地佐辛預(yù)處理聯(lián)合芬太尼對(duì)下肢骨折手術(shù)患者疼痛和免疫功能的影響

湯乃洋 張曉滿 倪雨玲 蔣麗華

下肢骨折多為開放性損傷，伴有劇烈疼痛，多 需行切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)。腰硬聯(lián)合阻滯是下肢骨折手術(shù)最為常用的麻醉方式，可提供滿意的鎮(zhèn)痛、肌松等效果，但阻滯操作需患者取側(cè)臥位，體位變動(dòng)刺激患肢疼痛加重，引起循環(huán)劇烈波動(dòng)，增加心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)[1]。而且，骨折創(chuàng)傷、手術(shù)損傷等均導(dǎo)致術(shù)后疼痛，抑制免疫功能，影響醫(yī)療舒適感和病情康復(fù)[2]。因此，如何有效減輕下肢骨折患者術(shù)前、術(shù)后疼痛是麻醉醫(yī)生必須解決的課題。超前鎮(zhèn)痛和多模式鎮(zhèn)痛的效果優(yōu)于單一模式鎮(zhèn)痛，是術(shù)后鎮(zhèn)痛的主要方式，芬太尼是手術(shù)鎮(zhèn)痛的常用阿片類藥物，但大量應(yīng)用抑制免疫功能，產(chǎn)生呼吸抑制、惡心、嘔吐等副作用[3]。地佐辛部分激動(dòng)μ、κ受體，復(fù)合阿片類藥物可用于術(shù)后重度疼痛治療，但不同途徑地佐辛預(yù)處理聯(lián)合芬太尼用于手術(shù)鎮(zhèn)痛的研究鮮有報(bào)道[4]。本研究擬探討地佐辛預(yù)處理聯(lián)合芬太尼對(duì)下肢骨折手術(shù)患者疼痛和免疫功能的影響，為下肢手術(shù)患者的鎮(zhèn)痛提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇啟東市中醫(yī)院2020年4月-2021年4月80例下肢骨折患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：均在腰硬聯(lián)合阻滯下行開放復(fù)位內(nèi)固定術(shù)；臨床癥狀、X線攝片、CT掃描等診斷明確為骨折，符合手術(shù)指征，且為單側(cè)下肢骨折；患者神清，精神正常，理解、交流等正常；凝血功能、免疫功能、心肺及肝腎等功能正常；病歷資料完整，患者自愿參與研究等。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱腦損傷，合并其他骨折或臟器損傷；腰硬聯(lián)合阻滯效果欠佳，或全身麻醉、神經(jīng)叢阻滯等；惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病、慢性疼痛病史、酗酒等；地佐辛禁忌；術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，轉(zhuǎn)院或退出研究等。隨機(jī)將其均分為對(duì)照組和研究組，各40例。對(duì)照組男24例，女16例；年齡28～65歲，平均（46.22±9.88）歲；體重指數(shù) 19～31 kg/m2，平均（24.92±2.79）kg/m2；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)13例，Ⅱ級(jí)27例；骨折部位：股骨頸骨折7例，股骨骨折12例，髕骨骨折9例，脛腓骨骨折12例；骨折原因：車禍18例，高處墜落16例，其他6例。研究組男22例，女18例；年齡30～68歲，平均（46.51±10.37）歲；體重指數(shù) 18～32 kg/m2，平均（25.11±3.08）kg/m2；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)11例，Ⅱ級(jí)29例；骨折部位：股骨頸骨折9例，股骨骨折10例，髕骨骨折11例，脛腓骨骨折10例；骨折原因：車禍15例，高處墜落18例，其他7例。兩組性別、年齡、體重指數(shù)、ASA分級(jí)、骨折部位、骨折原因比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。啟東市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本研究，并和患者簽署同意書。

