癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒血清載脂蛋白A2 免疫球蛋白A和腺苷脫氨酶的表達及意義

韓玉娟 鄧 劼

1）青海省婦女兒童醫(yī)院，青海西寧 810000 2）北京兒童醫(yī)院，北京 100045

癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）是最嚴重的癲癇發(fā)作形式［1］。SE 可發(fā)生于任何年齡段，SE 對兒童的影響最大，可能影響兒童神經(jīng)發(fā)育與成熟，進而對其生活及學習造成不良影響［2］，迅速終止癲癇發(fā)作是改善患者預后最重要的前提。尋找可靠指標有效預測SE 患兒預后在臨床中具有重要的意義。血清載脂蛋白A2（apolipoprotein A2，APOA2）是高密度脂蛋白的載脂蛋白，功能十分廣泛，不僅參與血脂代謝，還有促進炎癥反應與胰島素抵抗等作用［3］。近年來越來越多的證據(jù)顯示，APOA2與老年性癡呆、認知障礙等神經(jīng)功能障礙性疾病密切相關(guān)［4］。免疫功能與癲癇之間存在密切的聯(lián)系，有研究［5］顯示，免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）水平下降將削弱呼吸道與消化道的屏障作用，導致大量未經(jīng)處理的蛋白進入機體，誘導自身免疫性反應或抗腦抗體的產(chǎn)生，進而導致癲癇發(fā)作。此外，腺苷增多是終止癲癇活動的重要病理機制之一，而腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）的作用底物為腺苷，ADA 活性高將大量消耗腺苷，ADA 也與癲癇存在密切聯(lián)系［6］。本研究探討血清APOA2、IgA 以及ADA 與癲癇之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入青海省婦女兒童醫(yī)院2018-01—2020-10 收治的87 例SE 患兒（SE 組），其中男45 例，女42例，年齡3～12（5.79±1.03）歲。同期行常規(guī)體格檢查的50例同齡健康兒童為健康對照組，其中男23例，女27例，年齡3～13（5.93±1.14）歲。

納入標準：（1）符合《精神病學》（2001 年天津科技翻譯出版公司）中SE 相關(guān)診斷標準：癲癇持續(xù)發(fā)作之間意識尚未完全恢復又頻繁再發(fā)，或癲癇發(fā)作持續(xù)30 min 以上未自行停止；（2）患兒接受規(guī)范SE治療；（3）規(guī)范SE 治療前均采集外周靜脈血6 mL 用于檢測血清APOA2、IgA 以及ADA 水平；（4）臨床及預后資料完整。

排除標準：（1）嚴重腦干損傷引起的去皮質(zhì)強直狀態(tài)者；（2）假性發(fā)作性持續(xù)狀態(tài)、過度換氣以及短暫性腦缺血發(fā)作者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患兒入院后接受規(guī)范SE 治療，根據(jù)患兒臨床發(fā)作類型選擇不同的驚厥控制藥物，盡快終止驚厥發(fā)作，根據(jù)患兒不同的癲癇發(fā)作類型采用抗癲癇藥物（AEDs）防止癲癇再次發(fā)作，同時進行相關(guān)對癥支持治療。

1.2.2 血清APOA2、IgA以及ADA水平檢測：患兒入院后實施規(guī)范治療前采集空腹外周靜脈血6 mL，3 000 r/min快速離心，分離上層血清，置于—80 ℃冰箱待用。采用免疫透射比濁法檢測APOA2 水平，檢測儀器為美國Beckman 700生化自動分析儀；乳膠增強免疫比濁法檢測血清IgA 水平，檢測儀器為日立7170A 全自動生化分析儀；酶動力學檢測血清ADA活性，檢測儀器為美國貝克曼LX20全自動生化分析儀，試劑盒均購自北京利德曼生化公司。

