神經(jīng)調(diào)控技術(shù)治療失眠的研究進(jìn)展

程 方 席春華

合肥市第一人民醫(yī)院，安徽合肥 230061

睡眠是生命的需要，好的睡眠往往意味著高質(zhì)量的生命活動(dòng)，關(guān)于睡眠在不同人群中的研究越來越成為學(xué)界的熱點(diǎn)［1］。失眠是以入睡和（或）睡眠維持困難所致的睡眠質(zhì)量或數(shù)量達(dá)不到正常生理需求而影響日間社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)，是最常見的睡眠障礙性疾病。在現(xiàn)有的研究中失眠被認(rèn)為是由認(rèn)知行為和神經(jīng)生理過程的分級(jí)作用引起的，并且已經(jīng)提出了一系列模型來解釋其病因［2］。失眠主要影響覺醒、情緒和認(rèn)知系統(tǒng)，不可避免的影響個(gè)體的注意力，學(xué)習(xí)和工作記憶。失眠問題影響我國(guó)6%～10%的人口［3］，青少年失眠會(huì)增加抑郁和自殺的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重危害青少年的健康成長(zhǎng)。失眠與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加和白質(zhì)完整性降低有關(guān)［2］。最新調(diào)查顯示失眠與患心臟病、高血壓、心肌梗死、卒中、癡呆、癌癥、疼痛、交通安全等有關(guān)［4-11］。藥物治療目前仍是治療失眠的主要途徑［12］。臨床上常用的鎮(zhèn)靜和催眠藥物是苯二氮卓受體拮抗劑，其特點(diǎn)是易吸收見效快，但也有不良反應(yīng)，包括成癮性、認(rèn)知功能下降，特別是對(duì)老年人而言可以增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)［13］。在非藥物治療方面，失眠的認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy for Insomnia，CBT-I）仍然是治療失眠的首要方法，包括睡眠衛(wèi)生、刺激控制、睡眠限制、認(rèn)知治療和放松訓(xùn)練［14-15］。但因?yàn)橹委煄煹南∪焙桶嘿F的費(fèi)用使其實(shí)用性降低［16］。使用有效性和安全性高的方法治療失眠非常重要。失眠神經(jīng)調(diào)控技術(shù)已被眾多實(shí)驗(yàn)證明在治療失眠方面擁有較高的有效性和安全性。本文分別對(duì)經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）、經(jīng)顱電刺激（transcranial electrical stimulation，TES）和針灸治療失眠的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 經(jīng)顱磁刺激

TMS是一種無創(chuàng)、簡(jiǎn)單、安全的治療多種精神障礙的方法，也是評(píng)估人類皮層內(nèi)抑制和興奮回路的一個(gè)有價(jià)值的工具，現(xiàn)有研究表明，TMS將用于對(duì)失眠患者的神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)化學(xué)研究［17］。其作用原理是脈沖發(fā)生器快速產(chǎn)生的強(qiáng)電流及其電流的快速改變被應(yīng)用于特定的人工區(qū)域，因此，線圈中的電流通過頭蓋骨產(chǎn)生的強(qiáng)大磁場(chǎng)會(huì)在頭蓋骨內(nèi)部產(chǎn)生電流，對(duì)神經(jīng)元或其軸突產(chǎn)生影響［18］。根據(jù)TMS 刺激脈沖不同，可以將TMS 分為三種刺激模式：?jiǎn)蚊}沖TMS、雙脈沖TMS 以及重復(fù)性TMS（repetitive TMS，rTMS）。其中rTMS 分為高頻和低頻兩種形式。

