乳酸在腫瘤中的作用及乳酸脫氫酶作為治療靶點的研究進展*

崔楊，曲璇

712046陜西 咸陽，陜西中醫(yī)藥大學(xué) 醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院(崔楊)，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(曲璇)

大多數(shù)正常組織在有氧時通過有氧呼吸獲取能量，只有在缺氧時才以無氧糖酵解方式供能。但在腫瘤組織中，即使在氧氣充足的條件下，腫瘤細(xì)胞也會選擇低三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)產(chǎn)量的糖酵解方式為其迅速的生長和增殖提供能量，這一現(xiàn)象被稱為有氧糖酵解或瓦博格效應(yīng)(Warburg Effect)。

腫瘤細(xì)胞選擇這種看似不經(jīng)濟的代謝方式的原因包括有氧糖酵解使腫瘤細(xì)胞能夠更好地適應(yīng)氧分壓的波動；糖酵解的中間產(chǎn)物可被腫瘤細(xì)胞利用合成蛋白質(zhì)、核酸及脂類，從而為腫瘤細(xì)胞自身的生長和增殖提供必需的原料；雖然葡萄糖經(jīng)無氧糖酵解產(chǎn)生ATP的量比有氧呼吸少，但其生產(chǎn)ATP的速率更高，滿足了腫瘤快速生長的能量需求；以糖酵解作為主要供能方式能夠減少線粒體電子傳遞鏈活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生，減少對腫瘤細(xì)胞的毒性[1]。

另一個重要原因是有氧糖酵解的代謝終產(chǎn)物乳酸能夠促進腫瘤細(xì)胞的存活、轉(zhuǎn)移侵襲、免疫逃逸以及血管生成等行為[2]。其中，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)是糖酵解中催化丙酮酸向乳酸轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶，是調(diào)控乳酸代謝的關(guān)鍵靶點。本文將就乳酸在腫瘤中的生物學(xué)作用以及以乳酸代謝關(guān)鍵酶LDH作為腫瘤治療靶點的研究進展進行綜述，進而探討靶向乳酸代謝治療腫瘤的可能性。

1 乳酸在腫瘤中的生物學(xué)作用

1.1 乳酸穿梭與腫瘤能量代謝

根據(jù)代謝類型可將腫瘤細(xì)胞分為氧化型和糖酵解型兩類，這兩類細(xì)胞之間存在乳酸穿梭[2]。乳酸既是糖酵解代謝的產(chǎn)物也是氧化代謝的底物，是不同代謝型腫瘤細(xì)胞間的代謝紐帶。遠(yuǎn)離血管或相對缺氧的腫瘤細(xì)胞(糖酵解型)，攝入大量的葡萄糖，在胞質(zhì)中經(jīng)糖酵解產(chǎn)生丙酮酸并被LDHA轉(zhuǎn)化成乳酸，經(jīng)單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白4 (monocarboxylate transporter 4,MCT4)排出到細(xì)胞間質(zhì)后，又被靠近血管或供氧充足的腫瘤細(xì)胞(氧化型)經(jīng)單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1 (monocarboxylate transporter 1,MCT1)攝取，被LDHB氧化成丙酮酸后進入線粒體進行氧化代謝[3]。這一現(xiàn)象被稱為代謝共生，使腫瘤細(xì)胞之間實現(xiàn)乳酸的共享，將糖酵解和三羧酸(tricarboxylic acid,TCA)循環(huán)解偶聯(lián)，有助于腫瘤細(xì)胞對能量物質(zhì)進行更有效的分配利用，保證了糖酵解型腫瘤細(xì)胞可以攝取更多的葡萄糖，為細(xì)胞生長提供原料和能量，同時產(chǎn)生的乳酸又可以保證氧化型腫瘤細(xì)胞的能量供給[4]。在腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(carcinoma-associated fibroblasts，CAFs)間也存在乳酸穿梭，腫瘤細(xì)胞分泌的過氧化氫能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-inducible factor 1，HIF1)上調(diào)，引起反向瓦博格效應(yīng)，成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)向糖酵解代謝，產(chǎn)生的乳酸穿梭至腫瘤細(xì)胞，做為代謝底物被腫瘤細(xì)胞氧化利用[5]。然而，由于大量腫瘤細(xì)胞的高糖酵解特性和MCT4的高表達(dá)，反向瓦博格效應(yīng)在腫瘤中可能并不普遍[3]。

