亞麻醉劑量瑞馬唑侖預(yù)防術(shù)后疼痛的臨床應(yīng)用及分析

馮國(guó)健

（廣東同江醫(yī)院，廣東 佛山 528000）

0 引言

術(shù)后疼痛為傷害性疼痛，按照受傷部位的傷口愈合時(shí)間、疼痛延續(xù)時(shí)間等，則將其劃分成2大類，即：急性類與慢性類。對(duì)于前者來說，其延續(xù)時(shí)間通常超過30天，同時(shí)和組織損傷存在密切的關(guān)聯(lián)性。對(duì)于后者來說，其延續(xù)時(shí)間通常超過3個(gè)月，即便在傷口完全愈合之后，其疼痛感也會(huì)持續(xù)存在，導(dǎo)致患者出現(xiàn)痛覺過敏和神經(jīng)性疼痛等癥狀，嚴(yán)重影響術(shù)后恢復(fù)和生活質(zhì)量。我國(guó)一些患者在術(shù)后出現(xiàn)慢性疼痛能夠超過2個(gè)月的概率突破36.8%，疼痛延續(xù)時(shí)間甚至能夠超過6個(gè)月，乃至數(shù)年之久，這必然會(huì)對(duì)病患的身心健康、日常生活等帶來消極影響。術(shù)后選擇阿片類鎮(zhèn)痛藥物一般會(huì)出現(xiàn)一些副作用，例如：耐藥性、痛覺過敏等?；诙嗄Ｊ焦餐饔孟聦?shí)施鎮(zhèn)痛，則是目前臨床上應(yīng)用的一個(gè)全新技術(shù)[1]。

自1960年代以來，苯二氮卓類藥物已被用于治療失眠癥，其療效明顯優(yōu)于巴比妥類藥物。1970年代末，長(zhǎng)效苯二氮卓類藥物的鎮(zhèn)靜作用受到關(guān)注。小劑量的苯二氮卓類藥物存在非常強(qiáng)的抗焦慮功能，能夠真正地減輕病患的恐懼、緊張、焦慮、暴躁、煩悶等臨床表現(xiàn)。由于使用劑量的持續(xù)增多，它一般會(huì)發(fā)生鎮(zhèn)靜、催眠等功效，當(dāng)然，也能夠縮減誘導(dǎo)睡眠的間隔時(shí)間，提高覺醒的閾值，進(jìn)一步降低夜間覺醒的頻率，并延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，從而可以誘發(fā)各種類型的失眠者入睡[2-4]。作為首個(gè)水溶性苯二氮卓類藥物，咪達(dá)唑侖是一個(gè)能夠靈活運(yùn)用到鎮(zhèn)靜、全麻等誘導(dǎo)中的常見藥物，它的鎮(zhèn)靜催眠功能的藥物機(jī)制是：促使向上網(wǎng)狀活化系統(tǒng)的A型γ-氨基丁酸（GABAA）受體被激活，然后進(jìn)一步提高其對(duì)皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)的覺醒閾值，從而達(dá)到顯著的遏制目的。瑞馬唑侖則與其完全不同，它主要是對(duì)GABAA受體發(fā)揮作用，能夠進(jìn)一步促使佩帶γ亞基的GABAA受體被激活。探究其原因，則是由于細(xì)胞內(nèi)的CL-濃度明顯超過細(xì)胞內(nèi)的CL-濃度，對(duì)此，CL-濃度能夠順暢梯度差逐步滲透到細(xì)胞內(nèi)，促使內(nèi)膜電位提升，從而出現(xiàn)超級(jí)化，導(dǎo)致興奮性減弱，由此能夠遏制神經(jīng)元細(xì)胞的電活性降低，同時(shí)能夠形成一定的鎮(zhèn)靜效應(yīng)。該藥物還能夠在體內(nèi)基于非特異性酯酶的作用下高效分解，從而轉(zhuǎn)化成唑侖丙酸，這一代謝物能夠和GABAA受體相結(jié)合，不過其親和力還不及瑞馬唑侖的1/400，基本上喪失了藥理活性，所以病患的恢復(fù)周期與咪達(dá)唑侖相比，要短一些。

