RNA甲基化中METTL3、METTL14與結(jié)直腸癌的研究進展

李柏濠 周國慶

摘要：隨著對RNA甲基化的深入研究，發(fā)現(xiàn)RNA修飾與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。RNA化學(xué)修飾，包括6-甲基腺嘌呤、5-甲基胞嘧啶、1-甲基腺嘌呤、7-甲基鳥嘌呤、假尿嘧啶及其修飾酶，在此，我們將重點介紹6-甲基腺嘌呤（m6A）中的METTL3、METTL14在結(jié)直腸癌中的作用。

關(guān)鍵詞：結(jié)直腸癌，RNA甲基化，METTL3，METTL14

結(jié)直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一。異常表達的m6A writer、m6A eraser和m6A reader通過調(diào)節(jié)不同RNA中m6A的水平，影響下游通路的功能，m6A作為翻譯后RNA修飾，通過m6A甲基轉(zhuǎn)移酶（writer）、去甲基化酶（eraser）和m6A特異性結(jié)合蛋白（reader）調(diào)節(jié)。其中，甲基轉(zhuǎn)移酶催化RNA中m6A對腺苷酸的修飾，該RNA由多種蛋白質(zhì)組成，如METTL3、METTL14、WTAP，在本綜述中，我們介紹METTL與METTL14在結(jié)直腸癌中的功能。

METTL3在結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織中表達增加，其表達越高，患者的預(yù)后越差[1]。其過度表達抑制SOCS2并促進LGR5啟動子活性，以維持結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖[2]。其靶向YPEL5 m6A修飾位點以抑制其表達并促進結(jié)直腸癌的進展。METTL3通過甲基化CCNE1 3′UTR mRNA的m6A位點來穩(wěn)定其表達水平，以增加細(xì)胞周期蛋白E1的表達，促進結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖;通過直接或間接上調(diào)MYC表達促進結(jié)直腸癌細(xì)胞的惡性增殖。在間接機制中，發(fā)現(xiàn)METTL3可能通過WNT、TGF-β和其他信號通路上調(diào)MYC的表達。MYC的表達被IGF2BP1識別，其穩(wěn)定性增強依賴于m6A-IGF2BP1。此外，其通過m6A/IGF2BP2依賴機制增加PTTG3P的表達，并調(diào)節(jié)PTTG3P/YAP1軸，以誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖并促進結(jié)腸癌進展。METTL3通過在甲基結(jié)合蛋白IGF2BP的作用下調(diào)節(jié)m6A表達并穩(wěn)定m6A，從而調(diào)節(jié)HK2和SLC2A1的表達水平，從而進一步促進糖酵解途徑的激活，誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞的惡性增殖。METTL3對GLUT1 mRNA進行m6A修飾，以提高其mRN穩(wěn)定性和翻譯水平，并促進葡萄糖代謝和結(jié)直腸癌的發(fā)生。通過調(diào)節(jié)m6A-GLUT1-mTORC1軸，METTL3積極參與結(jié)直腸癌的增殖，同時抑制mTORC1和METTL3對結(jié)直腸癌的治療具有相加作用。結(jié)直腸癌中過度表達的m6A甲基可以通過上調(diào)pri-miR-1246的甲基化水平來增加miRNA-1246的表達，并通過下調(diào)轉(zhuǎn)移相關(guān)抑制基因SPRED2的表達進一步導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。MAPK可以調(diào)節(jié)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，從而影響腫瘤轉(zhuǎn)移。METTL3通過m6A-IGF2BP2依賴機制增加SOX2的甲基化水平并增強甲基化SOX2的穩(wěn)定性，從而調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌的進展和遷移。腫瘤抑制METTL3在結(jié)直腸癌中的表達水平較低，它失去了對MAPK信號通路中p38/ERK的抑制作用，并促進結(jié)直腸癌的遷移。

METTL14在結(jié)直腸癌中表達水平較低。METTL14的表達越高，患者的總生存期越長，其的過度表達可以抑制結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移和進展[3]。METTL14敲除可降低其下游靶點SOX4的m6A水平，導(dǎo)致YTHDF2對修飾的SOX4 mRNA的識別降低，從而增加SOX4基因表達，促進SOX4介導(dǎo)的EMT過程和PI3K/AKT信號通路的活性，導(dǎo)致結(jié)直腸癌的惡性進展。研究人員發(fā)現(xiàn)抑制METTL14可以促進結(jié)直腸癌的進展和轉(zhuǎn)移[4]。在結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織中，METTL14的表達與CD8+T細(xì)胞浸潤呈負(fù)相關(guān)。降低TAM亞群C1q+細(xì)胞中METTL14的表達可促進結(jié)腸癌細(xì)胞生長并阻止CD8+T細(xì)胞浸潤。降低C1q+細(xì)胞中Ebi3的表達水平可以恢復(fù)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤殺傷能力，而METTL14表達的缺失可以降低C1q+細(xì)胞中Ebi3 mRNA的m6A修飾水平，促進其轉(zhuǎn)錄水平的提高。

結(jié)論：在結(jié)直腸癌中，m6A甲基化修飾的甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物，包括METTL3，它起著主要的催化作用，已被深入研究，并參與調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展和凋亡中的多種經(jīng)典信號通路。然而，對于其他writer分子的研究仍然很少，并且WTAP和METTL16在結(jié)直腸腫瘤中的作用仍然不清楚，它們可以獨立發(fā)揮作用。在特定細(xì)胞類型或腫瘤微環(huán)境中鑒定精確的表位轉(zhuǎn)錄組生物標(biāo)志物和鑒定異常修飾的致癌或腫瘤抑制效應(yīng)對于尋找精確的分子靶標(biāo)和開發(fā)高選擇性和有效的治療方法具有重要意義。

參考文獻：

[1]Zhou D， Tang W， Xu Y， et al. METTL3/YTHDF2 m6A axis accelerates colorectal carcinogenesis through epigenetically suppressing YPEL5.Mol Oncol. 2021;15（8）：2172-2184. doi：10.1002/1878-0261.12898

[2]Xu J， Chen Q， Tian K， et al. m6A methyltransferase METTL3 maintains colon cancer tumorigenicity by suppressing SOCS2 to promote cell proliferation. Oncol Rep. 2020;44（3）：973-986. doi：10.3892/or.2020.7665

[3]Chen X， Xu M， Xu X， et al. METTL14 Suppresses CRC Progression via Regulating N6-Methyladenosine-Dependent Primary miR-375 Processing. Mol Ther. 2020;28（2）：599-612. doi：10.1016/j.ymthe.2019.11.016