除了胞間乳酸穿梭外，還有一部分乳酸會通過胞質(zhì)-線粒體穿梭進入線粒體被LDH氧化成丙酮酸，伴隨著煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NADH)的產(chǎn)生，參與線粒體能量代謝反應(yīng)[6]。在高心臟負(fù)荷下的心肌細(xì)胞及腹水腫瘤細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)，即使當(dāng)蘋果酸-天冬氨酸穿梭以最大容量運作時，仍不能滿足NADH的轉(zhuǎn)運需求。而乳酸線粒體穿梭的運作方式與蘋果酸-天冬氨酸穿梭相似，當(dāng)糖酵解通量增加時，乳酸的線粒體穿梭補償了蘋果酸-天冬氨酸穿梭轉(zhuǎn)運NADH的限制[7]。說明乳酸的線粒體運輸及其隨后的線粒體代謝可能為癌細(xì)胞捕獲糖酵解產(chǎn)生的碳源和還原性當(dāng)量(NADH)提供了一條途徑,這可能是乳酸支持癌細(xì)胞快速生長的一種重要機制。

因此，腫瘤細(xì)胞間的乳酸穿梭使能量物質(zhì)分配更靈活高效，胞質(zhì)-線粒體乳酸穿梭為腫瘤細(xì)胞提供了大量的ATP 和NADH。乳酸從生理上的明顯廢料變成了代謝上的重要單羧酸碳源。

1.2 乳酸影響腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)是由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)分子等組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。乳酸是細(xì)胞外基質(zhì)中的重要分子，是引起TME酸化的主要原因[8]，能夠誘導(dǎo)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移侵襲、血管生成以及免疫逃逸等進程。

乳酸通過MCTs轉(zhuǎn)運體在質(zhì)膜上創(chuàng)造了一個胞內(nèi)高pH和胞外低pH的內(nèi)定向質(zhì)子梯度，這為癌細(xì)胞中的其他質(zhì)子偶聯(lián)轉(zhuǎn)運體提供了驅(qū)動力，增加了選擇性營養(yǎng)物質(zhì)(氨基酸、小分子多肽、葉酸、Fe2+)的供應(yīng)，促進了腫瘤細(xì)胞的生長增殖[9]。TME酸化改變了腫瘤細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白的結(jié)合特性，提高了它們與細(xì)胞外基質(zhì)組分的結(jié)合，進而促進腫瘤細(xì)胞的遷移[10]。乳酸質(zhì)子通過酸敏感離子通道(acid sensing ion channels，ASICs)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteases,MMP)的表達(dá)[11]，并激活腫瘤相關(guān)溶酶體釋放組織蛋白酶B，共同促進膠原蛋白Ⅳ、膠原蛋白Ⅶ和糖蛋白的降解。同時， TME酸化還能誘導(dǎo)CAFs合成I型線狀膠原，啟動基底膜重塑, 促進腫瘤侵襲[12]。TME酸化引起的基質(zhì)降解還會引起血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的釋放，參與血管生成，驅(qū)動轉(zhuǎn)移擴散的發(fā)生[13]。

乳酸在調(diào)控TME免疫細(xì)胞功能中也發(fā)揮著重要作用，其能夠抑制抗癌免疫細(xì)胞(如M1巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞)的活性，增強免疫抑制細(xì)胞(如M2巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞)的活性，阻礙抗腫瘤免疫應(yīng)答，介導(dǎo)免疫逃逸[14]。如乳酸可以通過干擾轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT)直接抑制T細(xì)胞功能，降低γ干擾素(interferon γ,IFNγ)和白細(xì)胞介素 -2(interleukin 2,IL-2)的產(chǎn)生，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞IL-10的產(chǎn)生并抑制IL-12的產(chǎn)生，破壞樹突狀細(xì)胞的活化和成熟[15]。此外，乳酸通過誘導(dǎo)耐受性樹突狀細(xì)胞表型和上調(diào)插頭蛋白P3(forkhead box P3,FoxP3)的表達(dá)，促進調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的極化和活化[16]。