瑞馬唑侖是一種新型藥物，當(dāng)前正處于臨床試驗(yàn)階段。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，瑞馬唑侖的臨床應(yīng)用分為四種類型：①術(shù)前用藥；②在某些手術(shù)內(nèi)窺鏡中檢查阿片類化合物在手術(shù)過程中起到鎮(zhèn)靜作用；③誘導(dǎo)并維持全身靜脈麻醉；④重癥監(jiān)護(hù)患者的鎮(zhèn)靜作用?，F(xiàn)在，瑞馬唑侖已用于全身麻醉的程序性鎮(zhèn)靜，誘導(dǎo)和維持，而沒有嚴(yán)重的副作用[5]。

亞麻醉劑量的瑞馬唑侖可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。瑞馬唑侖的非麻醉作用是其臨床應(yīng)用的新方向。亞麻醉劑量的瑞馬唑侖用作阿片類藥物的預(yù)防與術(shù)后鎮(zhèn)痛等已是當(dāng)前臨床醫(yī)生需要進(jìn)行研究的一個(gè)主流方向[6]，不過術(shù)后鎮(zhèn)痛的實(shí)際用法依舊有明顯的差異性或者特殊性，選擇瑞馬唑侖的不良反應(yīng)仍然有對(duì)其臨床應(yīng)用有一定影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選出本院在2019年3月-2020年2月接收的48名術(shù)后病患展開臨床研究與指導(dǎo)處，然后按照隨機(jī)分組的方法，可以將其劃分成2小組，即：實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，每一小組是24例病患。對(duì)照組的男女之比是1:1；年齡34～64歲，平均（45.29±10.56）歲，平均（3.61±0.46）h。實(shí)驗(yàn)組的男女之比是13:11，年齡35～67歲，平均（46.11±10.44）歲，平均（3.75±0.49）h。對(duì)比2組的年齡、手術(shù)操作時(shí)間等發(fā)現(xiàn)常規(guī)資料無差異（P＞0.05），不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

篩選要求：①所有患者的ASA分級(jí)是在Ⅰ-Ⅱ級(jí)之間；②所有患者及其家屬均簽署知情同意書，能夠積極配合臨床研究工作；③此實(shí)驗(yàn)已經(jīng)得到醫(yī)院倫理組委會(huì)的審批與支持。

篩除條件：①兼有高血壓、心臟病及肝腎肺等功能障礙者；②兼有藥物過敏史或者精神異常者；③術(shù)前沒有接受過放化療治療者。

1.2 方式

現(xiàn)今，還沒有具體的亞麻醉劑量針對(duì)瑞馬唑侖術(shù)后鎮(zhèn)痛的適用范圍的具體界定。本研究的做法是：瑞馬唑侖的麻醉劑量范圍是1～3mg/kg，而亞麻醉劑量范圍是0.1～0.5mg/kg。對(duì)照組術(shù)后鎮(zhèn)痛采用舒芬太尼1.5μg/kg和格拉司瓊6mg/kg。

1.3 指標(biāo)評(píng)價(jià)

通過視覺模擬評(píng)分法（英文簡(jiǎn)稱VAS），對(duì)2組病患在阻滯后2h（t1）、4h（t2）、8h（t3）、16h（t4）不同時(shí)間點(diǎn)的疼痛情況實(shí)施評(píng)估，VAS分值范圍為0～10分，分值越高疼痛越劇烈，其中0分為無痛，10分代表著疼痛明顯，無法忍受。

1.4 數(shù)據(jù)分析

以上數(shù)據(jù)均通過SPSS 25.0軟件展開統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，其中，計(jì)量指標(biāo)選擇的是（），然后給予χ2檢驗(yàn)，其中，P＜0.05，能夠發(fā)現(xiàn)其差異突出，具有一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后鎮(zhèn)痛效果

在阻滯后的2h、4h、8h和16h，實(shí)驗(yàn)組患者的VAS評(píng)分遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于對(duì)照組，兩組的數(shù)據(jù)差異對(duì)比顯著（P＜0.05），存在統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。具體數(shù)據(jù)能夠參照表1等給予說明。

表1 兩組患者術(shù)后不同時(shí)刻的鎮(zhèn)痛效果比較

3 討論

3.1 實(shí)驗(yàn)體會(huì)

無論何種外科手術(shù)方式，均屬于有創(chuàng)操作，均會(huì)在術(shù)后產(chǎn)生疼痛[7]?；颊咝g(shù)后疼痛的情況在臨床中較為常見，其疼痛主要的原因是傷口處因縫合而引發(fā)腫脹所發(fā)生的疼痛，患者出現(xiàn)疼痛后，通常會(huì)出現(xiàn)恐慌、煩躁以及焦慮等情況，為預(yù)后恢復(fù)造成嚴(yán)重影響，因此醫(yī)務(wù)人員必須給予有效的應(yīng)對(duì)緩解措施，降低患者疼痛，提升治療效果。

