現(xiàn)腹水細(xì)胞學(xué)陽性對(duì)子宮漿液性癌OS(HR=2.09;95%CI:1.19～3.68) 和癌癥特異性生存(HR=2.02; 95%CI:1.06～3.82)有顯著影響[43]。一些研究報(bào)道，腹水細(xì)胞學(xué)檢查不能作為病變局限于子宮的EC預(yù)后因素[3,44-46]。此外，有跡象表明細(xì)胞學(xué)檢查陽性與宮頸浸潤、LVSI及腫瘤宮外擴(kuò)散相關(guān)[46-47]，也是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[48]。Mariani等[49]發(fā)現(xiàn)如果腹水細(xì)胞學(xué)陽性是宮外疾病的唯一征象，其預(yù)后良好。Fadare等[50]認(rèn)為，單憑腹水細(xì)胞學(xué)陽性并不能真正反映EC患者的預(yù)后。2009年根據(jù)一項(xiàng)多中心研究的結(jié)果分析報(bào)告顯示，低風(fēng)險(xiǎn)合并腹水細(xì)胞學(xué)陽性的EC患者可以選擇觀察而不需要輔助治療[7]。Wethington等[51]進(jìn)行了一項(xiàng)包含50項(xiàng)研究的薈萃分析，總共有332名EC患者腹水細(xì)胞學(xué)陽性，如果沒有其他危險(xiǎn)因素，僅僅腹水細(xì)胞學(xué)陽性其復(fù)發(fā)率為4.1%，合并其他危險(xiǎn)因素者復(fù)發(fā)率為32%。Tebeu等[52]發(fā)現(xiàn)僅合并腹水細(xì)胞學(xué)陽性的IIIA期EC患者的5年DFS與I期患者相似(91%vs92%,P>0.05)，腹水細(xì)胞學(xué)陽性的IIIA期患者的5年無進(jìn)展生存優(yōu)于組織學(xué)(附件或子宮漿膜面有受侵)的ⅢA期患者；在調(diào)整年齡、肌層浸潤、組織分化和放療后，細(xì)胞學(xué)分期為IIIA期的患者與I期患者相比，患者死于EC的風(fēng)險(xiǎn)仍然相似。