1.3 乳酸作為胞外信號分子參與腫瘤調(diào)控

經(jīng)糖酵解產(chǎn)生的乳酸排出細(xì)胞后，可作為細(xì)胞外信號分子同膜表面受體G蛋白偶聯(lián)受體81(G protein-coupled receptor,GPR81)結(jié)合，通過不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、血管生成和免疫逃逸等行為[17]。

首先，乳酸能夠同腫瘤細(xì)胞表面的GPR81結(jié)合，如在乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，胞外乳酸和GPR81結(jié)合后，能夠激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K) /蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)通路，導(dǎo)致雙調(diào)蛋白(amphiregulin,AREG)的生成和釋放，促進腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞血管新生和腫瘤細(xì)胞的生長和增殖[18]。同時，乳酸對GPR81的激活還能夠通過蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)通路激活人乳腺癌易感基因1(BRCA1)[19]和ATP結(jié)合盒亞家族B成員1(ATP binding cassette subfamily B1,ABCB1)增強腫瘤細(xì)胞的化學(xué)耐藥性[20]。在肺癌中發(fā)現(xiàn)，乳酸激活GPR81后，能夠降低環(huán)磷酸腺苷(cyclic Adenosine monop-hosphate，cAMP)的水平并抑制蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄共激活因子(transcriptional co-activator with PDZ-binding motif,TAZ)轉(zhuǎn)位到TEA結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子(TEA domain transcription factor,TEAD)上，促進腫瘤細(xì)胞表面程序性死亡配體-1 (programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，進而引起腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[21]。

GPR81除了在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)外，在一些基質(zhì)細(xì)胞表面也有表達(dá)，此時腫瘤細(xì)胞分泌的乳酸起到旁分泌調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)， GPR81在大腦供血血管中的軟膜成纖維樣上皮細(xì)胞和腦內(nèi)微血管周樣細(xì)胞中高度富集，乳酸對GPR81的激活能夠通過PI3K/Akt和ERK1/2通路上調(diào)VEGFA的水平并促進血管生成[22]。除了內(nèi)皮細(xì)胞外，抗原呈遞樹突狀細(xì)胞表面也表達(dá)GPR81，而腫瘤來源的乳酸對受體GPR81的激活抑制了細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體II(major histocompatibility complex II,MHC-II)的表達(dá)，即抗原呈遞細(xì)胞向T細(xì)胞呈遞腫瘤細(xì)胞抗原的能力受到了損害，引起免疫抑制[23]。

1.4 乳酸抑制PDH2/VHL依賴的泛素化降解

脯氨酸羥化酶2(prolyl hydroxylase 2,PHD2)是一種雙加氧酶，在有氧時，能夠以2-氧戊二酸為輔底物，使蛋白質(zhì)特定序列中的脯氨酸羥基化，進而被E3泛素連接酶VHL (von hippel-Lindau,VHL)識別并泛素化降解。如PDH2可羥化缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor1,HIF1α)和IκB 激酶 (IκB kinase,IKK)，誘導(dǎo)它們的泛素化降解[24]。

乳酸能夠與2-氧戊二酸競爭性結(jié)合PDH2，抑制PDH2的活性[24]。在腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞中，乳酸通過抑制PHD2，提高了HIF1α的穩(wěn)定性[25]，進一步激活堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)和VEGF的釋放，在很大程度上促進了血管生成表型[23]。腫瘤產(chǎn)生的乳酸進入腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞后還能抑制PHD2對IKK的羥化降解，從而激活核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)從NF-κB抑制蛋白α(inhibitor of NF-κB α,IκBα)上釋放。NF-κB進入細(xì)胞核，促進白細(xì)胞介素8(interleukin-8,IL-8)的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，驅(qū)動內(nèi)皮細(xì)胞的自分泌，刺激腫瘤增殖和新生血管的成熟[26]。

