卒中后抑郁程度與血清Th細胞因子及單胺類遞質水平的相關性

王 璐 王國玉 李 偉 王浩宇 王義圍

承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院，河北承德 067000

卒中后抑郁癥（post-stroke depression，PSD）是困擾腦卒中患者的最常見的情緒障礙之一，約三分之一的腦卒中幸存者經歷過早或晚的抑郁癥［1］。PSD 的病理生理學是多因素的，可能涉及單胺水平降低、神經營養(yǎng)反應異常、炎癥增加伴下丘腦-垂體-腎上腺軸失調，以及谷氨酸介導的興奮性毒性［2］。相關臨床研究表明，抑郁癥與細胞免疫Th細胞因子，如白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、IL-6和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）及與非器質性抑郁癥的相關性明顯［3-4］。此外，研究還發(fā)現，卒中后抑郁發(fā)生可能與患者腦組織缺血過程中單胺類神經遞質［去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-羥吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，HIAA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）］水平變化異常有關［5-6］，綜上提示這些因子可能在抑郁癥的發(fā)病機制中發(fā)揮重要角色。因此，本研究擬進一步深入分析卒中后抑郁與血清Th 細胞因子及單胺類遞質水平的相關性，為PSD 早期預防性干預措施提供更加明確的證據和資料，為PSD 患者早期發(fā)現和適當的管理獲得更好的干預效果提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料選擇承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院2020-05—2021-05 收治的腦卒中治愈患者108 例，依據為漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評分分為抑郁組（HAMD 評分≥8 分者，共58 例）與非抑郁組（HAMD 評分1～7 分者，共50例）。同時抑郁組細分為輕度抑郁組（HAMD評分8～16分，共15例）、中度抑郁組（HAMD評分17～23分，共18 例）與重度抑郁組（HAMD 評分＞24 分者，共25例）。以上5組之間的年齡、性別及病程比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），均衡可比。見表1。納入標準：（1）經MRI診斷確診為腦卒中者；（2）卒中前無抑郁癥者；（3）年齡＜75周歲者；（4）卒中后無應激事件誘導形成抑郁者。排除標準：（1）既往腦外傷、腦出血病史者；（2）合并其他嚴重軀體疾病或感染者；（2）意識障礙，神經功能缺損評分重型者；（3）合并其他嚴重精神疾病者；（4）患自身免疫性疾病者。所有患者簽署知情同意書，經院倫理委員會批準備案。

表1 5組患者的一般資料比較Table 1 comparison of general data of patients in five groups

1.2 方法

1.2.1 標本采集和處理：所有患者在腦卒中后病程第28 天，早晨空腹（08：00～09：30）肘靜脈取血3 mL，常規(guī)生化試劑乙二胺四乙酸二鈉抗凝，8 ℃下4 000 r/min，離心10 min（離心半徑15 cm）分離血漿，-70℃凍存。

1.2.2 樣本相關因子水平測定：采用酶聯免疫吸附法（MK3 型全自動酶聯免疫檢測儀，美國thermo 公司）測定IL-2、IL-6、TNF-α水平（試劑購自晶美生物工程有限公司，中國）。操作方法按說明書進行。采用采用高效液相色譜-熒光檢測法（Agilent 1200 配熒光檢測器，美國）檢測5-HT、HIAA 水平（試劑盒購字上海基免實業(yè)有限公司，中國），采用雙抗體夾心法測定NE水平（試劑購自生工生物工程（上海）股份有限公司，中國）。為了降低測定誤差，按盲法原則同一樣品在同一天進行一式兩份檢測，測定結果內變異系數＜6 %。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0 軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，t 檢驗；3 個樣本均數兩兩比較的q 檢驗（Newman-Keuls 法）；計數資料用以（%）表示，χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 非抑郁組與抑郁組的細胞免疫Th 細胞因子水平比較抑郁組患者的IL-2、IL-6、TNF-α水平均顯著高于非抑郁組（P＜0.01），見表2、圖1。

圖1 非抑郁組與抑郁組的細胞免疫Th細胞因子水平比較Figure 1 Comparison of cellular immune Th cytokine levels between the non-depressed group and the depressed group

表2 非抑郁組與抑郁組的細胞免疫Th細胞因子水平比較 （μg/L，±s）Table 2 Comparison of cellular immune Th cytokine levels between the non-depressed group and the depressed group （μg/L，±s）

表2 非抑郁組與抑郁組的細胞免疫Th細胞因子水平比較 （μg/L，±s）Table 2 Comparison of cellular immune Th cytokine levels between the non-depressed group and the depressed group （μg/L，±s）

注：IL-2：白細胞介素-2；IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子α

組別抑郁組非抑郁組t值P值n 58 50 IL-2 45.83±4.13 18.41±3.34 37.536 0.000 IL-6 14.83±3.82 7.24±2.44 12.080 0.000 TNF-α 35.71±7.62 20.52±4.46 12.381 0.000