另一方面，也有一些研究表明腹水細(xì)胞學(xué)檢查作為病變僅局限于子宮的EC患者預(yù)后因素的重要性[53-55]。2007年，Havrilesky等[55]報(bào)道，腹水細(xì)胞學(xué)陽性是EC的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，那些附件或子宮漿膜有轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后并不比僅僅只有腹水細(xì)胞學(xué)陽性的患者更差。Saga等[54]觀察了經(jīng)手術(shù)分期確診的病變局限于子宮的EC患者腹水細(xì)胞學(xué)陽性和NPC的5年OS分別為87%vs97%，P<0.01，并強(qiáng)調(diào)腹水細(xì)胞學(xué)是一個(gè)重要的預(yù)后因素。2011年，Cooke等[56]分析了SEER數(shù)據(jù)中47 284例腹水細(xì)胞學(xué)陽性EC患者的生存曲線與子宮漿膜或附件受累患者的生存曲線相似。Yanoh等[57]認(rèn)為，腹水細(xì)胞學(xué)檢查中腹水細(xì)胞涂片上細(xì)胞簇邊緣的外觀對(duì)臨床醫(yī)生判斷陽性細(xì)胞學(xué)是否有風(fēng)險(xiǎn)有很大的幫助。Garg等[4]觀察了14 704例EC患者, 其中485例腹水細(xì)胞學(xué)陽性(3.2%), 腹水細(xì)胞學(xué)陽性和NPC病例的5年OS具有顯著差異(P<0.0001)，子宮內(nèi)膜樣腺癌腹水細(xì)胞學(xué)陽性和NPC的5年DFS分別為95.1%vs80.8%；透明細(xì)胞/漿液性癌分別為78.0%vs50.4%；而癌肉瘤分別為64.7%vs32.3%；IA期和IB期腹水細(xì)胞學(xué)陽性患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加分別是NPC病例的4.7倍和2.0倍，他們強(qiáng)調(diào)腹水細(xì)胞學(xué)陽性是一種獨(dú)立的預(yù)后因素。此外，有研究發(fā)現(xiàn)FIGO 1988分期為IIIA期腹水細(xì)胞學(xué)陽性在FIGO 2009分期中降分期為I期的患者相較于校正分期后仍為I期的患者，預(yù)后更差，5年OS分別為90%vs75%[5]。也有研究報(bào)道腹水細(xì)胞學(xué)陽性與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率增加相關(guān)[45,49,58]，腹水細(xì)胞學(xué)陽性是腹膜后淋巴結(jié)陽性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[59]，腹水細(xì)胞學(xué)陽性與大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移相關(guān)[60-61]。因此，在G2組織學(xué)和/或I型EC患者腹水細(xì)胞學(xué)陽性時(shí)，我們應(yīng)該考慮進(jìn)行全面準(zhǔn)確的分期手術(shù)，以明確是否有子宮外轉(zhuǎn)移。EC傳統(tǒng)上分為子宮內(nèi)膜樣癌和非子宮內(nèi)膜樣癌，這兩種組織學(xué)具有不同的分子、臨床特征和預(yù)后。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)I期EC高中風(fēng)險(xiǎn)組中腹水細(xì)胞學(xué)陽性相較于NPC患者降低了5年原因特異性生存(cause specific survival, CSS)(81.6%vs91.3%，P<0.001)；同時(shí)降低了5年OS(77.8%vs83.6%，P=0.001)。低風(fēng)險(xiǎn)組中腹水細(xì)胞學(xué)陽性相較于NPC患者降低了5年CSS(95.4%vs98%，P=0.008)，但對(duì)OS沒有影響[62]。Matsuo 等[63]研究發(fā)現(xiàn)在I期非子宮內(nèi)膜樣癌中腹水細(xì)胞學(xué)陽性很常見，占8.9%，腹水細(xì)胞學(xué)陽性是其生存率下降的獨(dú)立預(yù)后因素，T1a期腹水細(xì)胞學(xué)陽性，死亡風(fēng)險(xiǎn)幾乎增加了3倍(HR:2.59)，5年OS下降19.4%。這一發(fā)現(xiàn)提示：1)腹水細(xì)胞學(xué)陽性可能反映了更具侵襲性的腫瘤特征，其轉(zhuǎn)移傾向增加；2)非子宮內(nèi)膜樣癌的早期EC患者腹水細(xì)胞學(xué)陽性對(duì)其生存率的影響更大。另有研究報(bào)道在III期EC中，腹水細(xì)胞學(xué)陽性是獨(dú)立預(yù)后因素，與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)[64]。

為了提高可靠的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并對(duì)癌癥采取個(gè)體化治療手段，各種分子生物標(biāo)記物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可能作為預(yù)后因素進(jìn)行研究。裂解的半胱氨酸蛋白酶-3 (cleaved caspase-3 ，CC3)和Ki-67分別是細(xì)胞凋亡和增殖的良好標(biāo)志物。EC腹水細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中CC3低表達(dá)是一個(gè)差的預(yù)后指標(biāo)，特別是在非子宮內(nèi)膜樣癌患者中，免疫細(xì)胞化學(xué)分析CC3的表達(dá)可能有助于鑒定EC 伴腹水細(xì)胞學(xué)陽性高風(fēng)險(xiǎn)人群[65]。

綜上，盡管許多研究未能證實(shí)腹水細(xì)胞學(xué)陽性在早期EC患者中的預(yù)后意義，但大多數(shù)大型研究發(fā)現(xiàn)腹水細(xì)胞學(xué)陽性是生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，多項(xiàng)研究表明，病灶局限于子宮的腹水細(xì)胞學(xué)陽性的EC患者的預(yù)后與子宮漿膜或附件轉(zhuǎn)移的婦女相似。這些結(jié)果支持將I/II期EC和腹水細(xì)胞學(xué)陽性患者區(qū)分開來，將腹水細(xì)胞學(xué)陽性患者放在更晚期組，而不是目前FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)。事實(shí)上，在對(duì)婦科腫瘤學(xué)家協(xié)會(huì)成員的一項(xiàng)調(diào)查研究中，大多數(shù)受訪者支持在當(dāng)前FIGO IIIA分期中保留腹水細(xì)胞學(xué)陽性[66]。

