預(yù)測胎兒生長受限相關(guān)因子的研究進(jìn)展

毛冰昆 吳雪 姜亞倩 盧克新

[摘要]胎兒生長受限（FGR）是產(chǎn)科常見并發(fā)癥，其病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，常為多種因素共同作用的結(jié)果，可導(dǎo)致多種不良妊娠結(jié)局，包括胎兒宮內(nèi)窘迫、胎死宮內(nèi)、低出生體重兒、早產(chǎn)、新生兒窒息等，還可引起兒童體格、智力發(fā)育異常及成年后的代謝綜合征、心血管疾病、糖尿病等。因妊娠期不易對其做出診斷，多為產(chǎn)后確診。為早診斷、早干預(yù)，改善FGR預(yù)后，降低母胎不良結(jié)局，近年來有不少研究傾向于對FGR的預(yù)測，尤其是胎盤及母體血清中相關(guān)因子的異常表達(dá)，相關(guān)因子主要包括血管內(nèi)皮生長因子、胎盤生長因子、胰島素樣生長因子、妊娠相關(guān)血漿蛋白A、血管生成素以及基質(zhì)金屬蛋白酶-9，本文對具有該疾病預(yù)測作用的相關(guān)因子進(jìn)行歸納綜述。

[關(guān)鍵詞]胎兒生長受限;預(yù)測作用;相關(guān)因子;妊娠

[中圖分類號]R714.5

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）11-0072-04

胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）也稱宮內(nèi)生長受限，是妊娠常見并發(fā)癥之一，指多種因素影響導(dǎo)致胎兒應(yīng)有的生長潛力受損，診斷標(biāo)準(zhǔn)為估計(jì)胎兒體重小于對應(yīng)孕齡體重第10百分位數(shù)或低于其平均體重兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[1]。FGR發(fā)病率為6.39%，病死率達(dá)正常圍生兒的4～6倍，占我國圍生兒病死總數(shù)的42.3%[2]。母體、胎兒、胎盤及臍帶等多種因素均可引起FGR，其中40%的FGR病因不明，稱為特發(fā)性宮內(nèi)生長受限[3]，F(xiàn)GR病因復(fù)雜，但發(fā)病共同途徑為胎盤血流灌注異常導(dǎo)致胎兒所需營養(yǎng)物質(zhì)缺乏[4]。FGR可引起多種母嬰不良結(jié)局，不僅包括胎兒宮內(nèi)窘迫、胎死宮內(nèi)、低出生體重兒、早產(chǎn)、新生兒重度窒息等，還可引起兒童智力發(fā)育異常及成年后代謝綜合征、心血管疾病[4]。因此盡早預(yù)測FGR，及時(shí)干預(yù)，適時(shí)、適式終止妊娠，可降低圍生兒發(fā)病率。本文就目前國內(nèi)外對FGR具有預(yù)測作用相關(guān)因子的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為該疾病的預(yù)防提供理論依據(jù)。

1血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）

VEGF是二硫鍵構(gòu)成的糖蛋白二聚體[5]，是一種高效促有絲分裂因子，可特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞刺激新血管生成，并且維持血管壁的完整性和通透性[6]，主要分布于細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和合體滋養(yǎng)細(xì)胞，通過特異性膜受體介導(dǎo)發(fā)揮效應(yīng)[7]。血管發(fā)生和血管化是構(gòu)成胎盤血管網(wǎng)的基礎(chǔ)，VEGF通過旁分泌作用于胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生、分化、浸潤，在整個(gè)孕期均有較高表達(dá)[8]。VEGF與子宮螺旋小動脈重塑有密切聯(lián)系，其與滋養(yǎng)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，刺激血管形成，維持滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力，將螺旋小動脈變成高排低阻的血管[9]。同時(shí)，VEGF還影響NO等多種血管舒張因子的分泌，刺激前列腺素釋放，使血管通透性增強(qiáng)[10]。陳忠等[11]對60例孕婦的研究表明，F(xiàn)GR組肘靜脈、羊水、臍靜脈中VEGF表達(dá)明顯低于正常組。可見，VEGF表達(dá)下降，會使胎盤血管生成減少，胎兒胎盤網(wǎng)循環(huán)阻力增加，母胎物質(zhì)交換障礙，新生兒出生體重下降。

