阿加曲班聯(lián)合丁苯酞注射液治療分水嶺腦梗死的效果及對患者NSE水平的影響

何文敏

（廣東省湛江市遂溪縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，廣東 湛江 524300）

0 引言

分水嶺腦梗死（Cerebral watershed infarction，CWI）是指大腦前、中、后動脈供血邊緣區(qū)出現(xiàn)腦梗死，主要發(fā)病機制為腦低灌注和微栓塞，可導致神經(jīng)功能障礙，臨床常在抗血小板、控制血壓、血糖，調(diào)脂等基礎治療上加用丁苯酞注射液治療，可通過阻斷缺血性腦梗死所致腦損傷的多個病理環(huán)節(jié)，縮小腦梗塞面積，進而緩解梗死癥狀，但對凝血酶的活性抑制作用有限，導致繼發(fā)性微血栓持續(xù)發(fā)生，致使梗死區(qū)域腦血流動力學恢復緩慢，進而影響神經(jīng)功能恢復，使患者日常生活能力得不到提高[1]。阿加曲班是左旋精氨酸的哌啶羧酸衍生物，可抑制凝血酶活性，減少血小板聚集和血栓烷A2釋放，進而促進血栓溶解，聯(lián)合丁苯酞注射液可能會進一步解除梗阻癥狀，穩(wěn)定血流動力學，促進神經(jīng)功能恢復，提高其日常生活能力?；诖?，本研究將探討阿加曲班聯(lián)合丁苯酞注射液治療CWI的效果，報告結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者家屬簽訂知情同意書，選取2019年10月-2021年2月于我院收治的110例CWI患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各55例。對照組男26例，女29例；年齡39～77歲，平均（58.13±9.29）歲；發(fā)病時間（9～45）h，平均（26.92±4.33）h；合并癥：高脂血癥16例，高血壓23例，糖尿病19例；梗死部位：皮層前型9例，皮層后型14例，皮層下型10例，混合型22例。觀察組男28例，女27例；年齡38～76歲，平均（57.92±9.11）歲；發(fā)病時間10～46h，平均（26.82±4.12）h；合并癥：高脂血癥15例，高血壓24例，糖尿病20例；梗死部位：皮層前型10例，皮層后型12例，皮層下型12例，混合型21例。上述資料兩組對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①符合分CWI診斷標準[2]；②首次發(fā)病，且發(fā)病時間為6～48h；③無全身嚴重并發(fā)癥。

排除標準：①伴有腦部腫瘤等其他器質(zhì)性病變；②心源性腦梗死；③對治療藥物產(chǎn)生過敏反應者。

1.2 方法

兩組均進行基礎治療：包括抗血小板、穩(wěn)定斑塊、他汀類藥物調(diào)脂、擴容、控制血壓、控制血糖等治療。

對照組在基礎治療上加用丁苯酞注射液（石藥集團；H20 100041；25mg/100mL）：通過靜脈滴注100mL，2次/d，間隔時間大于6h。

觀察組在對照組基礎上加用阿加曲班（三菱制藥；H20 020345；10mg/20mL）：治療的前兩天使用0.9%生理鹽水500mL對60mg阿加曲班進行稀釋后，緩慢靜脈滴注24h，第3d開始使用0.9%生理鹽水200mL對10mg阿加曲班進行稀釋后，靜脈滴注3h，2次/d。

兩組均治療2周，觀察至治療后1個月。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）腦血流動力學：于治療前、治療后1個月，采用超聲經(jīng)顱多普勒血流分析儀（北京格美勝達；KJ-2V2M）測定雙側(cè)大腦中動脈（MCA）的峰流速（Vp）、平均流速（Vm）及對稱性即差值（DVp和DVm）。

（2）血清相關(guān)指標：于治療前、治療后1個月，抽取患者空腹靜脈血5mL，用離心機（格利特科技有限公司；GRT-6008）離心分離的血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清中白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平，試劑盒購自羅氏公司，使用方式按說明書進行操作。

（3）神經(jīng)功能缺損程度、日常生活能力和神經(jīng)功能恢復狀況：分別于治療前、治療后3個月使用以下量表進行評估。①采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[3]對患者神經(jīng)功能缺損程度進行評估，該量表總分45分，分數(shù)高低與神經(jīng)功能恢復情況成正比；②采取日常生活能力量表-巴氏指數(shù)（Barthel Index，BI）[4]對其日常生活能力進行評估，總分100分，分數(shù)越高表示日常生活能力越好；③于治療后3個月，采用改良Rankin量表（mRS）[5]對神經(jīng)功能恢復狀況進行評估，總分為5分，分數(shù)越高表示神經(jīng)功能恢復狀況越差。