1.3 分組及定義（1）根據(jù)發(fā)作類型將SE組患兒分為全身驚厥持續(xù)狀態(tài)（generalized convulsive status epilepticus，GCSE）與非驚厥性持續(xù)狀態(tài)（nonconvulsive status epilepticus，NCSE），其中GCSE患兒為全身驚厥發(fā)作，在兩次發(fā)作期間意識障礙未完全恢復，或長時間的全身性驚厥發(fā)作，臨床容易診斷。NCSE患兒以意識障礙以及神經(jīng)行為異常為主的臨床發(fā)作，其表現(xiàn)形式多樣，但多明顯抽搐表現(xiàn)，易被忽視。（2）根據(jù)病因?qū)E組患兒分為癥狀性SE組與原發(fā)性SE組，其中癥狀性包括感染、突然停藥、藥物減量不當、過度勞累等原因引起的SE。（3）按照SE 持續(xù)時間將患兒分為持續(xù)時間≤60 min 組與＞60 min 組。（4）根據(jù)控制時間將患兒分為≤30 min 組與＞30 min 組。（5）隨訪1 a，根據(jù)預后將患兒分為死亡組、后遺癥組以及預后良好組，其中死亡組患兒因治療無效死亡，后遺癥組患兒經(jīng)治療后依舊有癲癇發(fā)作或其他后遺癥，預后良好組患兒隨訪期間無癲癇發(fā)作或后遺癥。

1.4 觀察指標分別比較不同發(fā)作類型、有無病因、SE 持續(xù)時間、治療效果及預后SE 患兒血清APOA2、IgA 以及ADA 水平，分析血清APOA2、IgA 以及ADA水平與SE患兒臨床特征及預后之間的關(guān)系。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料均使用均數(shù)±標準差（±s）表示，計量資料組間比較使用t 檢驗，2 組比較采用配對t 檢驗，應用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析評估指標的靈敏度和特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 SE 組與健康對照組血清APOA2、IgA 以及ADA 水平比較與健康對照組比較，SE 組血清APOA2水平降低，ADA水平升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；2組血清IgA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 SE組與健康對照組血清APOA2、IgA以及ADA水平比較 （±s）Table 1 Comparison of serum APOA2，IgA and ADA levels between SE children and healthy controls （±s）

表1 SE組與健康對照組血清APOA2、IgA以及ADA水平比較 （±s）Table 1 Comparison of serum APOA2，IgA and ADA levels between SE children and healthy controls （±s）

組別SE組健康對照組t值P值n 87 50 APOA2/（g/L）0.23±0.05 0.33±0.07 9.705＜0.001 IgA/（g/L）2.38±0.42 2.46±0.37 1.120 0.265 ADA/（U/L）13.55±2.67 5.69±1.49 19.153＜0.001

2.2 不同發(fā)作類型SE 患兒血清APOA2、IgA 以及ADA 水平比較GCSE 及NCSE 患兒血清APOA2、IgA 以及ADA 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 不同發(fā)作類型SE患兒血清APOA2、IgA以及ADA水平比較 （±s）Table 2 Comparison of serum APOA2，IgA and ADA levels in SE children with different seizure types （±s）

表2 不同發(fā)作類型SE患兒血清APOA2、IgA以及ADA水平比較 （±s）Table 2 Comparison of serum APOA2，IgA and ADA levels in SE children with different seizure types （±s）

組別GCSE NCSE t值P值n 50 37 APOA2/（g/L）0.23±0.07 0.24±0.05 0.740 0.461 IgA/（g/L）2.41±0.37 2.34±0.42 0.824 0.413 ADA/（U/L）13.61±2.69 13.46±2.39 0.269 0.788

2.3 原發(fā)性與癥狀性SE 患兒血清APOA2、IgA 以及ADA 水平比較原發(fā)性SE 患兒血清IgA 水平高于癥狀性患兒，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；2 組血清APOA2水平以及ADA活性比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 原發(fā)性與癥狀性SE患兒血清APOA2、IgA以及ADA水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum APOA2，IgA and ADA levels in children with primary and symptomatic SE （±s）

表3 原發(fā)性與癥狀性SE患兒血清APOA2、IgA以及ADA水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum APOA2，IgA and ADA levels in children with primary and symptomatic SE （±s）

組別癥狀性原發(fā)性t值P值n 70 17 APOA2/（g/L）0.24±0.07 0.21±0.05 1.664 0.100 IgA/（g/L）2.45±0.63 2.11±0.51 2.064 0.042 ADA/（U/L）13.50±3.37 13.74±4.03 0.253 0.801

2.4 不同SE 持續(xù)時間患兒血清APOA2、IgA 以及ADA 水平比較發(fā)作持續(xù)時間＞60 min 患兒血清APOA2 及IgA 水平均低于發(fā)作持續(xù)時間≤60 min 患兒，ADA水平高于發(fā)作持續(xù)時間≤60 min者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 不同SE持續(xù)時間患兒血清APOA2、IgA以及ADA水平比較 （±s）Table 4 Comparison of serum APOA2，IgA and ADA levels in children with different SE durations （±s）