rTMS 被用于各種疾病的治療包括不寧腿綜合征，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等［19］。SUN 等［20］研究表明，rTMS 可以通過增加慢波睡眠和快速眼動(dòng)睡眠來改善睡眠質(zhì)量，并且發(fā)現(xiàn)rTMS是一種安全有效的失眠治療方法。rTMS 誘導(dǎo)皮層神經(jīng)元的超極化，降低相應(yīng)皮層的代謝和興奮性，從而起到改善睡眠的作用［19］。經(jīng)rTMS治療后，血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、γ-氨基丁酸濃度顯著升高；運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的振幅明顯減?。?1］。心肺耦合試驗(yàn)的總睡眠時(shí)間較治療前延長(zhǎng)，初始睡眠時(shí)間縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表、漢密爾頓抑郁量表、漢密爾頓焦慮量表評(píng)分也明顯低于治療前，提示焦慮、抑郁癥狀與睡眠質(zhì)量同時(shí)得到改善，這可能與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、γ-氨基丁酸濃度的改變有關(guān)［22］。ANTCZAK等［23］研究表明，經(jīng)顱磁刺激可以改善睡眠連續(xù)性，使睡眠結(jié)構(gòu)正?；?，提高睡眠的恢復(fù)價(jià)值。雖然有臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)表明頭痛是rTMS 治療后最常見的不良反應(yīng)，但在可以耐受的范圍內(nèi)。未來對(duì)治療失眠的研究不僅要找到rTMS治療失眠的最佳刺激參數(shù)、靶部位、治療時(shí)間、患者的亞型和疾病分期、年齡和性別之間更精確的關(guān)系［20］，而且要進(jìn)行如欺騙性設(shè)計(jì)，平衡設(shè)計(jì)，開放-隱藏范式和全基因組關(guān)聯(lián)的研究。

2 經(jīng)顱電刺激

TES是一種將低強(qiáng)度電流施加到大腦皮質(zhì)的神經(jīng)調(diào)節(jié)方法，主要包括經(jīng)顱交流電刺激（transcranial Alternating Current Stimulation，tACS），經(jīng)顱直流電刺激（transcranial Direct Current Stimulation，tDCS）。tACS 通過影響腦神經(jīng)細(xì)胞電活動(dòng)的同步和去同步，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性和腦功能。盡管tACS治療失眠的神經(jīng)機(jī)制尚不清楚，但已有研究表明tACS 對(duì)治療失眠是有顯著療效的。ZHOU 等［24］進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲實(shí)驗(yàn)對(duì)60 例18～65 歲慢性失眠的患者在頭部施加15 mA，77.5 Hz 的交流電刺激，40 min/次，每周5次，為期4 周。充分證明了tACS 在治療失眠方面具有良好的有效性和安全性。運(yùn)用tDCS治療失眠的研究這些年層出不窮，與TMS 相比，tDCS 更易于應(yīng)用。tDCS 系統(tǒng)由兩套電極連接電源陽(yáng)極和陰極，安全進(jìn)行tDCS 治療要求在整個(gè)刺激過程中保持較低的電阻。失眠的機(jī)制目前尚不清楚，一種觀點(diǎn)是睡眠障礙可能與皮層和皮層下通路紊亂有關(guān)。睡眠分為非快速眼動(dòng)和快速眼動(dòng)睡眠。調(diào)節(jié)覺醒和睡眠的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)包括自下而上（從腦干到皮質(zhì)）和自上而下（皮質(zhì)丘腦）途徑。自下而上的通路產(chǎn)生于上行網(wǎng)狀喚醒系統(tǒng)，并通過膽堿能和胺能神經(jīng)傳遞的丘腦和非丘腦通路激活皮層。這條通路可以進(jìn)行藥物干預(yù)，同樣也受tDCS 的影響。近年來關(guān)于tDCS 與藥物治療失眠的對(duì)照實(shí)驗(yàn)從未停止，如GOERIGK等［25］就發(fā)現(xiàn)tDCS 在改善睡眠障礙方面優(yōu)于艾司西酞普蘭。ZHOU 等［26］等進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的研究，將在中國(guó)寧波康寧醫(yī)院共招募的90例嚴(yán)重抑郁和失眠的患者隨機(jī)分配為2 組在常規(guī)治療中加入tDCS 或假tDCS。隨機(jī)分組后tDCS 組47 例，假性tDCS 組43例。tDCS治療過程包括20個(gè)療程用2 mA電流刺激背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）30 min，隨后是4 個(gè)星期的治療。記錄第1 天和第28 天的抑郁自評(píng)量表（SDS）、焦慮自評(píng)量表（SAS）、匹茲堡睡眠質(zhì)量量表（PSQI）和多導(dǎo)睡眠圖（PSG），與假手術(shù)tDCS組比較，活動(dòng)tDCS 組SAS、SDS 總分均有改善。治療后PSQI總分及各分項(xiàng)除“睡眠時(shí)間和睡眠效率”外均有明顯改善。這表明tDCS 不僅可以有效改善失眠，而且對(duì)抑郁治療也十分有效。

