瑞馬唑侖臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

王均爐 孫建良 周紅梅 莫云長 黃長順 李躍兵 康仙慧 蘭允平 王宏偉

1 瑞馬唑侖的化學(xué)結(jié)構(gòu)

瑞馬唑侖是在咪達(dá)唑侖的苯二氮母環(huán)上引入可以水解代謝的丙酸甲酯側(cè)鏈修飾而成，其分子為游離堿，在水溶液中不穩(wěn)定，成鹽后可形成穩(wěn)定化合物。目前上市的有甲苯磺酸瑞馬唑侖和苯磺酸瑞馬唑侖。甲苯磺酸瑞馬唑侖化學(xué)名為3-（[4S）-8-溴-1-甲基-6-（2-吡啶基）-4H-咪唑[1，2-α][1，4]苯并二氮-4-基]，丙酸甲酯甲苯磺酸鹽屬于凍干粉針劑，使用前需用0.9%氯化鈉注射液溶解，常配置成2 g/L（2 mg/mL）溶液使用，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 甲苯磺酸瑞馬唑侖化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜機制和藥理學(xué)特點

瑞馬唑侖在體內(nèi)被酯酶代謝，不依賴肝腎功能，主要代謝產(chǎn)物為沒有藥理學(xué)活性的HR7054。瑞馬唑侖在單次靜脈給藥劑量0.01～0.45 mg/kg，藥代動力學(xué)呈線性，給藥后約1 min 達(dá)到血藥濃度峰值，分布體積為32.68～147.75 L，蛋白結(jié)合率約為87%，主要以代謝物形式經(jīng)腎臟排泄，清除率為52.77～82.42 L/h，終末半衰期約為1 h。代謝產(chǎn)物HR7054 約在給藥后15～30 min 達(dá)到峰值，終末半衰期約為2 h。

3 瑞馬唑侖的臨床應(yīng)用

瑞馬唑侖于2019 年在中國率先上市。目前，在我國已經(jīng)獲準(zhǔn)用于程序性鎮(zhèn)靜、麻醉誘導(dǎo)和維持。此外，瑞馬唑侖在其他醫(yī)學(xué)場景如ICU、精神衛(wèi)生科的應(yīng)用也在探索與實踐中。

3.1 內(nèi)鏡操作性診療的鎮(zhèn)靜或麻醉 在多個臨床試驗中，瑞馬唑侖被證明是一種安全有效的內(nèi)鏡檢查鎮(zhèn)靜劑選擇[1-2]。瑞馬唑侖用于內(nèi)鏡檢查鎮(zhèn)靜中的給藥方式包括：（1）初始劑量按公斤體重給藥，然后根據(jù)患者反應(yīng)和檢查所需追加藥物，可以按理想體重給藥；（2）按固定的初始劑量給藥，然后根據(jù)操作的進(jìn)程追加藥物。對于特殊患者（如肥胖患者、體型瘦小患者、衰弱的老年患者等），需要整體評估患者全身情況和麻醉風(fēng)險后確定給藥劑量。

3.1.1 胃腸鏡操作性診療的鎮(zhèn)靜或麻醉 瑞馬唑侖用于內(nèi)鏡檢查鎮(zhèn)靜，不僅有著良好的鎮(zhèn)靜效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，蘇醒時間更快[3]。推薦在進(jìn)行胃腸鏡檢查前2 min 給予瑞馬唑侖初始劑量0.1～0.3 mg/kg（適宜劑量為0.2 mg/kg），建議靜脈推注時間30 s，有利于在胃腸鏡檢查時使患者得到充分的鎮(zhèn)靜；為防止患者體動，特別是在結(jié)腸鏡進(jìn)入位于結(jié)腸右曲以及結(jié)腸脾曲前，每次追加瑞馬唑侖0.05～0.10 mg/kg[4-6]，可提前追加，每次追加至少間隔1 min，每15 min 時間段內(nèi)追加次數(shù)推薦不超過5 次[7-9]，必要時追加適量麻醉性鎮(zhèn)痛藥。

