與失眠神經(jīng)生物機(jī)制相關(guān)的磁共振波譜研究進(jìn)展

余天云 蘇增鋒

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院，安徽巢湖 238000

失眠是以入睡和（或）睡眠維持困難所致的睡眠質(zhì)量或數(shù)量達(dá)不到生理需求而影響日間社會功能的一種主觀體驗，是最常見的睡眠障礙性疾?。?］。成人中符合失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者高達(dá)10%～15%，且失眠癥往往呈慢性化病程，近半數(shù)嚴(yán)重失眠可持續(xù)10 a以上［2］。失眠嚴(yán)重?fù)p害患者的身心健康，影響患者的生活質(zhì)量，甚至誘發(fā)交通事故而危及個人及公共安全，對個體和社會構(gòu)成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)［3］。美國睡眠醫(yī)學(xué)會（American Academy of Sleep Medicine，AASM）2014年發(fā)布的國際睡眠障礙分類第三版的適用人群主要是成人，不包括兒童，對老年人和孕產(chǎn)期婦女的關(guān)注也很少，需要進(jìn)一步補(bǔ)充和修訂［4］。雖然目前國內(nèi)外已有很多失眠癥相關(guān)的實驗研究以及診療方案，但都存在一定程度的局限性，未來攻克失眠癥方面的難題仍需付諸很大的努力。近年來，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步飛快，加速了人類睡眠研究的進(jìn)展，一些磁共振波譜研究揭示了失眠癥中神經(jīng)遞質(zhì)濃度和生物能量學(xué)的異常［5］。本文將針對與失眠相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制以及磁共振波譜在失眠障礙的研究進(jìn)展兩個方面進(jìn)行綜述。

1 失眠的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

目前的神經(jīng)生理學(xué)研究認(rèn)為，睡眠不是一個簡單的被動過程，而是腦內(nèi)許多部位和投射纖維參與覺醒和睡眠的調(diào)控，形成促覺醒和促睡眠兩個系統(tǒng)，并相互作用形成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期以及睡眠的不同狀態(tài)之間的相互轉(zhuǎn)化［6］。因此，覺醒和睡眠都是中樞神經(jīng)系統(tǒng)自主性、節(jié)律性的生理活動。被認(rèn)為與睡眠-覺醒有關(guān)的腦區(qū)和投射系統(tǒng)［7］，如視前區(qū)腹外側(cè)部、腦橋藍(lán)斑去甲腎上腺素能系統(tǒng)、低位腦干的中縫背核5-羥色胺能系統(tǒng)、腦橋頭端被蓋膽堿能神經(jīng)元、中腦黑質(zhì)多巴胺能系統(tǒng)、前腦基底部膽堿能系統(tǒng)、下丘腦結(jié)節(jié)狀乳頭體核組胺能神經(jīng)元和下丘腦外側(cè)區(qū)的增食因子能神經(jīng)元等［8］。

體內(nèi)調(diào)節(jié)覺醒與睡眠的內(nèi)源性物質(zhì)有很多［9］，負(fù)責(zé)睡眠-覺醒調(diào)節(jié)的分子因素包括促進(jìn)覺醒的化學(xué)物質(zhì)，如谷氨酸（glutamic acid，Glu）、多巴胺、去甲腎上腺素和組胺，以及促進(jìn)睡眠的化學(xué)物質(zhì)，如γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）、腺苷、褪黑素、前列腺素D2和生長激素［10］。其中GABA 被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)［11］，與失眠的發(fā)生和維持有關(guān)，其關(guān)鍵作用已在動物研究中得到證實［12］。不同的證據(jù)表明GABA在原發(fā)性失眠方面具有潛在的重要作用：（1）苯二氮類催眠藥物通過與腦內(nèi)苯二氮（benzodiazepine，BZ）受體結(jié)合，促進(jìn)GABA與GABA受體結(jié)合，使Cl-內(nèi)流，從而增加GABA 能神經(jīng)的抑制效應(yīng)［13］。有研究表明認(rèn)知行為療法聯(lián)合藥物治療原發(fā)性失眠能夠顯著改善患者的睡眠質(zhì)量［14］。（2）腹外側(cè)視前核中的神經(jīng)元含有GABA，通過對促覺醒腦區(qū)活動的抑制，促進(jìn)覺醒向睡眠轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生非快動眼睡眠（non-rapid eye movement，NREM）［15］。（3）神經(jīng)生物學(xué)、電生理學(xué)以及神經(jīng)功能影像學(xué)等證明原發(fā)性失眠中的過度覺醒，可能與興奮性和抑制性中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的不平衡有關(guān)，其中GABA 可能發(fā)揮作用［16］。

