阿加曲班在體外膜肺氧合中的應(yīng)用

章初寒，盧安衛(wèi)

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，浙江杭州 310035；2.浙江樹(shù)人學(xué)院樹(shù)蘭國(guó)際醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310015

體外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO）是一項(xiàng)關(guān)鍵的人工呼吸和循環(huán)支持技術(shù)。它借助一種特殊材料構(gòu)建人工心肺旁路，通過(guò)將血液引導(dǎo)至氧合后再輸送至患者的動(dòng)脈（Veno-arteriovenous ECMO, VA-ECMO）或靜脈系統(tǒng)（Venovenous ECMO, VV-ECMO）。這一技術(shù)旨在協(xié)助心臟和肺的功能，以維持人體器官和組織的氧合水平及血液供應(yīng)[1]。ECMO 為嚴(yán)重心臟或肺功能衰竭患者提供了有效的臨時(shí)生命支持，為器官康復(fù)、移植或永久輔助提供了關(guān)鍵的過(guò)渡時(shí)間。然而，在ECMO 運(yùn)行中，抗凝需求與出血風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡是一個(gè)充滿挑戰(zhàn)的問(wèn)題。據(jù)報(bào)道，約有30%～60%的患者可能經(jīng)歷嚴(yán)重的不良反應(yīng)[2]。在此背景下，對(duì)抗凝治療的準(zhǔn)確管理變得尤為關(guān)鍵，以確保ECMO的安全運(yùn)行，并最大程度地減少患者面臨的風(fēng)險(xiǎn)。故為了防止血栓和出血并發(fā)癥，改善患者的預(yù)后，合理的選擇和使用抗凝劑是關(guān)鍵。阿加曲班作為一種直接凝血酶抑制劑（Direct Thrombin Inhibitor,DTI），顯示出有效預(yù)防這類(lèi)并發(fā)癥的潛力。然而，由于阿加曲班在ECMO 中的應(yīng)用數(shù)據(jù)相對(duì)有限，這使得人們對(duì)其使用產(chǎn)生了一些猶豫。本綜述的目的在于梳理成人ECMO 期間阿加曲班的現(xiàn)有文獻(xiàn)，旨在為在ECMO 期間的抗凝策略提供更多的參考依據(jù)。

1 抗凝劑應(yīng)用現(xiàn)狀

目前在我國(guó)的臨床應(yīng)用中，常見(jiàn)用于ECMO 抗凝的藥物有肝素（Unfractionated Heparin，UFH）、比伐盧定和阿加曲班等[3]。UFH 作為兒童與成人ECMO 中主流的抗凝劑，具備著效果顯著、起效迅速、成本低廉且易拮抗的優(yōu)勢(shì)[4]，然而，其使用往往伴隨一系列并發(fā)癥，包括出血、肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（Heparin Induced Thrombocytopenia, HIT）、肝素抵抗（Heparin Resistance, HR）等。與UFH 這類(lèi)間接凝血酶抑制劑相比，DTI 能夠直接與凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗凝作用，而無(wú)需依賴血漿中的輔因子。這一特性更好地避免了HIT 和HR 的發(fā)生，同時(shí)減少了抗凝血酶的消耗。DTI 主要應(yīng)用于治療HIT 患者，代表性藥物如比伐盧定和阿加曲班。比伐盧定的半衰期大約為25 min，這或許在非脈動(dòng)流的V-A ECMO 期間會(huì)限制其在血液停滯區(qū)域的效力。相較之下，阿加曲班的半衰期約為45 min，這使其成為更為理想的替代抗凝劑。此外，阿加曲班的藥代動(dòng)力學(xué)特征似乎不受年齡、性別或腎損害的顯著影響。在ECMO 運(yùn)行期間，相對(duì)于UFH，阿加曲班在抗凝監(jiān)測(cè)的可控性、抗凝效果以及安全性等方面可能更有優(yōu)勢(shì)[5]。

2 阿加曲班藥理學(xué)性質(zhì)