在給予瑞馬唑侖前給予小劑量麻醉性鎮(zhèn)痛藥，推薦鎮(zhèn)痛藥和劑量如下：舒芬太尼0.1 μg/kg、瑞芬太尼0.25～0.50 μg/kg[6,10]、阿芬太尼5 μg/kg[11]、布托啡諾0.5 μg/kg[12]及地佐辛20 μg/kg[13]，可選用其中一種使用，使患者在整個檢查過程中保持平穩(wěn)的鎮(zhèn)靜效果。

瑞馬唑侖可安全有效地應(yīng)用于老年高血壓、肥胖、肝功能異常等特殊患者的胃腸鏡檢查[14]，可根據(jù)需要適當(dāng)減少初始藥物劑量（瑞馬唑侖及阿芬太尼），并延長追加給藥時間。值得一提的是，臨床使用中，瑞馬唑侖減少了呼吸抑制的發(fā)生率和托下頜的頻率，對于已預(yù)料到的困難氣道尤為合適。雖然瑞馬唑侖對患者的呼吸循環(huán)抑制輕，但仍要密切監(jiān)測其生命體征，備好面罩、球囊、搶救插管用具及拮抗藥物氟馬西尼、血管活性藥物，以防不時之需。

3.1.2 纖維支氣管鏡操作性診療的鎮(zhèn)靜或麻醉 目前臨床上無痛纖維支氣管鏡診療常選擇非插管全麻或氣管插管全麻的方式進(jìn)行。應(yīng)用瑞馬唑侖進(jìn)行無痛氣管鏡麻醉，患者血流動力學(xué)指標(biāo)比較平穩(wěn)，滿意程度更高[3]。非插管全麻可靜脈注射舒芬太尼再給予瑞馬唑侖，維持階段也可靜脈輸注瑞馬唑侖[15]，若術(shù)中發(fā)生體動時，可予誘導(dǎo)劑量瑞馬唑侖的1/5～1/4 進(jìn)行補救鎮(zhèn)靜。氣管插管（或喉罩置入）全麻時靜脈注射瑞馬唑侖0.2～0.4 mg/kg 復(fù)合阿片類藥物、肌松藥物等誘導(dǎo)，直至患者意識消失后，置入喉罩或氣管插管后行機械通氣，維持期間可靜脈輸注瑞馬唑侖1 mg/（kg·h）[16]。盡管麻醉誘導(dǎo)應(yīng)用瑞馬唑侖較丙泊酚可使患者血流動力學(xué)指標(biāo)更平穩(wěn)，但仍有約24%患者出現(xiàn)誘導(dǎo)期低血壓反應(yīng)[17]。在應(yīng)用瑞馬唑侖進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)時應(yīng)對患者的循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行密切監(jiān)測。

3.1.3 人工流產(chǎn)術(shù)及宮腔鏡操作性診療的鎮(zhèn)靜或麻醉 瑞馬唑侖用于人工流產(chǎn)術(shù)及宮腔鏡檢查的鎮(zhèn)靜時，術(shù)中患者的血流動力學(xué)指標(biāo)更加平穩(wěn)，注射痛、呼吸抑制發(fā)生率更低，蘇醒時間短。建議先靜脈注射舒芬太尼0.1 μg/kg 或芬太尼1.0 μg/kg，再緩慢靜脈注射瑞馬唑侖0.15～0.20 mg/kg[18]，待患者處于深鎮(zhèn)靜狀態(tài)，睫毛反射消失，呼之不應(yīng)后可開始手術(shù)，術(shù)中密切監(jiān)測患者生命體征、呼吸頻率和幅度，按患者反應(yīng)追加瑞馬唑侖2.5～3.0 mg/次。有研究報道在瑞馬唑侖0.3 mg/kg鎮(zhèn)靜下，阿芬太尼抑制人工流產(chǎn)術(shù)體動反應(yīng)的半數(shù)有效量（median effective dose，ED50）為12.41 μg/kg（95%CI：8.77～15.82 μg/kg）[19]。依據(jù)臨床實踐體會，推薦阿芬太尼7～10 μg/kg 復(fù)合瑞馬唑侖0.2～0.3 mg/kg 用于無痛人工終止妊娠，追加劑量為初始劑量的1/4。