表4 不同SE持續(xù)時間患兒血清APOA2、IgA以及ADA水平比較 （±s）Table 4 Comparison of serum APOA2，IgA and ADA levels in children with different SE durations （±s）

組別發(fā)作持續(xù)時間≤60 min發(fā)作持續(xù)時間＞60 min t值P值n 49 APOA2/（g/L）0.26±0.08 IgA/（g/L）2.46±0.34 ADA/（U/L）12.03±2.89 38 0.20±0.04 4.228＜0.001 2.28±0.25 2.738 0.008 15.51±3.11 5.388＜0.001

2.5 不同控制時間SE 患兒血清APOA2、IgA 以及ADA 水平比較控制時間＞30 min 患兒血清APOA2 及IgA 水平均低于控制時間≤30 min 患兒，ADA 水平高于控制時間≤30 min 者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 不同控制時間SE患兒血清APOA2、IgA以及ADA水平比較 （±s）Table 5 Comparison of serum APOA2，IgA and ADA levels in children with SE at different control times （±s）

表5 不同控制時間SE患兒血清APOA2、IgA以及ADA水平比較 （±s）Table 5 Comparison of serum APOA2，IgA and ADA levels in children with SE at different control times （±s）

組別控制時間≤30 min控制時間＞30 min t值P值n 60 27 APOA2/（g/L）0.25±0.07 0.19±0.04 4.151＜0.001 IgA/（g/L）2.48±0.63 2.16±0.41 2.415 0.018 ADA/（U/L）12.53±2.46 15.81±3.02 5.353＜0.001

2.6 不同預后SE 患兒血清APOA2、IgA 以及ADA水平比較不同預后患兒血清APOA2、IgA 以及ADA水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中預后良好組以及后遺癥組血清APOA2及IgA水平均高于死亡組，ADA活性均低于死亡組，且預后良好組血清APOA2 及IgA 水平高于后遺癥組，ADA 水平低于后遺癥組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表6。

表6 不同預后SE患兒血清APOA2、IgA以及ADA水平比較 （±s）Table 6 Comparison of serum APOA2，IgA and ADA levels in SE children with different prognosis （±s）

表6 不同預后SE患兒血清APOA2、IgA以及ADA水平比較 （±s）Table 6 Comparison of serum APOA2，IgA and ADA levels in SE children with different prognosis （±s）

注：與死亡組比較，aP＜0.05，與后遺癥組比較，bP＜0.05

組別死亡組后遺癥組預后良好組F值P值A(chǔ)DA/（U/L）23.54±2.68 17.34±3.14a 10.69±2.11ab 181.567＜0.001 n92 0 58 APOA2/（g/L）0.11±0.02 0.14±0.03a 0.28±0.08ab 101.045＜0.001 IgA/（g/L）1.86±0.39 2.13±0.46a 2.55±0.51ab 18.315＜0.001

2.7 血清APOA2、IgA 及ADA 預測SE 患兒預后的價值將死亡與存在后遺癥患兒歸為預后不良組，繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，血清APOA2［AUC=0.750，95% CI（0.644～0.876）］、ADA［AUC=0.803，95% CI（0.700～0.907）］在預測SE 預后不良中均具有良好效能，IgA 在預測SE 患兒預后中具有一定效能［AUC=0.708，95%CI（0.582～0.834）］，而三者聯(lián)合可有效提高各指標單獨應用的效能［AUC=0.902，95% CI（0.789～0.985）］。見表7，圖1。

圖1 血清APOA2、IgA以及ADA預測SE患兒預后的ROC曲線Figure 1 ROC curve of serum APOA2，IgA and ADA predicting the prognosis of SE children

表7 血清APOA2、IgA及ADA預測SE患兒預后的效能Table 7 Efficacy of serum APOA2，IgA and ADA in predicting the prognosis of children with SE

3 討論

SE指癲癇一次發(fā)作時間持續(xù)30 min以上或頻繁發(fā)作持續(xù)30 min以上，發(fā)作期間意識不能恢復，是最嚴重的神經(jīng)病癥［7-9］。SE在兒童中的發(fā)病率高，且低齡兒童患病率更高。對于兒童而言，SE 可能嚴重損傷腦神經(jīng)元，進而影響患兒日后成長。盡早使用不良反應小的藥物終止癲癇發(fā)作，是保護腦神經(jīng)、改善患兒預后的重要前提［10-12］。同時，積極篩選可靠的血清指標用于預測SE患兒預后在臨床中同樣重要。