4 單純EC腹水細(xì)胞學(xué)陽性對(duì)術(shù)后治療的指導(dǎo)意義

隨著FIGO 2009分期將腹水細(xì)胞學(xué)陽性剔除出ⅢA期，單純腹水細(xì)胞學(xué)陽性患者是否需要行術(shù)后輔助治療成為關(guān)注的熱點(diǎn)，目前對(duì)于單純腹水細(xì)胞學(xué)陽性術(shù)后是否輔助治療仍存在較大爭(zhēng)議。Matsuo 等[62]研究發(fā)現(xiàn)腹水細(xì)胞學(xué)陽性的患者相較于NPC的患者更有可能接受術(shù)后輔助治療(38.2%vs18.8%，P<0.001)。I期子宮內(nèi)膜樣癌高中風(fēng)險(xiǎn)組中，NPC化療和全盆腔放療有相同的5年 CSS(83.6%vs85.1%，P=0.508)和5年OS(81.5%vs79.7%，P=0.204)；腹水細(xì)胞學(xué)陽性患者術(shù)后化療相較于全盆腔放療能改善5年OS(82.7%vs64.6%，P=0.040)，但5年CSS沒有顯著差異(84.7%vs75.8%，P=0.158)。目前對(duì)于I期高中風(fēng)險(xiǎn)子宮內(nèi)膜樣癌患者術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的治療方式為局部放療而非全身化療。因此根據(jù)腹水細(xì)胞學(xué)狀態(tài)分層分析選擇以放療為主還是以化療為主的治療值得我們探索。Matsuo 等[63]也研究報(bào)道了I期非子宮內(nèi)膜樣癌腹水細(xì)胞學(xué)陽性與NPC患者相比術(shù)后更容易接受各種類型的治療(73.1%vs58.5%，P<0.001)。其中接受術(shù)后治療的患者，腹水細(xì)胞學(xué)陽性相較于NPC患者單純化療是最常見的術(shù)后治療類型(28.9%vs19.1%)，其次是化療/陰道近距離放療(24.9%vs19.5%)。NPC病例術(shù)后接受以化療為基礎(chǔ)的治療相較于全盆腔放療的婦女5年OS更高(化療±近距離放療5年OS為79.6%，化療+全盆腔放療5年OS為77.4%，全盆腔放療5年OS為56.9%，P<0.001)。相比之下，對(duì)于腹水細(xì)胞學(xué)陽性患者這3種治療模式對(duì)OS的影響是相似的(P=0.844)。研究表明，對(duì)NPC的I期非子宮內(nèi)膜樣癌患者以化療為基礎(chǔ)可能比以放射治療為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助治療方法更有效；而腹水細(xì)胞學(xué)陽性患者化療比放療缺乏生存獲益可能是由于術(shù)后輔助治療分組中將術(shù)后采取輔助治療的患者和術(shù)后輔助治療狀態(tài)未知的患者分在了一組，而且化療的周期和方案也不清楚，有可能是化療周期數(shù)不足所致。Garg等[4]報(bào)道對(duì)于腹水細(xì)胞學(xué)陽性術(shù)后輔助化療患者有更好的生存，他們建議早期EC合并腹水細(xì)胞學(xué)陽性應(yīng)行術(shù)后輔助治療。另有研究發(fā)現(xiàn)非正常腹水細(xì)胞學(xué)(腹水中查見惡性腫瘤細(xì)胞或不典型細(xì)胞)降低I～I(xiàn)I期子宮內(nèi)膜樣癌患者DFS(HR=3.07,P<0.001)及CCS(HR=3.42,P=0.008),相較于NPC增加I期低風(fēng)險(xiǎn)組5年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(5.5%vs1.0%，P<0.001)[33]。理論上講，非正常腹水細(xì)胞學(xué)最影響早期EC患者的治療。因?yàn)閷?duì)于非子宮內(nèi)膜樣癌和高分期EC患者無論腹水細(xì)胞學(xué)結(jié)果如何術(shù)后通常需要接受化療。對(duì)于早期EC相當(dāng)大的比例術(shù)后未接受輔助治療或僅接受放療，事實(shí)上，非正常腹水細(xì)胞學(xué)改變了這部分患者的復(fù)發(fā)模式，特別是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此這部分患者接受輔助化療相比單純放療可能是更好的治療模式[33]。