3 針灸

針灸作為一種早期治療失眠的自然療法，可以通過針刺激特定的穴位來緩解或治愈疾病，同時(shí)也因其攜帶方便、見效快、不良反應(yīng)微小、無依賴性等特點(diǎn)受到越來越多人的歡迎［27］。根據(jù)疾病的特點(diǎn)，可以在臨床上選擇不同的針灸形式，如頭皮針、溫針、腹針、體針。主要是通過身體干預(yù)的方法治療失眠［32］，針灸療法在治療過程中可以增加人體血清γ-氨基丁酸及使血清皮質(zhì)醇下降，同時(shí)調(diào)節(jié)腦部的神經(jīng)連接功能，幫助患者入睡，提高患者睡眠質(zhì)量。失眠產(chǎn)生的抑郁和焦慮等精神問題在針灸療法的幫助下有了很大的改善。針灸之后所產(chǎn)生的不良反應(yīng)非常微小，包括局部血腫和頭痛，但與其療效相比，不良反應(yīng)基本可以忽略不計(jì)。林湖廣等［28］將180 例慢性失眠的患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，2組均選取印堂、四神聰、安眠、神門、照海、申脈6個(gè)穴位進(jìn)行治療，不同的是觀察組采用熱灸治療，觀察組較對(duì)照組慢性失眠得到顯著改善，抑郁的癥狀也有所緩解。針灸療法的好壞很大一部分取決于穴位的選擇和針灸師的手法。令人遺憾的是經(jīng)驗(yàn)豐富的針灸師并不多見，不論針刺單穴或者多穴治療失眠都只能提供短期療效。針灸治療失眠的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)每年都在增加，但由于方法學(xué)質(zhì)量停滯不前，結(jié)果參差不齊。另外這些研究的治療時(shí)間往往較短，大多數(shù)不到4周且未長(zhǎng)時(shí)間隨訪評(píng)估針灸的持久效果。因此雖然針灸療法被證明是改善失眠患者睡眠質(zhì)量，促進(jìn)患者心理健康的一種安全有效的方法［29］，但是想要大范圍安全有效地治療失眠難度依然很大。

4 結(jié)語(yǔ)

睡眠時(shí)間占據(jù)人一生三分之一的時(shí)間。隨著當(dāng)今社會(huì)的快速發(fā)展，人們由于生理、心理、環(huán)境等因素的影響導(dǎo)致失眠的現(xiàn)象越來越普遍。失眠不僅會(huì)增加人體患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而且會(huì)導(dǎo)致人體免疫系統(tǒng)功能的下降產(chǎn)生一系列疾病，包括感冒、腎炎、紅斑狼瘡等。長(zhǎng)時(shí)間的睡眠缺乏使得大腦不同區(qū)域發(fā)生改變，大腦思維和身體反應(yīng)能力都受到影響。藥物治療和行為認(rèn)知療法雖然有效，但不良反應(yīng)明顯。在未來可以根據(jù)睡眠的具體變化選擇合適的治療方法，包括睡眠快慢波，睡眠紡錘體波，大腦振蕩的交叉頻率等變化進(jìn)行私人訂制式的治療。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)以無痛、無創(chuàng)、成本低、易于管理等優(yōu)點(diǎn)，近年來被大規(guī)模應(yīng)用于失眠的治療。運(yùn)用神經(jīng)調(diào)控技術(shù)治療失眠問題的同時(shí)也有助于改善心理健康問題。不可否認(rèn)的是當(dāng)前的研究因樣本量小，失眠類型未進(jìn)行明確區(qū)分，樣本間性別，年齡等差異以及分析方法的不統(tǒng)一都使現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)結(jié)論存在誤差。在失眠問題的治療上可以從rTMS 聯(lián)合功能性電刺激循環(huán)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及tDCS與正中神經(jīng)電刺激聯(lián)合刺激腦部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中得到啟發(fā)［30-31］，不斷探索新技術(shù)，新刺激模式，以及各種輔助治療，爭(zhēng)取早日為患者帶去治愈的希望。