APOA2 是血漿血脂蛋白的重要組成成分，在脂質(zhì)代謝及脂蛋白形成中發(fā)揮重要作用，其負責將膽固醇運輸至肝臟，是高密度脂蛋白（high density liptein，HDL）的關(guān)鍵成分。近年來，有學者發(fā)現(xiàn)老年阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）患者血清APOA2水平明顯下降，表明APOA2水平下降可加速認知障礙的進展［13-16］。本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組兒童相比，SE 患兒血清APOA2 水平明顯下降，提示APOA2可能與SE之間也存在密切聯(lián)系。

隨著臨床對癲癇及SE相關(guān)研究的不斷深入，免疫因素與癲癇之間的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注。IgA不僅能介導吞噬作用，還是機體黏膜防御系統(tǒng)的主要成分，能抑制微生物在呼吸道或消化道上皮附著，充當屏障作用［17-18］。而IgA濃度下降可能導致外界有害微生物進入機體，誘導自身免疫性反應，當產(chǎn)生抗腦抗體后，即可誘導癲癇發(fā)作［19-21］。本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，SE患兒血清IgA水平并無明顯下降，但原發(fā)性SE 患兒血清IgA 水平明顯低于正常水平，說明血清IgA 水平下降更易表現(xiàn)在原發(fā)性SE患兒身上，而服藥不當、感染引起的SE患兒IgA水平基本維持正常。

ADA 是調(diào)節(jié)腺苷水平的酶物質(zhì)，而腺苷是終止驚厥的重要物質(zhì)［22-23］。本研究發(fā)現(xiàn)，SE 患兒血清ADA活性明顯高于健康對照組，說明ADA大量消耗腺苷，導致驚厥持續(xù)［24］。SE 按照發(fā)作時癥狀分為GCSE 與NCSE，本研究中大多數(shù)患兒處于GCSE，其臨床表現(xiàn)明顯，易于診斷，而NCSE 多以意識障礙為主，漏診率高。按發(fā)病原因又可分為癥狀性與原發(fā)性，癥狀性SE多由感染、突然停藥、藥物減量不當所致，本研究中SE患兒多為癥狀性質(zhì)。比較不同發(fā)作類型及不同病因患兒血清AOPA2、IgA 以及ADA 水平發(fā)現(xiàn)，除原發(fā)性患兒血清IgA水平明顯低于癥狀性患兒外，其余亞組血清AOPA2、IgA以及ADA之間差異均無統(tǒng)計學意義。SE狀態(tài)持續(xù)時間以及控制時間直接關(guān)乎患兒預后，持續(xù)發(fā)作時間及控制時間越短，患兒預后越好，反之則越差［25-30］。本研究分別以SE持續(xù)發(fā)作60 min、控制時間30 min作為臨界點對患兒進行分組，比較不同亞組患兒血清APOA2、IgA 以及ADA 水平發(fā)現(xiàn)，發(fā)作持續(xù)時間＞60 min 患兒血清APOA2 及IgA 水平均低于發(fā)作持續(xù)時間≤60 min 患兒，ADA水平高于發(fā)作持續(xù)時間＞60 min者，控制時間＞30 min患兒血清APOA2及IgA水平均低于控制時間≤30 min 患兒，ADA 水平高于控制時間＞30 min者。而后隨訪1 a，根據(jù)患兒預后分為死亡組、后遺癥以及預后良好組，死亡組患兒血清APOA2 以及IgA水平均最低，ADA 水平最高，而預后良好組血清APOA2及IgA水平最高，ADA水平最低，后遺癥組以上指標水平居中。以上研究提示，血清APOA2、IgA以及ADA水平與患兒預后之間存在密切的聯(lián)系。繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清APOA2、IgA以及ADA在判斷SE患兒預后中均具有一定的效能，其中ADA效能最高，IgA最低，APOA2居中，且三指標聯(lián)合應用可有效提高患兒預后的預測效果。

SE患兒血清APOA2水平異常降低，ADA活性異常升高，原發(fā)性SE患兒血清IgA水平明顯下降，三指標與患兒SE持續(xù)時間、癥狀控制時間以及預后存在一定的聯(lián)系，并在判斷患兒不良預后中具有一定的價值，可成為SE患兒預后評估的潛在指標。本研究樣本量較小，且受限于試驗條件，并未對以上指標在SE中的具體作用機制進行研究，存在一定的不足。