除此之外，乳酸還可通過直接結(jié)合N-myc下游調(diào)節(jié)基因3(N-myc downstream regulated gene 3， NDRG3)，抑制NDRG3的PHD2/VHL依賴性泛素化降解，而這種穩(wěn)定的NDRG3會與絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶迅速加速性纖維肉瘤蛋白(C-rapidly accelerated fibrosarcoma,C-Raf)結(jié)合，介導(dǎo)低氧誘導(dǎo)的Raf-ERK途徑激活，促進血管生成和細(xì)胞生長[27]。

以上研究均表明，乳酸可通過抑制PDH2/VHL介導(dǎo)的泛素化降解途徑，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長和血管生成。

1.5 乳酸作為翻譯后修飾分子在腫瘤中的作用

芝加哥大學(xué)趙英明教授課題組[28]通過HPLC-MS/MS賴氨酸質(zhì)量偏移和同位素標(biāo)記技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了乳酸在基因表達(dá)調(diào)控中的新角色。糖酵解來源的乳酸可以作為翻譯后修飾分子，介導(dǎo)組蛋白賴氨酸殘基上的乳酸化修飾，直接調(diào)控基因的表達(dá)。在炎癥反應(yīng)中，乳酸通過對組蛋白的乳酸化修飾，活化M2型基因的表達(dá)，參與M1巨噬細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)調(diào)控。最新研究還發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙?；?-3(histone deacetylase 1-3,HDAC1-3)是組蛋白賴氨酸脫乳酸化修飾酶[29]。

在黑色素瘤中，組蛋白的乳酸化水平升高且與不良預(yù)后相關(guān)。這與糖酵解產(chǎn)生的乳酸使組蛋白發(fā)生乳酸化修飾，進而激活YTH域家族2(YTH domain family 2,YTHDF2)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)有關(guān)。而YTHDF2能夠識別抑癌基因晝夜節(jié)律蛋白1(period1,PER1)和TP53mRNA的6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)修飾位點，并促使它們降解，最終導(dǎo)致黑色素瘤的發(fā)生[30]。這表明乳酸分子可通過組蛋白乳酸化修飾在癌癥進程中發(fā)揮重要的作用。然而目前關(guān)于組蛋白乳酸化修飾對腫瘤調(diào)控的機制研究尚處于起步階段，有許多機制尚未闡明，還需要進一步深入探索。

綜上所述，乳酸可以作為能源分子、腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)分子、信號分子、泛素化調(diào)節(jié)分子和翻譯后修飾分子，在癌癥進程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。因此以乳酸代謝作為腫瘤治療的靶點已經(jīng)成為共識。

2 LDH是腫瘤乳酸代謝調(diào)控的關(guān)鍵靶點

2.1 LDH

既然乳酸在癌癥進程中發(fā)揮著如此重要的作用，通過何種途徑調(diào)控乳酸代謝成為靶向乳酸治療腫瘤的關(guān)鍵問題。LDH是調(diào)節(jié)乳酸水平的關(guān)鍵酶，能夠催化丙酮酸和乳酸之間的氧化還原反應(yīng)，在維持腫瘤細(xì)胞代謝、適應(yīng)不利環(huán)境或細(xì)胞壓力、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬等方面發(fā)揮著重要作用[31-32]。因此，LDH是調(diào)控乳酸代謝的關(guān)鍵靶點。

LDH是由兩種不同的亞基，即常見的LDHA和LDHB組成的四聚體，形成5種不同的同工酶(LDH1-5)。而其中的LDHA亞基更傾向于催化丙酮酸還原產(chǎn)生乳酸，有助于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotidl,NAD+)的再生；LDHB亞基更傾向于催化乳酸氧化產(chǎn)生丙酮酸，進行線粒體氧化代謝或糖異生，伴隨NADH的產(chǎn)生[33]。