早期EC的腹水細(xì)胞學(xué)檢查呈陽性，給患者咨詢和治療帶來難題。目前缺乏證據(jù)來指導(dǎo)低風(fēng)險(xiǎn)EC腹水細(xì)胞學(xué)陽性的處理。因此，許多婦科腫瘤學(xué)家可能不會(huì)對(duì)腹水細(xì)胞學(xué)陽性的早期EC采取治療。少部分專家可能會(huì)對(duì)腹水細(xì)胞學(xué)陽性的婦女采取內(nèi)分泌治療或化療，這些治療對(duì)患者生存預(yù)后的影響尚不十分清楚。輔助治療在低-中風(fēng)險(xiǎn)腹水細(xì)胞學(xué)陽性EC患者中的作用尚不確定，因?yàn)闆]有研究顯示明確的證據(jù)對(duì)個(gè)體有益。Kasamatsu等[3]報(bào)道在病灶局限于子宮的EC中腹水細(xì)胞學(xué)陽性不是一個(gè)獨(dú)立的生存預(yù)后因素，輔助治療對(duì)其預(yù)后并不起作用。Slomovitz等[67]報(bào)道，病變局限于子宮的子宮內(nèi)膜樣癌患者腹水細(xì)胞學(xué)陽性治療組和未治療組的OS沒有明顯差異。另有研究報(bào)道，腹水細(xì)胞學(xué)陽性的低風(fēng)險(xiǎn)患者中沒有接受輔助治療的復(fù)發(fā)率僅為1.8%[68]。匯集數(shù)據(jù)顯示早期低風(fēng)險(xiǎn)腹水細(xì)胞學(xué)陽性子宮內(nèi)膜樣癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(FIGO 1988分期為IIIA1期)為4.1%，與治療無關(guān)[69]。這可能是由于現(xiàn)有的研究沒有足夠數(shù)量的患者來證明輔助治療的益處，細(xì)胞學(xué)檢查陽性率在早期EC患者中很低(2%～4%)，而且這些女性在沒有輔助治療的情況下預(yù)后仍然不錯(cuò)。

5 結(jié) 論

綜上所述，輸卵管結(jié)扎術(shù)可降低腹水細(xì)胞檢查陽性率。術(shù)前HSC會(huì)增加腹水細(xì)胞檢查陽性率，但對(duì)患者的預(yù)后無明顯影響，早期EC患者在低膨?qū)m壓下行宮腔鏡診斷是安全可行的。研究顯示腹腔鏡手術(shù)相較于開腹手術(shù)并未增加腹水細(xì)胞檢查陽性率，但其對(duì)EC患者生存預(yù)后的影響還需大型前瞻對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。目前對(duì)于腹水細(xì)胞學(xué)陽性是否影響EC患者的預(yù)后，國內(nèi)外仍有爭(zhēng)議。盡管根據(jù)現(xiàn)行FIGO 2009分期，細(xì)胞學(xué)檢查不會(huì)影響分期，但腹水細(xì)胞學(xué)檢查仍可以為我們提供寶貴的信息，仍應(yīng)考慮其臨床意義進(jìn)而對(duì)這些患者進(jìn)行準(zhǔn)確的危險(xiǎn)分層，臨床上應(yīng)重視對(duì)腹水細(xì)胞學(xué)的檢查。對(duì)于術(shù)后僅腹水細(xì)胞學(xué)陽性的早期低風(fēng)險(xiǎn)EC患者是否需要進(jìn)行輔助治療及采取何種方式治療，未來尚需結(jié)合分子分型等分子生物標(biāo)記物通過大型前瞻多中心隨機(jī)對(duì)照研究去進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

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