阿加曲班，一種可逆、競(jìng)爭(zhēng)性、選擇性的直接凝血酶抑制劑（DTI）。與UFH 需要抗凝血酶Ⅲ作為輔助因子不同，阿加曲班以可逆的方式直接結(jié)合凝血酶的催化位點(diǎn)，具有抑制纖維蛋白形成、血小板聚集等凝血酶介導(dǎo)的生理活動(dòng)的能力。此外，阿加曲班在選擇性抑制方面表現(xiàn)卓越，對(duì)其他絲氨酸蛋白酶幾乎沒(méi)有影響[6-7]。阿加曲班表現(xiàn)出與活化凝血時(shí)間（Activated Coagulation Time, ACT）以及部分凝血活酶時(shí)間（Activated Partial Thromboplatin Time,APTT）之間良好的關(guān)聯(lián)。由于阿加曲班的藥理學(xué)特性，它幾乎適用于所有肝素的適應(yīng)癥。有研究表明，阿加曲班作為ECMO 的一線用藥起到了與肝素相同的效果，有可能成為一種有效的UFH 替代品，但在經(jīng)濟(jì)學(xué)效益上可能沒(méi)有足夠的優(yōu)勢(shì)[8]。

3 阿加曲班在ECMO 應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)

3.1 阿加曲班與HIT

在ECMO 治療期間，大約有4%的患者會(huì)出現(xiàn)HIT。這也是將UFH 作為一線抗凝藥物的一個(gè)不足之處[8-9]。HIT 是一種免疫性血栓疾病，其發(fā)病機(jī)制是抗體識(shí)別血小板因子4（Platlet Factor 4,PF4）和多陰離子（如肝素）形成復(fù)合物。這一疾病的主要特征在于血小板減少。相比其他原因引起的血小板減少癥患者，HIT 患者的住院病死率、住院時(shí)間以及住院費(fèi)用明顯增加[10]。阿加曲班因其獨(dú)特的特性，能夠直接作用于循環(huán)中的凝血酶，有效地阻止凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，而且它與HIT抗體沒(méi)有交叉反應(yīng)[5]。在HIT 發(fā)作時(shí)，大約40%～50%的患者如果不進(jìn)行進(jìn)一步的抗凝處理，可能會(huì)面臨血栓的風(fēng)險(xiǎn)。因此，停用肝素并轉(zhuǎn)向使用替代藥物，如直接凝血酶抑制劑，進(jìn)行抗凝是必要的[11]。Lubnow M 等[12]對(duì)進(jìn)行ECMO 支持治療的507 例患者進(jìn)行了深入研究。在這項(xiàng)研究中，81 例早期出現(xiàn)HIT 或疑似HIT 的患者的抗凝藥物被替換為阿加曲班。研究結(jié)果表明，與未發(fā)生HIT 的患者組相比，兩組患者在生存率和住院時(shí)間方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。上述研究以及其他更多的研究均提供了阿加曲班是疑似和確診HIT 患者的有效替代抗凝劑的有效證據(jù)[13-15]。

3.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)效益

藥物成本在臨床用藥選擇中扮演著至關(guān)重要的角色。Fisser C 等[8]發(fā)現(xiàn)，阿加曲班與UFH 的抗凝成本相當(dāng)。Cho AE 等[16]的回顧性研究中，對(duì)接受ECMO 支持的患者使用阿加曲班與普通肝素抗凝的總成本進(jìn)行了比較。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管阿加曲班的單藥成本相對(duì)較高，但由于普通肝素組中多數(shù)患者需要補(bǔ)充抗凝血酶（Antithrombin, AI）-Ⅲ，這導(dǎo)致阿加曲班組每個(gè)療程的平均成本明顯低于普通肝素組。進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析揭示，即使去除了補(bǔ)充AT-Ⅲ的成本，阿加曲班相關(guān)的總成本仍然低于普通肝素。這表明，在AT-Ⅲ水平較低的患者中，阿加曲班可能更具有成本效益，而且并未增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，盡管從單藥成本的角度阿加曲班不占優(yōu)勢(shì)，但整個(gè)治療周期的經(jīng)濟(jì)效益，阿加曲班更優(yōu)于普通肝素。

4 阿加曲班在ECMO 應(yīng)用現(xiàn)狀

4.1 抗凝監(jiān)測(cè)

阿加曲班期間的凝血監(jiān)測(cè)是至關(guān)重要的。目前的指南建議使用APTT 監(jiān)測(cè)阿加曲班，目標(biāo)范圍為基線值的1.5～2.5 倍[17]。大多數(shù)病例報(bào)告和單一回顧性研究使用APTT 作為劑量調(diào)整的目標(biāo)[18-20]。有些報(bào)告了單獨(dú)或與APTT 聯(lián)合使用ACT 作為治療監(jiān)測(cè)參數(shù)[21]。在使用APTT 的情況下，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的目標(biāo)，大多數(shù)報(bào)告的目標(biāo)值為50～70 s。Menk M等[17]建議嚴(yán)格監(jiān)測(cè)APTT，目標(biāo)約為50 s。這與已公布的指南一致。但一些研究指出，APTT 和ACT 并不直接受到直接凝血酶抑制劑（DTI）的影響，其檢測(cè)結(jié)果與臨床抗凝反應(yīng)之間的相關(guān)性較差。盡管在低劑量時(shí)相對(duì)準(zhǔn)確，但在DTI 劑量增加時(shí)，APTT和ACT 與劑量的相關(guān)性呈非線性[22]。如上所述，臨床終點(diǎn)仍然是這些危重復(fù)雜ECMO 患者抗凝治療是否平衡的最終指南。