瑞馬唑侖是一類剛?cè)胧械男滤?，?dāng)前正處于臨床觀察期。結(jié)合目前的一些資料文獻(xiàn)中的相關(guān)內(nèi)容來看，該藥物能夠劃分成四種類型：①術(shù)前用藥；②在某些手術(shù)內(nèi)窺鏡中檢查阿片類化合物在手術(shù)過程中起到鎮(zhèn)靜作用；③誘導(dǎo)并維持全身靜脈麻醉；④重癥監(jiān)護(hù)患者的鎮(zhèn)靜作用?，F(xiàn)在，瑞馬唑侖已用于全身麻醉的程序性鎮(zhèn)靜，誘導(dǎo)和維持，而沒有嚴(yán)重的副作用。

此次研究結(jié)果提示，在阻滯后的2h、4h、8h和16h，實(shí)驗(yàn)組患者的VAS評(píng)分遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于對(duì)照組，2組數(shù)據(jù)的差異對(duì)比顯著，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)（P＜0.05）。對(duì)此，亞麻醉劑量的瑞馬唑侖在預(yù)防和緩解術(shù)后疼痛中的作用已引起廣泛關(guān)注。它在預(yù)防術(shù)后疼痛和減少阿片類藥物用量方面的作用很重要，分析原因：瑞馬唑侖主要作用于GABAA受體以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。先前的研究表明，聯(lián)用瑞馬唑侖和阿片類藥物的麻醉劑量可以顯著減少術(shù)后阿片類藥物的用量，同時(shí)基本上不存在任何不良反應(yīng)，這屬于圍手術(shù)期預(yù)防疼痛及緩解術(shù)后痛感，并實(shí)施多模式聯(lián)合鎮(zhèn)痛應(yīng)用的一個(gè)最佳選擇方案。并且，處于亞麻醉劑量范圍內(nèi)的瑞馬唑侖還能夠發(fā)揮顯著的抗焦慮、抗抑郁等功能，逐步穩(wěn)定患者的心態(tài)、緩解其疼痛感，能夠?qū)颊邔?shí)現(xiàn)術(shù)后康復(fù)帶來支持與幫助；針對(duì)癌癥痛等方面的臨床治療而言，亞麻醉劑量的瑞馬唑侖可以用作阿片類佐劑發(fā)揮良好的鎮(zhèn)痛作用，這為瑞馬唑侖廣泛適用于臨床鎮(zhèn)痛等帶來支持與幫助[8]。

3.2 臨床應(yīng)用前景

根據(jù)以上的研究能夠發(fā)現(xiàn)：瑞馬唑侖目前正處于臨床階段，按照一些學(xué)者的文獻(xiàn)研究結(jié)果來看，其在臨床中的應(yīng)用范圍常見的是四種：①術(shù)前疼痛預(yù)防；②在部分程序性內(nèi)窺鏡檢查過程中與阿片類藥物聯(lián)合使用，能夠彰顯出顯著的鎮(zhèn)痛效應(yīng)；③基于靜脈麻醉模式的作用下，能夠發(fā)揮誘導(dǎo)與維持等作用；④重癥監(jiān)護(hù)病患的臨床鎮(zhèn)靜等。該藥物在適用于程序性鎮(zhèn)痛、全麻等誘導(dǎo)與維持等過程中的效果是比較明顯的，并且，通常不存在明顯的副作用。

首先，關(guān)于術(shù)前用藥這一問題，我們能夠通過長(zhǎng)期的臨床觀察發(fā)現(xiàn)：苯二氮卓類藥物在術(shù)前鎮(zhèn)痛預(yù)防方面，能夠有效地減輕患者的焦慮感，避免患者出現(xiàn)順行性遺忘問題，其用藥途徑是口服，個(gè)別患者可能會(huì)通過靜注給藥方法。目前，瑞馬唑侖藥物是沒有任何口服藥研制出來。關(guān)于常規(guī)的術(shù)前鎮(zhèn)痛用藥來說，具有超短效功能的瑞馬唑侖的臨床效果不佳。