在胃癌[34]、結(jié)直腸癌[35]、胰腺癌[36]、口腔鱗癌[37]、乳腺癌[38]、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[39]等惡性腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)LDHA表達(dá)升高且與不良預(yù)后相關(guān)[40]，LDHA導(dǎo)致腫瘤組織糖攝取量提高，糖酵解水平升高，細(xì)胞外pH值下降，腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強。而抑制LDHA的作用，可以減少腫瘤發(fā)生的幾率，同時伴隨著腫瘤細(xì)胞耗氧率的升高，線粒體膜電位降低，細(xì)胞總ATP水平以及糖酵解水平降低[41]。這些結(jié)果說明LDHA催化的乳酸生成，對于有氧糖酵解以及腫瘤細(xì)胞的生長是必須的，是腫瘤治療的潛在靶標(biāo)。

而目前關(guān)于LDHB在腫瘤中作用的研究還有限，在不同的腫瘤細(xì)胞中，LDHB的表達(dá)水平不盡相同。但已有報道發(fā)現(xiàn)LDHB在肺腺癌、三陰性乳腺癌、結(jié)腸癌等癌癥中也具有促癌作用[34],這也說明了LDHB在腫瘤調(diào)控過程中的復(fù)雜性。

2.2 LDH的調(diào)控模式

LDH表達(dá)水平和活性的調(diào)控涉及多個環(huán)節(jié)，主要包括轉(zhuǎn)錄水平，轉(zhuǎn)錄后水平和翻譯后水平的調(diào)控。在轉(zhuǎn)錄水平，c-Myc、HIF-1α、CREB、激活蛋白-1(activator protein 1,AP-1)、熱休克轉(zhuǎn)錄因子1(heat-shock factor 1,HSF1)、叉頭蛋白M1 (forkhead box protein M1,FOXM1)等轉(zhuǎn)錄因子能夠上調(diào)LDHA的轉(zhuǎn)錄水平，而轉(zhuǎn)錄因子kruppel樣因子(kruppel‐like factor 4,KLF4)能夠降低LDHA的轉(zhuǎn)錄水平[41]。同時，信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription,STAT3)及高遷移家族蛋白B2(high-mobility group box 2,HMGB2)能夠上調(diào)LDHB的轉(zhuǎn)錄水平[42-43]。

目前已發(fā)現(xiàn)多種MicroRNA(miRNA)在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控LDH的mRNA水平,能夠靶向抑制LDHA的表達(dá)[41]，其中miR-34a和miR-374a研究較多，其在多種腫瘤中低表達(dá)，調(diào)控糖酵解，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和遷移。關(guān)于靶向LDHB的miRNA報道較少，目前發(fā)現(xiàn)的有miR-375[44]，miR-335-5p[45]。

乙?；蛄姿峄g后修飾也能夠影響LDH的活性和穩(wěn)定性。在胰腺癌中，SIRT2(Sirtuin 2)使LDHA K5位點去乙?；琇DHA的酶活性和穩(wěn)定性升高，加速了糖酵解作用和乳酸的生成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生長和遷移[46]。LDHB也存在乙?；揎?，SIRT5(Sirtuin 5)能夠使LDHB的K329位點發(fā)生去乙?；揎?，LDHB酶活升高，產(chǎn)生NADH+H+，促進溶酶體的酸化，維持癌細(xì)胞的基礎(chǔ)自噬和細(xì)胞增殖[47-48]。因此抑制LDHA和LDHB的乙?；軌蚱鸬揭欢ǖ目拱┳饔?。還有報道發(fā)現(xiàn)，Aurora-A，一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，能夠使LDHB的S162位發(fā)生磷酸化，這種翻譯后修飾反而逆向激活了LDHB催化丙酮酸到乳酸的酶活性，促進了NAD+的再生，糖酵解和細(xì)胞增殖[33]。

以上從轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后及翻譯后修飾水平調(diào)節(jié)LDH表達(dá)和活性的機制，為臨床中以LDH為靶點的腫瘤治療提供了新思路。