2胎盤生長因子（placenta growth factor，PLGF）

PLGF是一種同二聚體分泌型糖蛋白，是VEGF家族成員之一[12]，主要在胎盤組織中表達(dá)，與VEGF具有高度同源性，通過與其特異性受體VEGFR-1結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用[13]。一方面通過自分泌作用促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、侵襲及分化，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生、激活以及抑制其凋亡;另一方面通過旁分泌調(diào)節(jié)胎盤微血管形成及子宮螺旋動脈重塑，還可協(xié)同VEGF，增強(qiáng)血管通透性，促進(jìn)胎盤部位血管生成[5]。正常妊娠過程中，PLGF隨著孕周的增加而增加，達(dá)到峰值后繼而下降。FGR發(fā)生時(shí)，胎盤絨毛細(xì)胞發(fā)育異常，滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤不良，合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成及分泌PLGF能力減退。PLGF分泌水平降低時(shí)，會影響絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞生成及內(nèi)皮細(xì)胞增生，導(dǎo)致新生血管形成減少，使絨毛血管數(shù)量減低，管腔變窄，胎盤血流量減少，影響母胎物質(zhì)交換，進(jìn)而導(dǎo)致FGR[12，14]。Szukierwicz等[15]研究表明，F(xiàn)GR組胎盤血管中PLGF濃度明顯低于正常組，導(dǎo)致胎盤血管阻力增加，從而影響胎盤灌注。劉兆敏等[16]對326例孕婦進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PLGF在FGR組三個(gè)時(shí)期表達(dá)水平均顯著低于正常妊娠組。因此，可以通過孕期檢測母血中PLGF濃度間接評估胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育是否符合孕周情況。

3胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors，IGF）

IGF是一種與胰島素結(jié)構(gòu)類似的多肽激素，是胚胎時(shí)期重要的生長發(fā)育激素之一[17]，與IGF結(jié)合蛋白（IGFBP）結(jié)合后可促進(jìn)有絲分裂和肽的合成，具有促進(jìn)糖類、蛋白質(zhì)和脂肪的合成作用以及抑制蛋白質(zhì)、脂肪的降解作用[18]。IGF包括IGFI和IGFII，IGFI可促進(jìn)胎盤基底膜滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)母胎營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)[19]，可影響胎盤運(yùn)輸葡萄糖和氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)，與胎兒葡萄糖供應(yīng)調(diào)節(jié)呈正相關(guān);也可使胎兒大腦少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多，促進(jìn)神經(jīng)元生長[20]。IGFII主要促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、合成及代謝，與著床前胚胎的發(fā)育、滋養(yǎng)細(xì)胞侵入母體蛻膜密切相關(guān)[21]。張培蓮等[22]對50例孕婦的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GR組母體及臍帶血血清中IGFI、IGFII水平均低于正常組，且FGR組新生兒出生體重及胎盤的重量也低于正常組?？梢娞ケP組織IGF水平高低可影響胎兒及胎盤生長發(fā)育，IGF水平降低是FGR的危險(xiǎn)因素。

4妊娠相關(guān)血漿蛋白-A（PAPP-A）

PAPP-A是由胎盤及蛻膜組織產(chǎn)生的具有胰島素樣生長因子作用的大分子糖蛋白[23]，對配子的發(fā)育、受精卵著床、早期胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤及胚胎生長發(fā)育作用顯著，于孕早期即可在母體血清中檢測到，主要用于21-三體、18-三體的產(chǎn)前篩查。PAPP-A作為IGFBP4的蛋白酶，能增加IGF的生物利用度，調(diào)節(jié)葡萄糖和氨基酸于胎盤中的轉(zhuǎn)運(yùn)，刺激細(xì)胞生長[24]。胎兒生長受限時(shí)，胎盤浸潤不足，血液供應(yīng)較少，胎盤功能低下呈缺氧狀態(tài)，分泌PAPP-A的水平降低，從而血清中缺乏足夠的IGF與胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞受體結(jié)合，使胎盤及胎兒生長發(fā)育能力降低[25]。嚴(yán)東琴等[26]對173例孕婦進(jìn)行回顧性研究，F(xiàn)GR組孕婦PAPP-A水平低于對照組，且PAPP-A預(yù)測FGR的靈敏度為82.2%，特異度為56.6%，表明PAPP-A預(yù)測該疾病價(jià)值較高，孕期監(jiān)測PAPP-A，可提高FGR診療。