3.1.4 經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）操作性診療的鎮(zhèn)靜或麻醉 瑞馬唑侖應(yīng)用于ERCP檢查鎮(zhèn)靜或麻醉的臨床研究資料少，可參考瑞馬唑侖用于無痛胃腸鏡檢查的方案，誘導(dǎo)劑量0.25～0.40 mg/kg，維持劑量1 mg/（kg·h）。因瑞馬唑侖鎮(zhèn)痛作用輕微，在應(yīng)用于ERCP 檢查鎮(zhèn)靜或麻醉時多需合用小劑量阿片類藥物，如芬太尼[20]、阿芬太尼[21]、瑞芬太尼[22]或其他鎮(zhèn)痛類藥物如N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑——艾司氯胺酮等[23-24]。

此外，有病例報道在接受ERCP 的1 型強直性肌營養(yǎng)不良患者全麻中使用瑞馬唑侖是安全的[25]。但使用瑞馬唑侖進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)仍存在低血壓、呼吸抑制等風(fēng)險，出現(xiàn)麻醉誘導(dǎo)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)[26]，也有病例報道在心臟手術(shù)麻醉誘導(dǎo)時應(yīng)用瑞馬唑侖發(fā)生意外心動過速和高血壓的情況[27]，應(yīng)加強麻醉誘導(dǎo)監(jiān)測。

3.2 全麻 瑞馬唑侖在全麻中的可行性已被廣泛研究。用于全麻的瑞馬唑侖的許可處方信息規(guī)定：誘導(dǎo)劑量6～12 mg/（kg·h），維持劑量1 mg/（kg·h）[最大劑量為2 mg/（kg·h）][28]。對于老年患者可能需要較低的瑞馬唑侖劑量，就像其他麻醉藥物一樣[29]。研究顯示，全麻誘導(dǎo)瑞馬唑侖的95%有效藥物劑量（95% effective dose，ED95）在年輕組為0.37 mg/kg，老年組為0.25 mg/kg[30]。瑞馬唑侖抑制老年患者內(nèi)鏡置入反應(yīng)的ED50為0.153 mg/kg（95%CI：0.151～0.154 mg/kg）[31]。另外，不同手術(shù)時間維持方案推薦不同聯(lián)合用藥方案：手術(shù)時間≤1 h，使用瑞馬唑侖1 mg/（kg·h）維持+瑞芬太尼；≥1 h，使用靜脈吸入復(fù)合維持，開始用1%～2%七氟烷吸入，術(shù)畢前40 min 改用瑞馬唑侖靜脈泵注維持，如蘇醒慢可用氟馬西尼可快速拮抗；與丙泊酚靜脈復(fù)合，瑞馬唑侖0.4～1.0 mg/（kg·h），根據(jù)腦電雙頻譜指數(shù)（bispectral index，BIS）調(diào)節(jié)丙泊酚用量，手術(shù)結(jié)束前30 min 停用瑞馬唑侖。

3.3 區(qū)域阻滯輔助鎮(zhèn)靜

3.3.1 椎管內(nèi)麻醉 椎管內(nèi)麻醉效果確切，阻滯平面平穩(wěn)后10 min 可靜脈緩慢注射瑞馬唑侖0.1 mg/kg，1 min 后繼以持續(xù)泵注0.3～0.5 mg/（kg·h），手術(shù)結(jié)束前5～10 min 停用（時-量相關(guān)半衰期7.5 min）[32]。術(shù)中患者可達(dá)有效鎮(zhèn)靜目標(biāo)，BIS 值維持在65～85，且無自主呼吸抑制、低氧血癥的發(fā)生，近乎自然睡眠狀態(tài)[33]。即使瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜發(fā)生蘇醒延遲或呼吸抑制，托下頜即可緩解，脈搏血氧飽和度（oxygen saturation，SpO2）可維持在正常水平。亦可使用氟馬西尼作為拮抗劑，推薦初始劑量為0.3 mg，15 s 內(nèi)緩慢注射以避免發(fā)生不良反應(yīng)（如高血壓、心動過速和焦慮等）；如果60 s 后意識不能恢復(fù)，可重復(fù)注射，最大劑量為1 mg[34]。

