腸道菌群與神經(jīng)精神疾病的研究進(jìn)展

包成政 李雪斌

1）右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西百色 533000 2）右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西百色 533000

近年來許多研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)精神疾病（neuropsychiatric diseases）與腸道菌群（intestinal flora）有著千絲萬縷的聯(lián)系。腸道菌群可通過調(diào)節(jié)相關(guān)代謝產(chǎn)物干預(yù)機體神經(jīng)系統(tǒng)，不僅如此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可通過調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)系統(tǒng)干擾胃腸道反應(yīng)，這是一個雙向的調(diào)節(jié)機制，即微生物-腸-腦軸（microbiota-gut-brain axis）［1］。腸道菌群有著成千上萬不同的微生物，其代謝產(chǎn)物參與機體各種生理反應(yīng)，腸道菌群在抑郁癥、帕金森病、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病等神經(jīng)精神疾病的疾病演變過程中發(fā)揮巨大作用。本文將從目前研究較為熱門的幾類神經(jīng)精神疾病與腸道菌群間聯(lián)系進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群與抑郁癥

抑郁癥（depressive disorder）是全球常見的精神類疾病，其治療費用在全球疾病治療支出費用中占據(jù)巨大的比例，成為各國公共衛(wèi)生的巨大負(fù)擔(dān)［2］。抑郁癥主要表現(xiàn)為對日常生活許多東西失去了興趣，無法跟正常人一樣享受日常快樂，甚至出現(xiàn)自殘、自殺念頭?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明，抑郁癥患者腸道菌群組成與正常人群間存在明顯差異［3］。抑郁癥患者中巴恩斯菌占據(jù)優(yōu)勢地位［4］。腸道中的有益菌群可減低炎癥和皮質(zhì)醇水平，減輕抑郁和焦慮癥狀［5］。MASON 等［6］開展的一項隨機試驗發(fā)現(xiàn)，梭菌菌群數(shù)量在抑郁癥患者中出現(xiàn)下降或缺失。在另一項研究中，將分段絲狀細(xì)菌（segmented filamentous bacteria，SFB）引入SFB缺陷的小鼠中時，SFB可產(chǎn)生群體感應(yīng)的AI-2，并促進(jìn)宿主產(chǎn)生SAA1和SAA2，從而增加輔助性T 細(xì)胞17（Th17）的產(chǎn)量，Th17 細(xì)胞需要通過AI-2 促進(jìn)抑郁樣行為，從而使SFB 缺陷的小鼠出現(xiàn)抑郁樣癥狀［7］。抑郁癥的發(fā)生常有慢性生活應(yīng)激源，被慢性反常剝脫睡眠的小鼠中腸道微生物常出現(xiàn)改變，并表現(xiàn)出抑郁樣行為，被剝脫睡眠的小鼠腸道Akkermansia 豐度下降，Oscillospira、Parabacteroides等菌群顯著富集［8］。重度抑郁癥患者中雙歧桿菌及乳酸菌計數(shù)較正常對照組下降，但其中也有可能受到飲食的影響［9］。這些研究結(jié)果提示，腸道菌群在抑郁癥中的重要作用及相互關(guān)系。使用益生菌或糞便移植似乎可成為抑郁癥治療的另一種手段［10］。