Glu在腦的游離氨基酸中含量最高，主要分布于大腦皮質(zhì)、海馬、小腦和紋狀體［17］。谷氨酸能系統(tǒng)在一系列廣泛的生理功能中發(fā)揮重要作用，包括記憶和其他認(rèn)知、神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)毒性作用以及神經(jīng)元可塑性的調(diào)節(jié)［18］。谷氨酰胺（glutamine，Gln）是在星形膠質(zhì)細(xì)胞中由谷氨酸通過谷氨酰胺合成酶轉(zhuǎn)化而來，被帶入突觸神經(jīng)元，并通過谷氨酰胺酶轉(zhuǎn)化為葡萄糖［19］。調(diào)節(jié)GABA和Glu/Gln合成和循環(huán)的代謝途徑已緊密耦合，通過該循環(huán)產(chǎn)生的谷氨酰胺是GABA合成的主要前體［20］，有研究表明正常健康成年人腦內(nèi)谷氨酰胺與谷氨酸水平有明顯的晝夜變化［21］。

褪黑素由松果體合成分泌，是5-羥色胺的代謝產(chǎn)物［22］，其合成分泌調(diào)節(jié)與環(huán)境中的光信號強(qiáng)弱密切相關(guān)，是晝夜活動的重要生理睡眠調(diào)節(jié)劑［23］。褪黑素分泌功能紊亂或下降是引起失眠重要的機(jī)制之一［24］。有對正常睡眠者和原發(fā)性失眠患者進(jìn)行研究的薈萃分析表明，立即釋放褪黑激素后入睡潛伏期顯著縮短，但對睡眠的量上并未改善［25］。歐洲失眠指南中也提到不推薦使用褪黑素類藥物治療失眠，因為證據(jù)顯示其療效低［26］。雖然失眠的特點是覺醒水平增加，但到目前為止相關(guān)的研究幾乎都只關(guān)注其中的某幾個分子，因此失眠的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制至今仍未明確。

2 磁共振波譜分析的研究進(jìn)展

磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是測定活體內(nèi)某一特定組織區(qū)域化學(xué)成分的唯一無損傷技術(shù)，可以評估人腦中各種代謝物濃度，是在磁共振成像的基礎(chǔ)上又一新型的功能分析診斷方法［27］。磁共振波譜可定量分析神經(jīng)生化物質(zhì)含量，包括N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、膽堿復(fù)合物（choline-containing compounds，Cho）、Glu、Gln和GABA、肌醇、肌酸（creatine，Cr）等物質(zhì)［28］。