2.2 抑郁組中不同抑郁程度間細胞免疫Th 細胞因子水平比較抑郁組患者中重度組的IL-2、IL-6、TNF-α水平均顯著高于中度組、輕度組（P＜0.01），而中度組的IL-2、IL-6、TNF-α水平均顯著高于輕度組（P＜0.01）。見表3、圖2。

圖2 抑郁組中不同抑郁程度間細胞免疫Th 細胞因子水平比較Figure 2 Comparison of cellular immune Th cytokine levels among different depression levels in the depression group

表3 抑郁組中不同抑郁程度間細胞免疫Th細胞因子水平比較 （μg/L，±s）Table 3 Comparison of cellular immune Th cytokine levels among different depression levels in the depression group （μg/L，±s）

表3 抑郁組中不同抑郁程度間細胞免疫Th細胞因子水平比較 （μg/L，±s）Table 3 Comparison of cellular immune Th cytokine levels among different depression levels in the depression group （μg/L，±s）

注：P1為重度組與中度組比較，P2為重度組與中度組比較，P3為輕度組與中度組比較。IL-2：白細胞介素-2；IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子α

組別重度組中度組輕度組F值P值t1/P1值t2/P2值t3/P3值TNF-α 42.87±7.94 35.35±6.34 29.34±4.83 19.526 0.000 5.079/0.000 8.650/0.000 3.589/0.000 n 25 18 15 IL-2 48.85±6.62 40.61±5.33 33.96±3.42 35.073 0.000 6.783/0.000 11.602/0.000 4.840/0.000 IL-6 16.74±4.28 12.35±3.43 8.81±2.77 22.622 0.000 5.449/0.000 9.317/0.000 3.885/0.000

2.3 非抑郁組與抑郁組的單胺類遞質水平比較抑郁組患者的5-HT、NE 水平均顯著低于非抑郁組（P＜0.01），HIAA水平均顯著高于非抑郁組（P＜0.01）。見表4、圖3。

表4 非抑郁組與抑郁組的單胺類遞質水平比較 （μg/L，±s）Table 4 Comparison of the levels of monoamine transmitters between the non-depressed group and the depressed group （μg/L，±s）

表4 非抑郁組與抑郁組的單胺類遞質水平比較 （μg/L，±s）Table 4 Comparison of the levels of monoamine transmitters between the non-depressed group and the depressed group （μg/L，±s）

注：NE：去甲腎上腺素；HIAA：5-羥吲哚乙酸；5-HT：5-羥色胺

組別抑郁組非抑郁組t值P值n 56 56 NE 1.94±0.43 4.46±0.69 23.101 0.000 HIAA 0.57±0.07 0.18±0.04 34.789 0.000 5-HT 108.33±13.25 148.14±18.13 13.143 0.000

圖3 非抑郁組與抑郁組的單胺類遞質水平比較Figure 3Comparison of the levels of monoamine transmitters between the non-depressed group and the depressed group

2.4 抑郁組中不同抑郁程度間單胺類遞質水平比較抑郁組患者中重度組的IL-2、IL-6、TNF-α水平均顯著低于中度組、輕度組（P＜0.05），而中度組的5-HT、NE 水平均顯著低于輕度組（P＜0.05）；抑郁組患者中重度組的HIAA水平均顯著高于中度組、輕度組（P＜0.05），而中度組的HIAA水平均顯著高于輕度組（P＜0.05）。見表5、圖4。

表5 抑郁組中不同抑郁程度間單胺類遞質水平比較 （μg/L，±s）Table 5 Comparison of levels of monoamine transmitters among different depression levels in the depression group （μg/L，±s）

表5 抑郁組中不同抑郁程度間單胺類遞質水平比較 （μg/L，±s）Table 5 Comparison of levels of monoamine transmitters among different depression levels in the depression group （μg/L，±s）

注：P1為重度組與中度組比較，P2為重度組與中度組比較，P3為輕度組與中度組比較。NE：去甲腎上腺素；HIAA：5-羥吲哚乙酸；5-HT：5-羥色胺

組別IL-2 IL-6 TNF-α F值P值t1/P1值t2/P2值t3/P3值5-HT 89.15±9.14 105.14±11.05 120.15±14.32 36.584 0.000 6.506/0.000 11.939/0.000 5.400/0.000 n 25 18 15 NE 1.53±0.39 1.84±0.41 2.43±0.48 21.483 0.000 3.371/0.034 9.263/0.000 5.673/0.000 HIAA 0.67±0.09 0.58±0.07 0.41±0.05 55.801 0.000 5.460/0.000 14.931/0.000 9.120/0.000

圖4 抑郁組中不同抑郁程度間單胺類遞質水平比較Figure 4 Comparison of levels of monoamine transmitters among different depression levels in the depression group

2.5 卒中后抑郁患者相關因子水平Logistic 回歸分析將卒中患者作為整體，以卒中后抑郁為因變量進行Logistic回歸分析，發(fā)現IL-2、IL-6、TNF-α、5-HT、NE、HIAA 是卒中后抑郁患者的獨立危險因素（P＜0.05）。見表6。