2.3 以LDHA作為腫瘤治療靶點的可能性

如前所述，LDHA在多種腫瘤中高表達(dá)，促進腫瘤的惡性表型，當(dāng)抑制LDHA的表達(dá)或活性后，腫瘤細(xì)胞的生長、遷移均受到抑制。同時，LDHA的缺失對正常細(xì)胞和機體影響較小，臨床研究發(fā)現(xiàn)LDHA缺失僅引起肌強直、肌紅蛋白尿癥[43]和非致命性膿皰樣銀屑病[49]。這提示我們以LDHA作為腫瘤治療的靶點具有高效性和安全性的特點，在臨床應(yīng)用中有巨大的潛力。然而，由于LDHB在不同腫瘤中表達(dá)的差異，針對LDHB的腫瘤靶向治療的研究較少。

LDHA的抑制劑包括多種，如草氨酸鹽，是丙酮酸競爭性抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)草氨酸鹽能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長，但草氨酸鹽對LDHA的抑制作用較弱[49]。天然化合物棉酚是一種非選擇性LDHA抑制劑，在體外及前期臨床實驗中均表現(xiàn)出高效的抗腫瘤活性，但由于棉酚還與細(xì)胞的不同組分相互作用，涉及多種生物學(xué)功能，導(dǎo)致該化合物的非特異性毒副作用[41]。因此，需要設(shè)計化學(xué)合成類LDHA抑制劑滿足對藥物高效性和安全性的要求，如NADH競爭性抑制劑GSK2837808A[50]、棉酚類似物FX11，丙酮酸和NADH競爭性抑制劑NHI-1和NHI-2[51]，變構(gòu)抑制劑PSTMB[52]，哌啶衍生物GNE-140[53]均對LDHA有較強的抑制作用和選擇性，能起到抑制腫瘤進程的作用，同時對正常細(xì)胞影響較小[43]，是潛在的新型抗癌藥物。

但值得注意的是，氧化型腫瘤細(xì)胞對LDHA抑制劑敏感性較低，同時有些糖酵解型腫瘤細(xì)胞會通過氧化磷酸化代謝方式補償糖酵解的抑制，對LDHA抑制劑產(chǎn)生耐藥性，因此LDHA抑制劑可與氧化磷酸化抑制劑(如：苯乙雙胍)聯(lián)用來發(fā)揮更全面的抗癌作用[54]。

3 小結(jié)與展望

乳酸分子在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。首先，循環(huán)乳酸在體內(nèi)快速交換，作為重要的能源分子，被不同的細(xì)胞群再利用，參與氧化代謝或糖異生反應(yīng)，為腫瘤的生長提供原料和能量。其次，乳酸能夠直接影響腫瘤微環(huán)境pH，調(diào)控免疫細(xì)胞功能，并且作為信號分子通過GPR81和PHD2/VHL介導(dǎo)的一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，最終引起腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成等腫瘤標(biāo)志性行為。同時，乳酸還可以引起組蛋白賴氨酸殘基的乳酸化修飾，調(diào)控腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)。

鑒于乳酸在腫瘤中的重要作用，而LDH是催化乳酸產(chǎn)生的關(guān)鍵酶，抑制LDH尤其是LDHA的表達(dá)和活性，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長，因此LDHA成為腫瘤治療的新靶標(biāo)。但是，不管是LDH抑制劑還是LDH的轉(zhuǎn)錄及翻譯后水平的調(diào)控，距離臨床應(yīng)用還有很漫長的路要走。例如，如何提高LDH抑制劑的生物利用度；如何避免LDH抑制劑對正常細(xì)胞的影響，尤其是肌細(xì)胞的影響；通常LDH抑制劑對LDHA、LDHB均有抑制作用，如何提高抑制劑對LDHA或LDHB的特異性；對LDH的轉(zhuǎn)錄或翻譯后水平調(diào)節(jié)是否會影響到其他癌癥相關(guān)基因的表達(dá)尚不清楚。

乳酸在腫瘤中的生物學(xué)作用讓我們看到了靶向乳酸代謝治療的新希望，但其對腫瘤的影響機制以及其靶向治療的方式還需要更深入的探究。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

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同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。