5血管生成素（angiopoietin，Angs）

Angs是新近發(fā)現(xiàn)的可調(diào)節(jié)血管發(fā)生的促血管生成因子家族，Ang-1、Ang-2是其家族中的重要成員[27]。母嬰主要通過胎盤組織進(jìn)行物質(zhì)交換，胎盤血管網(wǎng)的形成對維持妊娠至關(guān)重要。血管生成是胎盤血管網(wǎng)形成的關(guān)鍵，促血管生成因子與抗血管生成因子之間的表達(dá)失調(diào)會導(dǎo)致胎盤血管網(wǎng)形成異常，VEGF/Fit-1和Ang/Tie-2兩條途徑共同參與其調(diào)節(jié)[28]。Ang-1與Tie-2結(jié)合后能激活受體并促進(jìn)其磷酸化，有利于維持胎盤血管的穩(wěn)定;Ang-2與Tie-2結(jié)合后能阻斷Ang-1維持血管穩(wěn)定的作用，使內(nèi)皮細(xì)胞浸潤、遷移能力增強(qiáng)，促進(jìn)胎盤血管生成[27]。有學(xué)者對FGR動物模型進(jìn)行研究，結(jié)果顯示Ang-1、Ang-2在整個(gè)孕期均有表達(dá)，其不同妊娠時(shí)期表達(dá)水平的變化提示Ang-1、Ang-2不僅參與了FGR的發(fā)生，還參與了其病理過程的發(fā)展[29]。程國梅等[30]對60例孕婦進(jìn)行研究，F(xiàn)GR組母血、臍血及胎盤組織中Ang-2表達(dá)低于正常組，推測Ang-2在胎盤發(fā)育中起重要調(diào)節(jié)作用。Angs表達(dá)的下降會導(dǎo)致胎盤各級絨毛及血管發(fā)育不良，與FGR發(fā)病密切相關(guān)。

6基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的唯一有效的活性依賴于鋅離子的金屬蛋白酶，能夠使細(xì)胞外基質(zhì)中的生物大分子降解[31]，MMP-9是其家族中的一員，屬明膠酶類，在妊娠初期可降解子宮內(nèi)膜，促使滋養(yǎng)細(xì)胞植入，使滋養(yǎng)細(xì)胞沿螺旋動脈侵襲、浸潤，血管肌層被纖維蛋白物質(zhì)替代，血管擴(kuò)張，低阻力動脈系統(tǒng)形成。滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲、浸潤需蛋白水解酶對細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行降解[32]。有學(xué)者對FGR及正常孕婦胎盤組織MMP-9進(jìn)行研究，結(jié)果顯示存在病理改變的胎盤組織中MMP-9水平明顯低于正常孕婦組，提示MMP-9水平降低與胎兒生長受限的胎盤病理改變相關(guān)[32]。MMP-9表達(dá)降低會導(dǎo)致子宮肌層浸潤異常，胎盤著床過淺，從而導(dǎo)致胎盤組織缺血缺氧，與FGR的發(fā)生密切相關(guān)。

綜上所述，F(xiàn)GR是導(dǎo)致圍生兒病死和遠(yuǎn)期各種不良結(jié)局的主要原因，目前主要治療方法為營養(yǎng)支持、改善胎盤微循環(huán)及降低母體高凝狀態(tài)，必要時(shí)需以合適分娩方式終止妊娠。近年來關(guān)于FGR預(yù)測作用的研究逐漸開展，希望未來在臨床上可將上述相關(guān)因子作為預(yù)測該疾病的指標(biāo)，為FGR的預(yù)防及治療提供一條新途徑。

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（收稿日期：2021-12-09）