4.2 劑量策略

鑒于當(dāng)前抗凝監(jiān)測(cè)的不準(zhǔn)確性，包括阿加曲班在內(nèi)的直接凝血酶抑制劑（DTI）的使用變得復(fù)雜。有學(xué)者已經(jīng)證明，當(dāng)前指南推薦的2 mg/（kg·min）劑量可能導(dǎo)致抗凝效果的過(guò)度[23]。大多數(shù)研究表明，發(fā)生HIT的患者為了達(dá)到治療性aPTT目標(biāo)時(shí)可能需要更低劑量的阿加曲班，大約為0.26 μg/（kg·min）。如果伴隨器官衰竭的情況發(fā)生，可能需要采用更為保守的劑量[17,24]。在Beiderlinden M 等[25]的研究中一例患者按照推薦的劑量治療后，出現(xiàn)了過(guò)度抗凝和嚴(yán)重出血，以至于將后續(xù)進(jìn)行研究的患者的劑量調(diào)整至推薦劑量的1/10。Dingman JS 等[26]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者使用阿加曲班抗凝時(shí)，有或沒(méi)有ECMO 支持對(duì)劑量的要求沒(méi)有顯著的差異。

4.3 特殊患者群體

4.3.1 肝功能不全 阿加曲班的肝臟代謝機(jī)制目前尚未完全清楚。重癥患者肝臟受損常見(jiàn)，肝臟異?？捎绊懰幬锎x，使阿加曲班半衰期延長(zhǎng)至原來(lái)的2～3 倍[27]。重度肝功能障礙（Child-Pugh C 級(jí)）被認(rèn)為是阿加曲班使用的禁忌證，是因?yàn)榘⒓忧啻嬖谒幬锓e累的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究表明，重癥患者中阿加曲班劑量可能與肝臟受損程度呈負(fù)相關(guān)[24-25,28]。Beiderlinden M 等[25]的研究表明，要準(zhǔn)確描述重癥患者的肝臟功能，僅憑一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的變化趨勢(shì)是一項(xiàng)困難的任務(wù)。在嚴(yán)重病情下，即使肝功能有輕微變化，阿加曲班的肝清除率也會(huì)顯著降低。

4.3.2 腎功能不全 ECMO 患者中腎功能損害及連續(xù)腎臟替代治療（Continuous Renal Replacement Therap, CRRT）是很普遍的。腎功能障礙對(duì)阿加曲班的清除率無(wú)明顯影響[29]。使用血液透析或CRRT也不會(huì)影響其消除[28]。Dingman JS 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在ICU 接受ECMO、CRRT、無(wú)ECMO 或腎臟支持的患者中，阿加曲班使用劑量沒(méi)有顯著差異，對(duì)腎功能無(wú)影響，這也成為了阿加曲班的優(yōu)勢(shì)之一。

5 局限性和總結(jié)

本文系統(tǒng)性回顧了目前ECMO 輔助治療的患者使用阿加曲班輔助抗凝的臨床研究。阿加曲班具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和安全性由于其無(wú)需AT 來(lái)提供穩(wěn)定的抗凝作用，因此比長(zhǎng)時(shí)間使用UFH 抗凝的患者更有潛在地減少血栓等并發(fā)癥的危險(xiǎn)。此外，它是一種更具有成本效益的選擇，盡管需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)這一點(diǎn)。但是，阿加曲班的應(yīng)用主要局限于HIT 和AT 不足患者，這類(lèi)疾病在臨床上的發(fā)病率比較低。再者缺乏特定的逆轉(zhuǎn)劑以及監(jiān)測(cè)其效果方面的挑戰(zhàn)可能仍會(huì)限制其更常規(guī)的使用，仍需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)其安全性及抗凝監(jiān)測(cè)方案，為ECMO 的抗凝提供更多個(gè)體化的選擇。