其次，針對(duì)消化道內(nèi)鏡檢查過程中的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。盡管丙泊酚等屬于消化道內(nèi)鏡檢查過程中的一個(gè)常見的麻醉或鎮(zhèn)痛藥物，不過，其安全性、適應(yīng)性等受到一些 學(xué)者的質(zhì)疑。一些學(xué)者通過長(zhǎng)期的臨床觀察與回顧性整理得出，選擇丙泊酚的病患如果和咪達(dá)唑侖、芬太尼等藥物聯(lián)合應(yīng)用的話，則會(huì)引起病患的心搏驟停，甚至?xí)霈F(xiàn)較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，探究其原因，則與局部氣道管理困難有著很大的相關(guān)性，同時(shí)也和丙泊酚藥物的使用有著很大的相關(guān)性。但是通過長(zhǎng)期的臨床觀察能夠發(fā)現(xiàn)，苯二氮卓類藥物在患者實(shí)施消化道內(nèi)窺鏡檢查術(shù)過程中的鎮(zhèn)靜效果是表現(xiàn)在的，雖然瑞馬唑侖屬于一種新型鎮(zhèn)痛藥，但是其通常能夠適用于支氣管鏡的檢查等。

再者，全麻誘導(dǎo)與維持。日本一些醫(yī)學(xué)教師通過長(zhǎng)期的臨床研究，探討了瑞馬唑侖適用于全麻誘導(dǎo)與維持的實(shí)際作用。最后能夠發(fā)現(xiàn)：如果和低劑量的瑞馬唑侖組進(jìn)行對(duì)比的話，能夠看出高劑量組患者的意識(shí)消失時(shí)間明顯縮減，但是卻高于丙泊酚組患者；另外，瑞馬唑侖組在進(jìn)行氣管拔管的過程中，其 操作時(shí)間則明顯比丙泊酚組長(zhǎng)一些；但是對(duì)于丙泊酚組患者來說，其出現(xiàn)低血壓的風(fēng)險(xiǎn)大大提升，必須要在操作期間提前主板血管增壓藥。另外，一些德國(guó)的臨床醫(yī)生通過對(duì)90例實(shí)施心臟受損的病患進(jìn)行臨床研究，最后得出：選擇瑞馬唑侖-芬太尼麻醉方案的病人的去甲腎上腺素的使用劑量明顯地低于選擇丙泊酚-七氟醚方案的病患。總之，根據(jù)以上的實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚩闯觯喝瘃R唑侖適用于全麻誘導(dǎo)與維持，在引起低血壓風(fēng)險(xiǎn)方面有積極作用，而且對(duì)于一些血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的病患來說，其適應(yīng)效果是比較強(qiáng)的。

最后，危重癥患者的臨床鎮(zhèn)痛。這一類患者在使用苯二氮卓類藥物的過程中，也能夠發(fā)揮較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜與抗驚厥等功能。特別是一些配戴機(jī)械通氣的ICU病患，在選擇咪達(dá)唑侖或者丙泊酚等鎮(zhèn)靜藥物方面，存在一些不良反應(yīng)。瑞馬唑侖一般通過血漿脂酶的刺激，能夠快速講解，無需通過肝腎進(jìn)行代謝；針對(duì)兼有多功能衰竭的病患來說，特別是肝腎功能受損的病患，瑞馬唑侖的藥物代謝不會(huì)對(duì)其帶來干擾，所以能夠達(dá)到高效可逆的鎮(zhèn)痛目的，進(jìn)一步減少機(jī)械通氣實(shí)踐；針對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷病患來說，就算是長(zhǎng)期輸注瑞馬唑侖藥物，也能夠在停藥數(shù)分鐘之后迅速蘇醒，并恢復(fù)意識(shí)，能夠順利地完成神經(jīng)學(xué)方面的評(píng)估。由此來看，瑞馬唑侖的藥理特性是比較獨(dú)特的，它也是危重癥患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療的一個(gè)首選藥物，不過在目前臨床研究中，尚未得到廣泛地論證。

處于亞麻醉劑量范圍內(nèi)的瑞馬唑侖在預(yù)防及減輕術(shù)后疼痛方面的臨床效果是比較突出的。它不但能夠預(yù)防術(shù)后疼痛，而且還能夠真正地降低阿片類藥物的使用劑量，當(dāng)然，關(guān)于該藥物在術(shù)后疼痛預(yù)防等方面的長(zhǎng)期臨床觀察來說，其持久性、遠(yuǎn)期療效等還需要進(jìn)一步探討與驗(yàn)證。