表6 腦卒中后抑郁患者相關因子水平Logistic回歸分析Table 6 Logistic regression analysis of related factor levels in patients with post-stroke depression

3 討論

卒中是一種血栓炎癥性疾病，病死率高，會導致認知、身體和精神障礙。PSD 是急性卒中后最常見的神經精神后遺癥，患病率29%～35%［2］。PSD患者的特征是持續(xù)的情緒低落、興趣下降、身體疲勞、導致功能障礙、日常生活活動、認知功能和社交功能不佳；PSD 會阻礙康復和恢復過程，危及生活質量并增加病死率［7］。PSD 的危險因素包括女性、精神疾病史、大卒中或多次卒中、額/前區(qū)或基底神經節(jié)受傷、過去一年內發(fā)生卒中、社會支持差和明顯殘疾［8］。抑郁癥和腦卒中之間的相互作用非常復雜，病理生理機制尚未完全闡明，目前主要有兩大理論機制，盡管解剖學和社會心理因素之間的相互作用在PSD的發(fā)展中可能很重要，而神經化學變化和臨床表現類似于內源性抑郁癥［9-10］。目前，與PSD相關的危險因素已經被確定，因此，藥理學、非藥理學或其組合廣泛用于治療PSD。除了臨床前情景，各種治療方法，如藥物治療、傳統(tǒng)藥物、心理治療、電刺激和用于有效管理PSD 的microRNA。其中藥物治療，如選擇性5-HT再攝取抑制劑（如氟西?。┮约?-HT和NE再攝取抑制劑是廣泛使用的抗抑郁藥，但其與多種不良事件有關［11］。

研究顯示在卒中的最初幾周后長達3～4個月的時間里，抑郁癥的發(fā)病率急劇上升［12］。雖然身體殘疾有明顯改善，但心理癥狀仍在繼續(xù)發(fā)展，阻礙了卒中患者的康復。約80%的PSD患者被診斷為輕度抑郁伴心境惡劣（持續(xù)性抑郁）。早期診斷可能是治療PSD 的劃時代步驟，其中包括使用功能性磁共振成像和彌散張量成像進行神經成像，以可視化大腦中的模糊變化［13-14］。PSD 通常未被診斷和治療，這對卒中患者的生存產生負面影響。在治療的背景下，需要對PSD 患者給予更多的關注，以遏制其不良反應。藥物療法具有多種神經、心血管和性方面的不良反應，抑郁癥狀的緩解率較高［15-17］。腦缺血后大腦左側的胺能軸突受損可能導致重要生物胺的顯著減少，如5-HT 和NE，其對情緒穩(wěn)定至關重要［18-19］。HIRT 等［20］研究發(fā)現，重度抑郁發(fā)作在大腦的邊緣-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦（limbic-cortical-striatalpallidal-thalamic，LCSPT）回路和扣帶皮層、杏仁核區(qū)域中更為普遍。因此，LCSPT 功能障礙可能是PSD 的一個重要因素。最近的一項研究［21］表明，小腦頂核中的病變對其谷氨酸能和GABA能神經元投射的影響會導致細胞因子水平升高（TNF-α、IL-6等），這可能會導致PSD。研究表明Th 細胞因子及單胺類遞質參與卒中神經病理學損傷及其修復，并與卒中嚴重性和預后密切相關，抑郁癥的研究中亦發(fā)現有細胞因子水平的異常［22］。研究已經發(fā)現抑郁障礙患者中致炎性細胞因子TNF-α、IL-2、IL-1β、IL-6水平升高，而給予致炎性細胞因子，IL-1β和TNF-α能夠在小鼠中誘導出抑郁樣行為，表明細胞因子網絡的異?？赡軈⑴c抑郁的發(fā)生［23-26］。本研究顯示，卒中后抑郁患者IL-2、IL-6、TNF-α水平明顯上升，高于卒中未抑郁患者，同時卒中后抑郁程度越嚴重者，其對應的水平越高；而5-HT、NE水平顯著低于卒中未抑郁患者，HIAA水平明顯上升，高于卒中未抑郁患者，同時卒中后抑郁程度越嚴重者，其對應的5-HT、NE水平越低，HIAA 水平越高。最后，Logistic 回歸分析顯示，IL-2、IL-6、TNF-α、5-HT、NE、HIAA是卒中后抑郁患者的獨立危險因素。SARKAR等［27］強調了許多因素，如病變位置、炎癥介質和遺傳異常，這些因素在卒中患者抑郁癥的發(fā)展中起著至關重要的作用。此外，SARKAR 還討論了PSD 涉及的各種機制以及使用生物標志物進行早期檢測和診斷的策略，這些生物標志物可能會徹底改變受影響人群的治療方法。

卒中后抑郁患者IL-2、IL-6、TNF-α水平明顯上升，5-HT、NE水平顯著降低，HIAA水平明顯上升，同時IL-2、IL-6、TNF-α、5-HT、NE、HIAA 是卒中后抑郁患者的獨立危險因素，這些因子的早期監(jiān)測對于疾病獲益感水平提升有重要意義。