3.3.2 神經(jīng)阻滯 神經(jīng)阻滯時，可在阻滯前10 min 靜脈注射瑞馬唑侖0.1 mg/kg，有助于緩解患者緊張情緒，能實現(xiàn)良好依從性，增加患者舒適度。術(shù)中應(yīng)用瑞馬唑侖0.3～0.5 mg/（kg·h），患者神經(jīng)支配區(qū)起效時間明顯縮短，且減少相關(guān)麻醉藥用量和不良反應(yīng)，改善鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果[35]。

3.4 瑞馬唑侖在特殊人群中的應(yīng)用

3.4.1 老年患者 瑞馬唑侖與丙泊酚的麻醉鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，但能顯著減輕呼吸循環(huán)抑制，不加重肝腎負(fù)擔(dān)，極少引起低血壓或心動過緩，且有研究表明瑞馬唑侖對患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙有一定療效[36]。瑞馬唑侖抑制老年患者氣管插管心血管反應(yīng)的ED90為0.176 mg/kg，建議60 歲以上患者誘導(dǎo)劑量0.25 mg/kg。術(shù)中維持給藥時，BIS 可作參考，應(yīng)結(jié)合患者生命體征判斷，較年輕人適當(dāng)減少劑量，避免延長拔管時間。

老年患者術(shù)后易出現(xiàn)譫妄，相比右美托咪定，瑞馬唑侖可更早達(dá)到鎮(zhèn)靜目標(biāo)，鎮(zhèn)靜更可控，但需警惕劑量依賴性的過度鎮(zhèn)靜和延遲精神錯亂緩解的風(fēng)險，從較低劑量[0.1 mg/（kg·h）]開始滴注更安全。

3.4.2 心臟外科手術(shù) 瑞馬唑侖對血流動力學(xué)指標(biāo)沒有明顯影響，也無明顯心肌抑制作用，比較適用于心臟手術(shù)麻醉誘導(dǎo)和維持[37]。瑞馬唑侖在心臟瓣膜置換術(shù)患者麻醉誘導(dǎo)期間是安全有效的[38]，也可作為誘導(dǎo)藥與適時推注血管加壓藥一起用于老年嚴(yán)重主動脈瓣狹窄患者[39-40]。

3.4.3 其他特殊手術(shù) 瑞馬唑侖已經(jīng)安全有效用于下列特殊手術(shù)患者[32，41-45]：清醒開顱手術(shù)患者，功能性脊柱側(cè)彎手術(shù)患者，強直性肌營養(yǎng)不良患者，內(nèi)鏡下曲張靜脈結(jié)扎術(shù)的肝硬化患者，以肥胖、糖尿病、心肌病和肝功能障礙為特征的罕見遺傳性疾病患者，包括患有杜氏肌營養(yǎng)不良癥患兒手術(shù)的全麻等。

4 不良反應(yīng)及其防治

臨床使用瑞馬唑侖需要關(guān)注的不良反應(yīng)主要有低血壓和呼吸抑制，用藥期間需嚴(yán)密監(jiān)測。如發(fā)生低血壓，可根據(jù)臨床實際情況給予升壓藥物；如發(fā)生呼吸抑制可常規(guī)給予吸氧、抬下頜等措施，多數(shù)患者在短時間內(nèi)可緩解，少數(shù)患者需要呼吸支持治療。瑞馬唑侖作為苯二氮類藥物是否對老年患者術(shù)后認(rèn)知功能產(chǎn)生影響尚處于研究階段。此外，有文獻(xiàn)報道瑞馬唑侖可引起嚴(yán)重但罕見的過敏反應(yīng)，甚至循環(huán)衰竭，需要予以重視，可按照過敏反應(yīng)的治療原則給予支持治療[46]。瑞馬唑侖應(yīng)用于無痛診療過程中的鎮(zhèn)靜，應(yīng)該由具有氣道管理經(jīng)驗的醫(yī)生實施并密切監(jiān)護(hù)，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，必要時緊急救治。