1.2 方法

兩組均在腰硬聯(lián)合阻滯下行開放復(fù)位內(nèi)固定術(shù)，入室后開放上肢靜脈，監(jiān)測生命體征，鼻導(dǎo)管吸氧。取左側(cè)臥位，L3～4椎間隙行硬膜外穿刺，負(fù)壓試驗(yàn)證明在硬膜外腔后，將腰麻針置入蛛網(wǎng)膜下腔，見腦脊液流出，緩慢勻速注入0.5%羅哌卡因（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163208）2～3 ml，退出腰麻針，置入硬膜外導(dǎo)管，調(diào)整阻滯平面于T12以下，若平面達(dá)不到，硬膜外腔注射1%利多卡因（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021073）+0.375%羅哌卡因混合液3～10 ml予以彌補(bǔ)。阻滯平面固定后，骨科醫(yī)生開始洗手、消毒、鋪單。對(duì)照組給予芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H42022132）預(yù)處理，于阻滯前15 min勻速泵注芬太尼0.1 mg（0.9%氯化鈉注射液稀釋至20 ml），手術(shù)開始前硬膜外腔注射芬太尼0.1 mg（0.9%氯化鈉注射液稀釋至6 ml），術(shù)畢行芬太尼PCIA，配方為芬太尼16 μg/kg+托烷司瓊（海南靈康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060287）10 mg，0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 ml。研究組給予地佐辛（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20184150）預(yù)處理聯(lián)合芬太尼，于阻滯前15 min勻速泵注地佐辛0.1 mg/kg（0.9% 氯化鈉注射液稀釋至 20 ml），手術(shù)開始前硬膜外腔注射地佐辛0.1 mg/kg（0.9%氯化鈉注射液稀釋至6 ml），術(shù)畢行地佐辛聯(lián)合芬太尼PCIA，配方為地佐辛0.3 mg/kg+芬太尼8 μg/kg+托烷司瓊10 mg，0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 ml。兩組 PCIA 負(fù)荷量 2 ml，背景量 2 ml/h，追加量 1 ml，鎖定時(shí)間15 min。術(shù)中若血壓低于基礎(chǔ)血壓30%，靜脈注射麻黃堿（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022412）6 mg，心率低于60次/min，靜脈注射阿托品（成都第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H51023079）0.5 mg。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）疼痛：比較兩組擺放阻滯體位（T1）、術(shù)后8 h（T2）、術(shù)后 12 h（T3）、術(shù)后 24 h（T4）VAS 評(píng)分，VAS評(píng)分總分10分，其中0分無痛，1～3分輕度痛，4～6分中度痛，7～10分重度痛。（2）免疫功能：記錄兩組術(shù)前，術(shù)后 1、2 d CD4+、CD8+水平，取兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，離心10 min，轉(zhuǎn)速 3 000 r/min，分離血漿置于 -70 ℃冰箱保存，采用流式細(xì)胞儀檢測CD4+、CD8+。（3）不良反應(yīng)：觀察兩組術(shù)后24 h不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、頭暈、呼吸抑制。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組疼痛比較

研究組 T1、T2、T3、T4VAS 評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組疼痛比較[分，（±s）]

表1 兩組疼痛比較[分，（±s）]

組別 T 1 T 2 T 3 T 4研究組（n=4 0） 4.1 8±0.9 1 2.0 5±0.7 2 2.7 2±0.5 6 3.0 5±0.6 9對(duì)照組（n=4 0） 4.8 3±0.9 7 2.3 9±0.6 3 3.0 5±0.7 7 3.5 9±0.8 7 t值 3.0 7 6 2.2 4 1 2.1 8 3 3.0 4 9 P值 0.0 0 3 0.0 2 8 0.0 3 2 0.0 0 3

2.2 兩組免疫功能比較

兩組術(shù)前CD4+、CD8+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究組術(shù)后 1、2 d CD4+均高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組術(shù)后 1、2 d CD8+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組免疫功能比較[%，（±s）]

表2 兩組免疫功能比較[%，（±s）]

組別 CD4+CD8+術(shù)前 術(shù)后1 d 術(shù)后2 d 術(shù)前 術(shù)后1 d 術(shù)后2 d研究組（n=40） 36.12±3.56 26.26±3.20 30.18±3.16 23.17±3.18 22.95±2.80 22.88±2.74對(duì)照組（n=40） 36.95±3.54 23.54±3.45 28.02±3.56 22.74±3.08 22.56±2.92 23.08±2.67 t值 1.042 3.654 2.858 0.610 0.606 0.329 P值 0.301 0.000 0.005 0.543 0.546 0.743

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良發(fā)生發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

手術(shù)是治療下肢骨折的有效方法，麻醉方式通常為椎管內(nèi)阻滯，行椎管內(nèi)阻滯操作需要采取側(cè)臥位，但擺放阻滯體位時(shí)多引起骨折端移位加重疼痛，且手術(shù)亦是一種創(chuàng)傷損傷，術(shù)后易出現(xiàn)疼痛，抑制免疫系統(tǒng)功能，增加患者身心不適和心腦血管不良事件。研究認(rèn)為，下肢骨折患者術(shù)后疼痛來源主要是組織損傷、筋膜緊張、患肢腫脹、骨膜刺激及斷端骨摩擦等[5]。目前，下肢骨折術(shù)后鎮(zhèn)痛方法較多，雖可減輕疼痛，但鎮(zhèn)痛效果不甚理想，其中阿片類藥物是靜脈鎮(zhèn)痛的基石，單一品種應(yīng)用所需劑量較大才能產(chǎn)生較為滿意的鎮(zhèn)痛效果，易產(chǎn)生惡心、嘔吐、呼吸抑制等，且呈劑量相關(guān)性[6]。因此，選擇適宜的藥物組合和恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛方案對(duì)下肢骨折患者的身心康復(fù)至關(guān)重要，同時(shí)也是麻醉醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。