1.4 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.1軟件中分析，計數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗，計量資料用（）表示，采用t檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腦血流動力學比較

兩組治療前Vm、Vp、DVm、DVp比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后1個月觀察組Vm、Vp高于對照組，DVm、DVp低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組腦血流動力學比較（，cm/s）

表1 兩組腦血流動力學比較（，cm/s）

注：*P＜0.05，與治療前組內(nèi)比較。

2.2 兩組血清相關(guān)指標比較

兩組治療前IL-6、TNF-α、NSE比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后1個月觀察組IL-6、TNF-α、NSE低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清相關(guān)指標比較（）

表2 兩組血清相關(guān)指標比較（）

注：*P＜0.05，與治療前組內(nèi)比較。

2.3 兩組神經(jīng)功能缺損程度、日常生活能力和神經(jīng)功能恢復狀況比較

兩組治療前NIHSS、BI比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后1個月觀察組NIHSS、mRS低于對照組，BI高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組神經(jīng)功能缺損程度、日常生活能力和神經(jīng)功能恢復狀況比較（，分）

表3 兩組神經(jīng)功能缺損程度、日常生活能力和神經(jīng)功能恢復狀況比較（，分）

注：*P＜0.05，與治療前組內(nèi)比較。

3 討論

CWI屬于腦梗死的一種，約占全部腦梗死的1/10[6]，在早期進行抗栓、擴容、增加灌注等治療，可獲得良好的效果，但隨著病程遷延，出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化時，臨床一般選擇加用丁苯酞注射液進行治療，可通過抗血小板聚集和抗血栓形成，促進腦缺血區(qū)微循環(huán)血流恢復及抑制神經(jīng)細胞凋亡，但凝血酶仍處于活性狀態(tài)，使血液凝固持續(xù)發(fā)生，導致腦血流動力學不穩(wěn)定，神經(jīng)功能恢復緩慢，日常生活能力得不到提高[7]。阿加曲班對游離凝血酶和血凝塊相關(guān)聯(lián)的凝血酶均具有抑制作用，可抑制血液凝固，與丁苯酞注射液共同使用，可能會進一步促進血凝塊溶解，解除梗阻，恢復腦血流灌注，減少神經(jīng)損傷，提高其日常生活能力。

本研究結(jié)果中，治療后1個月觀察組Vm、Vp高于對照組，DVm、DVp低于對照組（P＜0.05），說明阿加曲班聯(lián)合丁苯酞注射液治療可恢復腦血流灌注，穩(wěn)定其血流動力學。其原因可能是丁苯酞可與缺血低灌注區(qū)腦細胞的線粒體結(jié)合，提高內(nèi)皮細胞前列環(huán)素（PGI2）和一氧化氮（NO）含量，促進血小板解聚，恢復腦血流量，同時刺激缺血半暗區(qū)血管內(nèi)皮生長因子表達，促進形成毛細血管和建立側(cè)支循環(huán)[8]。另外阿加曲班可抑制凝血酶活性，阻斷其誘導血纖維蛋白形成、血小板聚集以及血管舒縮，防止繼發(fā)微血栓形成[9]。兩者共同作用，可進一步促進血栓溶解，加快血流灌注恢復，穩(wěn)定腦血流動力學。

IL-6、TNF-α水平原為評價機體炎癥情況指標，但在一定程度上可反映腦組織的損傷程度，NSE是腦組織損傷程度的檢測指標，其含量越高，表示損傷越嚴重。本研究結(jié)果中，治療后1個月觀察組IL-6、TNF-α、NSE低于對照組，NIHSS、mRS低于對照組，BI高于對照組（P＜0.05），說明阿加曲班聯(lián)合丁苯酞注射液治療可減少腦組織損傷，促進神經(jīng)功能恢復，改善生活質(zhì)量。丁苯酞注射液主要活性成分為dl-3-n正丁基苯酞，可保護缺血區(qū)細胞內(nèi)線粒體功能，抑制神經(jīng)元凋亡，并降低谷氨酸釋放和炎性反應發(fā)生，進而改善血管內(nèi)皮損傷。阿加曲班可下調(diào)炎癥因子水平，抑制血栓的形成，有效阻止腦梗死進展[10]。兩者通過不同的作用機制，共同作用于抗凝系統(tǒng)及血小板聚集功能，改善側(cè)支循環(huán)，糾正腦缺血區(qū)低灌注，穩(wěn)定腦血流動力學，進而保護神經(jīng)元，促進其功能恢復，達到提高日常生活質(zhì)量的目的。

綜上所述，阿加曲班聯(lián)合丁苯酞注射液治療可通過改善分水嶺腦梗死患者的機體炎癥情況及穩(wěn)定腦血流動力學，促進神經(jīng)功能恢復，進而提高其日常生活能力。