目前5-羥色胺（5-HT）缺乏學(xué)說在抑郁癥發(fā)病機制中占據(jù)重要地位，使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）可以提高體內(nèi)5-HT 含量，從而有效治療抑郁癥，SSRI成為現(xiàn)行最常見的一線治療方案［11］。體內(nèi)約95%的5-HT 是由腸嗜鉻細(xì)胞（enterochromaffin cells，EC）合成和分泌，腸道微生物在調(diào)節(jié)腸嗜鉻細(xì)胞分泌5-HT的途徑中發(fā)揮重要的作用［12］。在一項使用羅伊氏乳桿菌治療抑郁癥的研究發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)5-HT濃度得到明顯的改善，此外，乳酸桿菌和同種異黃桿菌、薩特菌的菌群豐度也得到提高，雙歧桿菌的比例顯著增加，表明腸道菌群在調(diào)節(jié)抑郁癥患者5-HT的分泌及代謝中起著不可忽視的作用［13］。腸道菌群在抑郁癥患者中主要通過改變其代謝產(chǎn)物影響機體炎癥發(fā)揮作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞，表明益生菌在抑郁癥患者中主要通過參與機體炎癥反應(yīng)發(fā)揮抗抑郁的作用［14］。研究顯示通過口服益生菌可以觀察到患者的抑郁癥狀得到明顯改善［15］。值得一提的是，CHAHWAN 等［16］研究卻發(fā)現(xiàn)服用益生菌并未明顯改善抑郁患者微生物種群，這或許受實驗條件的影響所致。

2 腸道菌群與帕金森病

相對于抑郁癥，帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）患者較為少見，但全球仍有著巨大的帕金森病患者群體。帕金森病是65歲以上人群常見的神經(jīng)退行性病變，在疾病后期可導(dǎo)致嚴(yán)重臥床不起，給患者及所在家庭造成巨大負(fù)擔(dān)［17］。帕金森病常存在便秘、流涎等胃腸道癥狀，這些癥狀甚至在運動癥狀之前數(shù)年出現(xiàn)［18］。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)帕金森病最先可能起始于腸道［19］。在帕金森病患者的腸道神經(jīng)和迷走神經(jīng)背側(cè)可發(fā)現(xiàn)早期聚集的α-突觸核蛋白，帕金森病病理過程可能是從腸道開始通過腸道神經(jīng)及迷走神經(jīng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展［20-21］。腸道菌群的失衡可有助于腸道局部炎癥發(fā)生從而促進(jìn)α-突觸核蛋白的形成［22］。正常腸道菌群的營養(yǎng)不良可導(dǎo)致腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生生理病理變化，使多巴胺能神經(jīng)元喪失，觸發(fā)炎癥和自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致疾病發(fā)生［23］。腸道菌群對PD的影響不單表現(xiàn)在非運動癥狀上，亦明顯影響運動癥狀。帕金森病患者糞便中較低水平的毛螺旋菌科和較高水平的腸桿菌科與運動損傷增加相關(guān)［24］。普雷沃菌（Prevotella）是一種擅長從膳食纖維中產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的菌群［25］。原發(fā)性帕金森病患者中普雷沃菌種群豐度下降，而PD患者中腸桿菌種群豐度與步態(tài)困難、姿勢不穩(wěn)相關(guān)［26］。不僅如此，NISHIWAKI 等［27］亦發(fā)現(xiàn)PD患者中阿克曼菌增多，而生產(chǎn)短鏈脂肪酸的玫瑰菌和費氏桿菌減少。

短鏈脂肪酸在帕金森病和腸道菌群間似乎起到橋梁的作用，丁酸鹽可通過依賴Atg 5 的PI3K/Akt/mTOR相關(guān)自噬途徑引起α-突觸核蛋白降解，進(jìn)而延緩帕金森病發(fā)展，起到保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用［28］。丁酸鹽可抑制神經(jīng)纖維脫髓鞘并增強髓鞘再生，同時有助于少突膠質(zhì)細(xì)胞分化，進(jìn)而保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)［29］。在有關(guān)腸道微生物及糞便代謝組學(xué)的一項研究中發(fā)現(xiàn)帕金森病患者的腸道微生物、糞便成分組成與對照組有明顯差異，短鏈脂肪酸的下降不僅與步態(tài)不穩(wěn)相關(guān)，亦與低體重指數(shù)（BMI）及低認(rèn)知能力有密切的聯(lián)系［30］。隨著腸道菌群16S rRNA 測序技術(shù)及多組學(xué)代謝測量技術(shù)的應(yīng)用，腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)間的聯(lián)系正日益被科學(xué)家挖掘出來。SUN等［31］發(fā)現(xiàn)使用MPTP急性損傷的PD模型小鼠中短鏈脂肪酸含量出現(xiàn)上升，通過糞便移植可改善腸道微生物生態(tài)失調(diào)，減少PD 小鼠糞便短鏈脂肪酸含量，使黑質(zhì)中小膠質(zhì)細(xì)胞及星型膠質(zhì)細(xì)胞活化減少，降低了腸和腦中TLR4/TNF-α通路相關(guān)成分的表達(dá)，從而延緩帕金森病發(fā)展，實現(xiàn)保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。這與現(xiàn)行較多文獻(xiàn)結(jié)果出現(xiàn)差異，其中的機制有待深入研究，為腸道菌群與帕金森病間的聯(lián)系提供更多有說服力的理論依據(jù)。