氟馬西尼可逆轉(zhuǎn)瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜作用，推薦氟馬西尼0.2 mg 作為初始藥量，在15 s 內(nèi)緩慢注射，以避免可能出現(xiàn)的不良事件（高血壓、心動過速和焦慮）。如果使用初始藥量60 s 后患者仍未達(dá)到所需的意識水平，則可以注射第2 劑0.2 mg，并以60 s 的間隔重復(fù)，但最多4 次，最大總藥量為1 mg。氟馬西尼對苯二氮類的作用機制僅基于競爭性拮抗作用，隨著血漿氟馬西尼濃度的降低，瑞馬唑侖的催眠作用可能會重新出現(xiàn)。

有報道患者使用瑞馬唑侖后難以實現(xiàn)明確的意識喪失[47]，手部手術(shù)全麻誘導(dǎo)期間出現(xiàn)過敏反應(yīng)[26]，心臟手術(shù)麻醉誘導(dǎo)期間發(fā)生意外心動過速和高血壓[27]。瑞馬唑侖的溶解度在pH＞4.0 時降低，因此包裝說明書中明確不應(yīng)溶解于堿性溶液。有報道醋酸林格液聯(lián)合瑞馬唑侖導(dǎo)致靜脈管路阻塞1 例[48]，建議使用較低的瑞馬唑侖濃度和較快的林格液注入速率，以防止沉淀物的形成。未來關(guān)于與伴隨麻醉藥藥理相互作用、新型藥、特殊人群安全性、腦電波（electroencephalogram，EEG）變化的特征、用于麻醉誘導(dǎo)推注給藥速度、術(shù)后惡心、嘔吐、術(shù)后認(rèn)知功能障礙和成本效益分析的試驗，將對于全面認(rèn)識瑞馬唑侖的藥理作用至關(guān)重要。

5 使用時注意事項

5.1 使用時藥物相互作用 瑞馬唑侖與其他麻醉劑、鎮(zhèn)靜催眠藥物合并使用時會產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，應(yīng)減少藥物劑量。瑞馬唑侖在體內(nèi)經(jīng)非特異性酯酶代謝，原形藥物及主要代謝產(chǎn)物均不是CYP450 酶的底物，因此瑞馬唑侖與經(jīng)CYP450 酶代謝的藥物發(fā)生相互作用的可能性很小。有研究報道維生素D 受體的基因多態(tài)性可能會影響瑞馬唑侖的藥代動力學(xué)。

5.3 慎用 循環(huán)呼吸功能受損、循環(huán)容量不足、肺功能嚴(yán)重?fù)p害、慢性腎衰竭、慢性肝損害或衰弱的患者應(yīng)慎用本品。既往病史中已知有嚴(yán)重心絞痛發(fā)作、心律失常的患者應(yīng)慎用本品。

患者使用本藥可能引起頭暈、頭痛，并可能影響反應(yīng)能力，尤其用藥后短期內(nèi)進(jìn)行技能性工作（如駕駛和操作機械）的能力可能受到影響，長期酗酒及吸毒人群慎用本品。本品具有與咪達(dá)唑侖相似的濫用可能。臨床使用中應(yīng)警惕。

6 小結(jié)

瑞馬唑侖臨床使用具有起效快、清除快，對呼吸循環(huán)抑制輕微，代謝不依賴肝腎，長時間使用不易蓄積，同時具有特異性拮抗劑等特點，使其在各類手術(shù)室外麻醉鎮(zhèn)靜、手術(shù)室內(nèi)全麻、ICU 患者鎮(zhèn)靜及局麻輔助鎮(zhèn)靜等領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景。瑞馬唑侖臨床使用仍有一些需要關(guān)注問題，比如麻醉深度與BIS 值的相關(guān)性及適宜的麻醉深度監(jiān)測指標(biāo)的選定、在臨床長期給藥后藥代動力學(xué)特征、在特殊患者的臨床應(yīng)用、全麻對預(yù)后的影響等方面有待進(jìn)一步研究及探討，從而為瑞馬唑侖在臨床更加安全合理的使用提供依據(jù)。