本研究顯示，研究組 T1、T2、T3、T4VAS 評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05），提示地佐辛預(yù)處理聯(lián)合芬太尼有效減輕擺放阻滯體位及術(shù)后8、12、24 h的疼痛。目前，臨床鎮(zhèn)痛模式眾多，其中多模式鎮(zhèn)痛是較為理想的鎮(zhèn)痛模式，通過不同藥理機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥和不同的給藥途徑，用較小劑量的鎮(zhèn)痛藥物達(dá)到最好的鎮(zhèn)痛效果，并減少藥物副作用[7]。超前鎮(zhèn)痛是多模式鎮(zhèn)痛的重要一部分，是指在傷害性刺激發(fā)生前給予一定的鎮(zhèn)痛措施，減輕痛信號(hào)向中樞傳遞，抑制痛感產(chǎn)生[8]。因此，本研究選擇地佐辛預(yù)處理聯(lián)合芬太尼進(jìn)行下肢骨折患者的鎮(zhèn)痛研究。地佐辛屬阿片受體類藥物，鎮(zhèn)痛機(jī)制是完全激動(dòng)κ受體，部分激動(dòng)-拮抗μ受體，抑制去甲腎上腺素再攝取[9]。地佐辛臨床效應(yīng)和嗎啡相似，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的4～8倍，預(yù)先注射具有超前鎮(zhèn)痛作用[10]。研究組T1VAS評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），說明地佐辛的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于芬太尼，其機(jī)制可能是：地佐辛作用于中樞神經(jīng)κ、μ受體，降低興奮性，防治中樞疼痛敏化，抑制痛信號(hào)傳遞，減輕疼痛；地佐辛激動(dòng)中樞δ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，提高痛閾等。芬太尼常用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，但其惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制等副作用限制其大劑量應(yīng)用，而地佐辛鎮(zhèn)痛具有封頂效應(yīng)[11]。聯(lián)合強(qiáng)效阿片類藥物用于PCIA可產(chǎn)生較好鎮(zhèn)痛效果[12]。研究組T2、T3、T4VAS評(píng)分均低于對(duì)照組，提示地佐辛聯(lián)合芬太尼的PCIA效果優(yōu)于單一芬太尼，其機(jī)制除了和二者的鎮(zhèn)痛效應(yīng)及協(xié)同鎮(zhèn)痛有關(guān)外，還可能與術(shù)前硬膜外腔注射地佐辛產(chǎn)生的超前鎮(zhèn)痛有關(guān)。

手術(shù)、麻醉藥物、疼痛等可導(dǎo)致免疫抑制，CD4+是輔助性T淋巴細(xì)胞，協(xié)調(diào)其他細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫功能，CD8+是抑制性T淋巴細(xì)胞，分泌免疫抑制物質(zhì)，抑制免疫功能。本研究顯示，兩組術(shù)前CD4+、CD8+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究組術(shù)后 1、2 d CD4+均高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組術(shù)后 1、2 d CD8+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明地佐辛預(yù)處理聯(lián)合芬太尼減輕下肢骨折患者的免疫抑制，與李明等[13]報(bào)道一致。術(shù)后有效鎮(zhèn)痛可減輕免疫抑制，改善免疫調(diào)節(jié)，地佐辛預(yù)處理聯(lián)合芬太尼對(duì)免疫功能的保護(hù)作用優(yōu)于芬太尼，推測其機(jī)制可能是地佐辛部分拮抗μ受體，減輕對(duì)T細(xì)胞抑制，保護(hù)免疫功能[14-15]。研究組鎮(zhèn)痛效果（超前鎮(zhèn)痛、術(shù)后鎮(zhèn)痛）優(yōu)于對(duì)照組，是其減輕免疫抑制的關(guān)鍵，但預(yù)注地佐辛的最佳劑量和PCIA中地佐辛、芬太尼適宜的比例本文并未給出，有待下一步研究。本研究兩組不良發(fā)生發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示地佐辛預(yù)處理聯(lián)合芬太尼可安全用于下肢骨折患者的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛。本研究納入樣本量較小，所選指標(biāo)較為單一，可能結(jié)果存在一定偏倚，需進(jìn)一步完善。

綜上所述，地佐辛預(yù)處理聯(lián)合芬太尼有效降低下肢骨折患者的 T1、T2、T3、T4VAS評(píng)分，減輕擺放阻滯體位和術(shù)后疼痛，同時(shí)還可提高術(shù)后1、2 d CD4+，減輕術(shù)后免疫抑制，不增加不良反應(yīng)，值得在下肢骨折手術(shù)患者中應(yīng)用。