3 腸道菌群與多發(fā)性硬化

作為常見的脫髓鞘性疾病，多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）不單表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)脫髓鞘性的改變，腸道菌群也在發(fā)生變化。多發(fā)性硬化患者與正常對照組患者在厚壁菌門、放線菌門、慢菌門等菌群比例存在顯著差異，使用干擾素治療可使這些差異消失，而未經(jīng)治療的MS患者普雷沃菌顯著下降［32］。QIN 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，MS 患者中鏈球菌增多，而Prevotella-9 數(shù)量出現(xiàn)減少，MS 與視神經(jīng)脊髓炎患者相比，視神經(jīng)脊髓炎患者中的Prevotella-9豐度更低；相對于健康對照組，MS組患者糞便中乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽含量較低；Th17 與Prevotella-9豐度呈負(fù)相關(guān)，與鏈球菌豐度呈正相關(guān)，揭示腸道菌群可能通過影響機體免疫系統(tǒng)參與多發(fā)性硬化的發(fā)生、發(fā)展。實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）是研究多發(fā)性硬化的常用模型之一，通過移植MS 患者和健康正常人群糞便到無菌小鼠EAE 模型身上，并實驗性評估EAE 的疾病進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)MS 患者糞便移植到小鼠身上后可加重EAE 的疾病進(jìn)展，表明MS 患者糞便中存在有促進(jìn)MS 疾病發(fā)展的成分，有助于支持MS 與腸道菌群存在相應(yīng)聯(lián)系這一理論［34］。

多發(fā)性硬化患者糞便短鏈脂肪酸含量常出現(xiàn)下降［33］。而普雷沃菌、擬桿菌等有提高短鏈脂肪酸作用，腸道菌群似乎可通過短鏈脂肪酸影響機體［25，35］。向脫髓鞘的小鼠使用非吸收性抗生素或短鏈脂肪酸混合物，并評估短鏈脂肪酸對脫髓鞘現(xiàn)象的作用，發(fā)現(xiàn)丁酸鹽可明顯抑制脫髓鞘作用和增強髓鞘再生［29］。短鏈脂肪酸或可延緩多發(fā)性硬化疾病進(jìn)展，并在腸道菌群與多發(fā)性硬化間起到重要的作用。腸道菌群參與多發(fā)性硬化、帕金森病等多種疾病的演變過程，而不同優(yōu)勢菌可在疾病的演變過程中扮演不同的角色。

4 腸道菌群與阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是65歲以上人群重要的退行性病變。阿爾茨海默病與腸道菌群亦有緊密的聯(lián)系，在阿爾茨海默病患者腸道菌群中雙歧桿菌屬顯著減少［36］。移植AD患者糞便的年幼動物可出現(xiàn)認(rèn)知行為改變、類似AD 的病理損傷等表現(xiàn)［37］。ZHUANG 等［38］研究發(fā)現(xiàn)，Bacteroides、Actinomyces、Ruminococcus、Lachnospiraceae、Selenomonadales等菌群在AD 患者和正常人群組間存在差別。除上述菌群，被大家所熟知的幽門螺桿菌也與阿爾茨海默病有較為密切的聯(lián)系［39］。針對AD 患者腸道平衡，CHEN 等［40］學(xué)者使用光生物調(diào)節(jié)來干預(yù)AD 模型小鼠，用莫里斯水迷宮進(jìn)行行為學(xué)評分發(fā)現(xiàn)小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力得到明顯提高，幽門螺桿菌和擬桿菌豐度上升，Rikenella豐度出現(xiàn)下降。相對于正常人群，主觀認(rèn)知能力下降的病人Faecalibacterium豐度顯著下降［41］，表明腸道菌群改變可能與阿爾茨海默病的疾病發(fā)展存在某種聯(lián)系。