WINKELMAN 等［29］進(jìn)行了一項匹配組橫斷面研究，通過非結(jié)構(gòu)化臨床訪談、DSM-Ⅳ的結(jié)構(gòu)化臨床訪談（structured clinical interview for DSM，SCID）、睡眠日記、活動記錄儀和多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）篩選出16名未用藥的個體（8名女性）患原發(fā)性失眠（primary insomnia，PI）和16名（7名女性）正常睡眠者，從基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、顳葉、頂葉和枕葉白質(zhì)和皮層的樣本中測量平均腦GABA 水平，與對照組相比，PI 患者的平均腦GABA 水平低近30%。研究發(fā)現(xiàn)，未服用藥物的PI患者GABA整體減少，證明PI患者大腦與正常睡眠對照組相比存在神經(jīng)化學(xué)差異。同一研究小組運(yùn)用改進(jìn)的方法進(jìn)行了一項后續(xù)研究，利用4T的單體素氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）檢查20 名患PI 的未服用藥物的成人（其中12 名為女性）和20 名年齡、性別匹配的健康睡眠者，比較受試者的枕葉皮層（occipital cortex，OC）、前扣帶皮層（anterior cingulate cortex，ACC）和丘腦的總肌酸（GABA/Cr）的GABA 關(guān)系，除之前的研究結(jié)果外，PI受試者在OC和ACC與健康睡眠者相比，各組間丘腦GABA/Cr 未發(fā)現(xiàn)明顯差異。多次比較校正后，GABA/Cr與PI受試者的失眠嚴(yán)重程度指標(biāo)無顯著相關(guān)性［30］，說明受試者中較低的GABA水平位于OC和ACC，但不在丘腦，這是首次證明PI 患者的OC 和ACC 中GABA 區(qū)域減少的研究［31］。然而，MORGAN等［32］研究后卻得出與之相悖的結(jié)論，其設(shè)計了2組對比研究，分別為未服用藥物的原發(fā)性失眠患者（n=16）和無睡眠問題的健康者（n=17），參與者需在9 d內(nèi)保持睡眠日記和規(guī)律的臥床時間，且連續(xù)兩晚進(jìn)行動態(tài)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測和1H-MRS檢測，主要為測量枕葉GABA/Cr比值以及PSG測量的入睡后清醒時間與枕部GABA含量之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，失眠者的平均枕部GABA 水平比無睡眠問題的人高12%，且GABA水平與PSG測量的入睡后清醒時間呈負(fù)相關(guān)，這與之前中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平降低與覺醒水平升高的論斷恰好相反。兩項研究結(jié)果出現(xiàn)不一致的原因仍未查明，可能與這兩項研究的樣本異質(zhì)性以及波譜數(shù)據(jù)采集時間、數(shù)據(jù)分析方法不同相關(guān)。

近年來有動物研究發(fā)現(xiàn)，小腦可能通過功能性拮抗調(diào)節(jié)小腦皮層和小腦深部核團(tuán)之間的睡眠和覺醒比例，在睡眠-覺醒周期節(jié)律中發(fā)揮作用［33］，但無證據(jù)能區(qū)分左右側(cè)小腦的作用差異，不能明確小腦異常是否為失眠障礙的病理基礎(chǔ)之一［34］。目前有研究采用多體素1H-MRS 技術(shù)半定量研究未經(jīng)藥物治療的失眠障礙患者雙側(cè)小腦中央核NAA、Cho 和Cr變化特點發(fā)現(xiàn)，受試者中失眠障礙患者小腦中央核NAA/Cr代謝存在右側(cè)偏側(cè)化紊亂，表明右側(cè)小腦中央核存在神經(jīng)元受損可能，結(jié)果還提示，隨著右側(cè)小腦中央核神經(jīng)元受損程度的加重（NAA/Cr 比值下降），相應(yīng)地受試者主觀睡眠質(zhì)量越差，客觀入睡潛伏期越長，夜間覺醒次數(shù)越多，深睡眠比例降低［35］。雖然該研究仍未能區(qū)分左右側(cè)小腦的作用差異，但為后續(xù)小腦與失眠障礙的關(guān)系研究提供了新的思路和探索。

3 結(jié)論與展望

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，通過對神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，與失眠障礙相關(guān)疾病的研究不斷取得進(jìn)展，但由于研究方法的差異性和設(shè)備技術(shù)的局限性，準(zhǔn)確測量失眠障礙患者睡眠-覺醒間大腦功能狀態(tài)和物質(zhì)能量代謝異常仍然面臨很大的挑戰(zhàn)。MRS是利用不同化學(xué)環(huán)境下原子核共振頻率的微小差異區(qū)分不同的化學(xué)位移，而GABA 在人腦中大約只有1 mmol/L 的濃度，在3T 及以下的場強(qiáng)下，GABA、Glu與Gln 的MR 波譜之間的區(qū)分會變得非常困難［23］。因此，運(yùn)用好目前神經(jīng)功能影像學(xué)在研究失眠障礙患者大腦形態(tài)和物質(zhì)能量代謝的優(yōu)勢，總結(jié)前人的研究成果，進(jìn)一步開發(fā)神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，未來的驗證性研究要擴(kuò)大樣本量，研究不同失眠類型的腦代謝物，為發(fā)掘睡眠障礙的病因機(jī)制進(jìn)行更深入、廣泛的探索。