腸道菌群可能通過影響短鏈脂肪酸來參與阿爾茨海默病的疾病演變過程。通過分析腸道菌群及短鏈脂肪酸來評估短鏈脂肪酸及腸道菌群的變化情況與認(rèn)知功能水平間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)丁酸鹽水平與野生型雌性小鼠的工作和物體識別記憶能力呈正相關(guān)，而阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因雌性小鼠的認(rèn)知缺陷與瘤胃球菌科豐度的減少存在相應(yīng)聯(lián)系［42］。另外一項研究中使用果蠅AD 模型分析SCFAs 與AD 的聯(lián)系發(fā)現(xiàn)，AD模型組內(nèi)醋酸桿菌和乳酸桿菌比例急劇下降，乙酸顯著減少［43］。不僅如此，短鏈脂肪酸還參與阿爾茨海默病中小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的微生物群-腸道-大腦相互作用通路，短鏈脂肪酸含量在有可能參與AD發(fā)病的微生物代謝物中排在首位［44］。常見的幾種盛產(chǎn)丁酸鹽的Prevotellaceae 和Ruminococcaceae 等菌屬在不同載脂蛋白E（APOE）基因型間菌群豐度存在差異，而載脂蛋白E 作為阿爾茨海默病的遺傳風(fēng)險因子，與阿爾茨海默病的發(fā)病有密切關(guān)系，腸道菌群或可通過載脂蛋白E影響AD［45］。通過補充AD小鼠模型的短鏈脂肪酸發(fā)現(xiàn)小鼠行為障礙、Aβ積累得到改善［46］。這些發(fā)現(xiàn)提示腸道菌群有可能通過SCFAs影響AD的疾病進(jìn)程。

5 總結(jié)及展望

腸道菌群在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)過程中發(fā)揮舉重若輕的作用，不僅表現(xiàn)在上述疾病，在癲癇患者中，腸道菌群亦發(fā)揮顯著作用，腸道菌群可通過影響SCFAs和γ-氨基丁酸等代謝產(chǎn)物參與癲癇的發(fā)生［47］。普雷沃菌作為重要的腸道菌群之一，擅長從膳食纖維中產(chǎn)生短鏈脂肪酸，可提高腸道中短鏈脂肪酸含量［25］，在帕金森病及多發(fā)性硬化中其豐度顯著下降。而作為腸道菌群的重要產(chǎn)物，短鏈脂肪酸在帕金森病、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病中含量也出現(xiàn)下降。擬桿菌是乙酸、丙酸等短鏈脂肪酸的主要生產(chǎn)者，使用光生物調(diào)節(jié)干預(yù)AD模型，可發(fā)現(xiàn)腸道中擬桿菌豐度上升，同時AD 模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力有明顯的提高［35，40］?；蛟S可通過普雷沃菌、擬桿菌等短鏈脂肪酸相關(guān)菌群去干預(yù)體內(nèi)短鏈脂肪酸含量，延緩帕金森病、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病等神經(jīng)精神疾病的發(fā)展，進(jìn)而為現(xiàn)有治療方案予以補充、擴展，但這一設(shè)想仍有待更多的實驗室結(jié)果及臨床證據(jù)來支撐。相信隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展及研究工作的不斷推進(jìn)，未來通過干預(yù)腸道菌群治療神經(jīng)精神疾病的證據(jù)將會越來越充分，也將為患者帶來更多的福音。